Diabète, glitazones et cœur M Diabetes, glitazones and heart

MISE AU POINT
La Lettre du Cardiologue - n° 392 - février 2006
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MÉCANISMES D’ACTION
Les glitazones, ou thiazolidinediones, sont des antidiabétiques
oraux commercialisés en France depuis 2002 (rosiglitazone :
Avandia®2mg, 4 mg, 8 mg, GSK ; pioglitazone :Actos®15 mg,
30 mg, Takeda). Les effets antihyperglycémiants de ces molé-
cules sont liés à la grande affinité de liaison au PPARγ(Peroxy-
somal Proliferator Activated Receptor). Les glitazones augmen-
tent la sensibilité à l’insuline par le biais d’une diminution de la
néoglucogenèse hépatique et par une augmentation de la capta-
tion du glucose dans le muscle squelettique et dans l’adipocyte
(figure 1). La diminution de l’insulinorésistance par augmenta-
tion de la sensibilité à l’insuline a été démontrée par PET : la
rosiglitazone augmente la consommation musculaire de glucose
au repos et à l’effort (1). Les glitazones en association avec les
sulfamides ou avec la metformine, améliorent la fonction cellu-
laire bêtapancréatique, évaluée selon le modèle HOMA (2-4).
Une action antiathéromateuse directe sur la paroi vasculaire a été
suggérée chez l’animal. Les glitazones inhibent l’induction des
métalloprotéinases MMP-9 des macrophages et des cellules mus-
culaires lisses, pouvant stabiliser la plaque athéromateuse. Les
glitazones améliorent les marqueurs non traditionnels du risque
cardiovasculaire et ont ainsi une action antiathérogène. Les gli-
tazones pourraient diminuer le risque de thrombose en diminuant
le fibrinogène et le PAI-1, et limiter le développement de la plaque
d’athérome par action anti-inflammatoire (diminution de la pro-
téine C réactive [CRP]), inhibition de la migration et proliféra-
tion des cellules musculaires lisses.
Diabète, glitazones et cœur
Diabetes, glitazones and heart
● C. Le Feuvre*
*Institut de cardiologie, hôpital de la Pitié-Salpêtrière, Paris.
■Les glitazones améliorent le contrôle glycémique en
augmentant la sensibilité à l’insuline (foie, muscle sque-
lettique, adipocyte) et en améliorant la fonction bêtacel-
lulaire pancréatique.
■Elles peuvent être prescrites chez le diabétique de type 2
en monothérapie (metformine contre-indiquée ou mal
tolérée), en association avec la metformine (contrôle insuf-
fisant avec la metformine) ou en association avec un sul-
famide (metformine contre-indiquée ou mal tolérée).
■Elles peuvent provoquer des œdèmes et une rétention
hydrique susceptible d’aggraver ou d’accélérer une insuf-
fisance cardiaque.
■Elles sont contre-indiquées dans l’insuffisance cardiaque
ou l’antécédent d’insuffisance cardiaque (NYHA I à IV).
■La prévention de l’insuffisance cardiaque sous glita-
zones repose sur la connaissance des facteurs favorisants,
sur le respect des contre-indications et des précautions
d’emploi des glitazones.
■La pioglitazone diminue le risque cumulé de décès-
infarctus-accidents vasculaires cérébraux (AVC) des dia-
bétiques de type 2 avec macroangiopathie, mais augmente
le risque d’insuffisance cardiaque.
Mots-clés : Diabète - Glitazones - Cœur.
Keywords: Diabetes - Glitazones - Heart.
Points forts
Muscle squelettique
Foie
Pancréas
Adipocytes
Captation du glucose
Néoglucogenèse Sensibilité à l'insuline
améliore la fonction ß-cellulaire
En bithérapie :
Captation du glucose
Figure 1. Mécanismes d’action des glitazones, agonistes sélectifs des
récepteurs nucléaires PPARγ.

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MISE AU POINT
Chez l’homme, les glitazones améliorent la fonction endothé-
liale, augmentent le HDL-cholestérol de 5 à 10 %, et dans cer-
taines études, elles atténuent la progression de l’athérosclérose
(évaluée sur l’épaisseur intima-media carotidienne).
INDICATIONS D’UN TRAITEMENT
PAR GLITAZONE
Les indications de rosiglitazone (Avandia®) et pioglitazone
(Actos®) sont identiques (Vidal 2005). Les glitazones peuvent
être prescrites :
–en monothérapie orale dans le traitement du patient diabétique
de type 2, en particulier en surpoids, qui est insuffisamment
contrôlé par le régime et l’exercice physique et pour lequel la
metformine est contre-indiquée ou non tolérée ;
–en association orale dans le traitement du diabète de type 2 lors-
qu’une dose maximale tolérée d’une monothérapie orale par met-
formine ou sulfamide hypoglycémiant ne permet pas d’obtenir
un contrôle glycémique suffisant : en association avec la met-
formine, en particulier chez les patients en surpoids ; en asso-
ciation avec un sulfamide hypoglycémiant uniquement chez les
patients intolérants à la metformine ou pour lesquels la metfor-
mine est contre-indiquée (tableau I).
La surveillance de la tolérance du traitement par glitazone repose
sur la recherche de signes et de symptômes d’insuffisance car-
diaque et d’œdèmes des membres inférieurs. Le poids doit être
surveillé (prise de poids sous glitazones rapportée dans les essais
cliniques). Sur le plan biologique, le risque d’anémie justifie le
contrôle de la NFS ; le risque d’élévation des transaminases
nécessite un contrôle tous les 2 mois pendant un an (arrêt de la
glitazone si ALAT > 3 fois la normale).
Tableau I. Indications d’un traitement par glitazone (AMM européenne).
● Glitazones (thiazolidinediones) : troglitazone (non commerciali-
sée en France, rosiglitazone (Avandia®,2 mg, 4 mg, 8 mg, GSK,
pioglitazone (Actos®15 mg, 30 mg, Takeda)
● Diabète de type II insuffisamment équilibré par metformine ou
sulfamide hypoglycémiant
● En association avec metformine (surcharge pondérale)
● En association avec sulfamide hypoglycémiant (metformine
contre-indiquée ou non tolérée)
● En monothérapie chez le diabétique de type II en particulier en
surcharge pondérale, insuffisamment équilibré par régime et par
exercice, en cas de contre-indication ou de mauvaise tolérance à
la metformine
Tableau II. Contre-indications d’un traitement par glitazone (AMM).
● Hypersensibilité connue (rosiglitazone, pioglitazone ou excipient)
● Insuffisance hépatique
● Association avec l’insuline
● Insuffisance cardiaque ou antécédents d’insuffisance cardiaque
(classes I à IV)
● Précaution pour l’insuffisance rénale sévère (pas d’adaptation
de la posologie chez le sujet âgé, insuffisance rénale légère à
modérée)
● Déconseillé chez les sujets de moins de 18 ans, en cas de gros-
sesse ou d’allaitement
Tableau III. Effets indésirables des glitazones en bithérapie.
● Œdèmes
–4,4 % si rosiglitazone (RSG) + metformine, 3 % si RSG + sulfamide
● Insuffisance cardiaque
–0,3 % si RSG + metformine, 0,6 % si RSG + sulfamide
–œdème pulmonaire (< 1/1 000)
● En association avec metformine ou sulfamide
–anémie, hypoglycémie
–hypercholestérolémie (2,1 à 3,6 % RSG en association)
–prise de poids (3,7 à 6,3 % à 2 ans)
● Dysfonctionnement hépatocellulaire
–ALAT > 3 fois normale (risque < 1/1 000)
EFFETS INDÉSIRABLES DES GLITAZONES
Des effets indésirables ont été décrits avec l’association glita-
zone-sulfamide et glitazone-metformine. Certains effets indési-
rables extracardiaques sont rares (anémie < 1 %, cytolyse hépa-
tique < 0,1 %). Le risque d’hypoglycémie en bithérapie est en
revanche supérieur à 1 %. Une augmentation des HDL et LDL-
cholestérols sans modification du rapport a été rapportée chez
2,1 à 3,6% des patients. Une prise de poids de 3 à 4 kg en 2 ans
a également été rapportée en bithérapie (tableau III).
Nous insisterons davantage sur les effets indésirables cardiovas-
culaires des glitazones : les œdèmes et l’insuffisance cardiaque.
Rétention hydrique et œdèmes
L’étude de W. Tang et al. (5)a porté sur 111 diabétiques de type 2,
avec dysfonction ventriculaire gauche (FE < 45 %), en classe
NYHA I-III, sous glitazone depuis plus de 2 ans. Après 6 mois
CONTRE-INDICATIONS ET PRÉCAUTIONS
D’EMPLOI D’UN TRAITEMENT PAR GLITAZONE
Une des principales contre-indications des glitazones est l’in-
suffisance cardiaque ou l’antécédent d’insuffisance cardiaque
(NYHA I à IV). Les glitazones peuvent provoquer une rétention
hydrique susceptible d’aggraver ou d’accélérer une insuffisance
cardiaque.
Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez le sujet âgé
ou dans l’insuffisance rénale moyenne à modérée. La rosiglita-
zone est contre-indiquée dans l’insuffisance rénale sévère ; la
pioglitazone est contre-indiquée chez l’hémodialysé. Les autres
contre-indications sont l’insuffisance hépatique, l’âge inférieur
à 18 ans, la grossesse (absence de données disponibles) et l’as-
sociation à l’insuline (tableau II).

La Lettre du Cardiologue - n° 392 - février 2006
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MISE AU POINT
de traitement par glitazone, le poids était augmenté de 3±4kg,
et une rétention hydrique était observée chez 19 patients (17 %),
avec la survenue d’un œdème aigu pulmonaire chez deux d’entre
eux. Cette étude permet de conclure que la rétention hydrique est
fréquente chez les diabétiques avec insuffisance cardiaque trai-
tés par glitazone. Dans cette étude, le risque de rétention hydrique
et d’œdème était indépendant du degré d’insuffisance cardiaque
avant le traitement (FE, NYHA, diamètre diastolique ventricu-
laire gauche [VG]). La rétention hydrique sous glitazone peut
donc survenir indépendamment de l’état cardiaque et en l’ab-
sence d’insuffisance cardiaque, mais peut également ressembler
à une décompensation cardiaque. Il s’agit le plus souvent d’œ-
dèmes des membres inférieurs, prétibiaux, exceptionnellement
au niveau de la face. Ils sont habituellement modérés et nécessi-
tent rarement l’arrêt du traitement (2 patients sur 4 500 sous pio-
glitazone, 0 patient sur 232 sous rosiglitazone + metformine). Ils
sont plus fréquents en cas d’association glitazone + insuline (asso-
ciation contre-indiquée en Europe). Ces œdèmes nécessitent plus
souvent d’arrêter le traitement par glitazone s’ils surviennent chez
un coronarien : dans l’étude de Niemeyer, des œdèmes des
membres inférieurs sont survenus chez 30 patients sur 166, néces-
sitant l’arrêt des glitazones chez 16 d’entre eux (6). Les œdèmes
sont réversibles à l’arrêt des glitazones.
La physiopathologie des œdèmes sous glitazones est mal connue,
mais le mécanisme semble multifactoriel. Une augmentation du
volume plasmatique est constatée avec toutes les glitazones chez
6 à 8 % des patients, liée à une potentialisation des effets anti-
natriurétiques et vasodilatateurs de l’insuline, à une diminution
de l’excrétion rénale de sodium et à une augmentation de la réten-
tion hydrique (moindre diurèse liée à la glycosurie en raison de
la diminution de l’hyperglycémie). Cette augmentation du
volume plasmatique explique l’anémie. L’autre mécanisme évo-
qué pour les œdèmes est une augmentation de la perméabilité
endothéliale et/ou une relative vasodilatation précapillaire, obser-
vée avec l’utilisation de l’insuline, et résultant de la diminution
de l’insulinorésistance sous glitazone (6).
Insuffisance cardiaque
Les taux d’insuffisance cardiaque rapportés dans le Vidal®sont
de 0,3 % avec rosiglitazone/metformine, 0,6 % avec rosiglita-
zone/sulfamide, le risque d’œdème pulmonaire étant inférieur à
1/1 000 (les taux d’insuffisance cardiaque dans UKPDS étaient
entre 0,3 et 0,4 %/an).
Dans le registre américain US Health-Care Database comparant
8288 diabétiques sous glitazone avec 41 440 diabétiques sans
glitazone, les diabétiques sous glitazone étaient plus âgés, avec
des complications du diabète plus fréquentes, des facteurs de
risque d’insuffisance cardiaque plus nombreux et une insulino-
thérapie plus fréquente. La survenue d’une insuffisance cardiaque
à 8 mois était plus fréquente sous glitazones : 4,5 % versus 2,6 %
sans glitazone. En analyse multivariée, le traitement par glita-
zone était un facteur prédictif indépendant d’insuffisance car-
diaque avec RR = 1,61 (p < 0,001) (7).
Les facteurs favorisant l’insuffisance cardiaque sous glitazones
sont : l’existence d’une cardiopathie sous-jacente (en particulier
l’hypertrophie ventriculaire gauche, fréquente chez le diabétique
de type 2 hypertendu), le sujet âgé, l’insuffisance rénale, moyenne
à modérée, l’administration concomitante d’anti-inflammatoires
non stéroïdiens (AINS) (tableau IV).
RSG 8 mg/j, n = 63
Glibenclamide, n = 66
Fréquence
cardiaque
5
4
3
2
1
0
– 1
– 2
– 3 PA systolique
(mmHg) PA diastolique
(mmHg)
p = 0,0219*
p = 0,0046*
* Comparaison avec le glibenclamide.
Changement moyen/
valeurs basales
Figure 2. Effet hypotenseur du traitement par rosiglitazone (RSG).
Tableau IV. Insuffisance cardiaque sous glitazones : facteurs favori-
sants.
● Antécédent d’insuffisance cardiaque (myocardiopathie
ischémique, hypertensive ou diabétique)
● Traitement par insuline (association contre-indiquée)
● Sujet âgé
● Insuffisance rénale légère à modérée
● Prise régulière d’AINS (favorise la rétention hydrique)
Mécanismes de l’insuffisance cardiaque sous glitazones
La rétention hydrosodée favorisée par les glitazones est suscep-
tible d’aggraver ou d’accélérer l’évolution d’une insuffisance
cardiaque. En réduisant l’insulinorésistance, les glitazones pour-
raient augmenter les effets de l’insuline sur la vasodilatation
capillaire, et peut-être sur leur perméabilité, augmentant le
volume sanguin plasmatique par le biais des systèmes de com-
pensation neuro-hormonaux (système rénine-angiotensine et sys-
tème nerveux sympathique).
Le risque de survenue d’une hypertrophie ventriculaire gauche,
observé chez l’animal à doses importantes, n’a pas été confirmé
chez l’homme. Dans l’étude de Belcher portant sur 170 diabé-
tiques traités par pioglitazone, la masse ventriculaire gauche et
la fraction d’éjection à l’échographie étaient inchangées à 1 et
2ans (8).
Dans l’étude de Sutton comparant rosiglitazone versus gliben-
clamide chez 203 diabétiques, l’échocardiographie était inchan-
gée à 0 an. En revanche, la mesure ambulatoire des 24 heures
retrouvait une diminution de la pression artérielle diastolique
sous rosiglitazone (9)(figure 2). Cette discordance entre la réten-
tion hydrosodée et l’absence d’hypertension artérielle (HTA)
pourrait s’expliquer par l’action pleïotrope de l’insuline et, peut-
être, des glitazones. L’insuline augmente la rétention hydroso-
dée, mais a également une action vasodilatatrice, par augmenta-
tion de la production endothéliale de NO.

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MISE AU POINT
Prévention de l’insuffisance cardiaque sous glitazones
La prévention de l’insuffisance cardiaque sous glitazones repose
sur le respect des précautions d’emploi précisées dans l’AMM
(tableau V). La réserve cardiaque peut être réduite chez les dia-
bétiques avec antécédent de cardiopathie (ischémique, valvulaire,
diabétique ou hypertensive). La prévention de l’insuffisance car-
diaque repose également sur le respect des contre-indications :
insuffisance cardiaque ou antécédents d’insuffisance cardiaque
(classes I à IV), association avec l’insuline et insuffisance rénale
sévère (tableau II). L’AMM européenne est plus restrictive que
l’AMM américaine : les classes I à IV de l’insuffisance cardiaque
contre-indiquent la glitazone en Europe, alors que seules les
classes III et IV la contre-indiquent aux États-Unis. Les facteurs
favorisant l’apparition d’une insuffisance cardiaque sous glita-
zones doivent être connus : sujet âgé, insuffisance rénale légère
à modérée, prise régulière d’AINS (tableau IV).
breuses études de morbimortalité sont actuellement en cours :
–AVANTAGE : cohorte de 3 500 patients français, suivi clinique
de un an ;
–étude 211 : glitazone versus placebo chez 200 diabétiques de
type 2 sous antidiabétiques oraux, en insuffisance cardiaque
NYHA I-II, FE > 40 % : suivi clinique et échographique à 1, 6
et 12 mois ;
–DREAM : glitazone + ramipril versus ramipril versus glitazone
versus placebo chez 4 000 patients intolérants au glucose ; décès,
événements cardiovasculaires et/ou diabète de type 2 à 3 ans ;
–ADOPT : glitazone versus metformine versus sulfamide,
3600 diabétiques de type 2 ; HbA1C à 4 ans ;
–RECORD : glitazone + metformine ou sulfamide versus met-
formine + sulfamide, 4 000 diabétiques de type 2 ; décès ou hos-
pitalisation pour événement cardiovasculaire à 6 ans ;
–BARI-2 : revascularisation versus traitement médical (glita-
zone versus sulfamides), 2 500 patients coronariens diabétiques :
événement cardiovasculaire à 5 ans ;
–PPAR:glitazone versus placebo, 200 diabétiques ou prédia-
bétiques postangioplastie ; événement cardiovasculaire à un an ;
–PROactive : pioglitazone versus placebo, 5 238 diabétiques type
2 avec macroangiopathie ; événement cardiovasculaire à 3 ans.
Nous ne disposons aujourd’hui que des résultats de l’étude
PROactive (11). À l’inclusion, un antécédent d’infarctus était
présent chez 47 % des patients, un antécédent d’accident vascu-
laire cérébral chez 19 % et une revascularisation myocardique
chez 31 %. À la fin du suivi, le critère principal de jugement (taux
cumulé de mortalité, infarctus, syndrome coronaire aigu, AVC,
revascularisation myocardique ou des membres inférieurs, ampu-
tation au-dessus de la cheville) n’était pas significativement infé-
rieur sous glitazone (HR 0,90, IC95 :0,8-1,02 ; p = 0,095). Le cri-
tère secondaire (décès, infarctus, accident vasculaire cérébral)
était moins fréquent sous pioglitazone (HR 0,84, IC95 :0,72-0,98 ;
p=0,027). La survenue d’une insuffisance cardiaque était plus
fréquente sous glitazone (tableau VI). Les auteurs concluent que
comparativement au placebo, la pioglitazone améliore le pro-
nostic cardiovasculaire des diabétiques de type 2 à haut risque,
et diminue la nécessité de recourir à l’insuline en sus du traite-
ment antidiabétique oral. ■
Tableau VI. Résultats de l’étude PROactive (11).
Pioglitazone Placebo p
N = 2 560 N = 2 633
Critère primaire 514 (20 %) 572 (21,7 %) NS
Critère secondaire 301 (11,7 %) 358 (13,6 %) 0,02
– décès 129 142
–infarctus 90 116
–AVC 82 100
Insuffisance cardiaque 281 (11 %) 198 (8 %) < 0,0001
–avec hospitalisation 149 (6 %) 108 (4 %) 0,007
–sans hospitalisation 132 (5 %) 90 (3 %) 0,003
–responsable du décès 25 (1 %) 22 (1 %) NS
Tableau V. Précautions d’emploi lors d’un traitement par glitazones
(AMM).
● Rechercher les signes et les symptômes d’insuffisance cardiaque,
en particulier chez les patients avec réserve cardiaque réduite
● Arrêt de la glitazone en cas de dégradation clinique de l’état
cardiaque
● Dosage ALAT avant traitement, puis tous les 2 mois pendant un
an, puis régulièrement
● Surveillance attentive du poids
● Contrôle NFS avant traitement et sous traitement
Surveillance cardiovasculaire d’un traitement
par glitazone
Un traitement par glitazone nécessite la recherche de signes d’in-
suffisance cardiaque. Les signes fonctionnels sont peu spéci-
fiques chez le diabétique de type 2, souvent dyspnéique en rai-
son de la surcharge pondérale, avec une présence fréquente
d’œdèmes des membres inférieurs. L’ECG est rarement discri-
minant (HVG fréquente en raison de l’association diabète +
HTA). L’échocardiographie sera faite en cas de doute diagnos-
tique (apparition d’un galop ou de crépitants sous glitazones).
Indépendamment du traitement par glitazone, la présence du dia-
bète justifie la recherche d’une atteinte coronaire par interroga-
toire, examen cardiovasculaire et ECG annuel (10). La recherche
d’une ischémie myocardique par exploration non invasive est
justifiée en cas de signes d’appel clinique ou ECG, ou chez les
diabétiques de type 2 à risque (âge > 60 ans et deux autres fac-
teurs de risque, microalbuminurie et deux autres facteurs de
risque, protéinurie, artérite des membres inférieurs).
ÉTUDES DE MORBIMORTALITÉ
CARDIOVASCULAIRE SOUS GLITAZONES
Le bénéfice potentiel des glitazones sur la morbimortalité car-
diovasculaire repose sur les effets antihyperglycémiants de ces
molécules, sur l’action antiathéromateuse directe sur la paroi vas-
culaire suggérée chez l’animal et sur l’amélioration des mar-
queurs non traditionnels du risque cardiovasculaire. De nom-
Bibliographie
1. Hallsten K, Virtanen KA, Lonnqvist et al. Rosiglitazone but not metformin
enhances insulin – and exercise – stimulated skeletal muscle glucose uptake in
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MISE AU POINT
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zed controlled trial. Lancet 2005;366:1279-89.
1. Les glitazones sont contre-indiquées :
a. en association avec l’insuline
b. chez le sujet âgé
c. dans l’insuffisance rénale modérée
d. dans l’insuffisance cardiaque classes I à II
e. dans l’antécédent d’insuffisance cardiaque classes I à II
2. Les glitazones :
a. augmentent le risque d’insuffisance cardiaque
b. diminuent le risque d’insuffisance cardiaque
c. ne modifient pas le risque d’insuffisance cardiaque
RÉPONSES
RÉPONSES
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1. a, d, e ; 2. a.
AUTOQUESTIONNAIRE
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