M I S E A U P O I N T Diabète, glitazones et cœur Diabetes, glitazones and heart ● C. Le Feuvre* MÉCANISMES D’ACTION Points forts Les glitazones améliorent le contrôle glycémique en augmentant la sensibilité à l’insuline (foie, muscle squelettique, adipocyte) et en améliorant la fonction bêtacellulaire pancréatique. ■ ■ Elles peuvent être prescrites chez le diabétique de type 2 en monothérapie (metformine contre-indiquée ou mal tolérée), en association avec la metformine (contrôle insuffisant avec la metformine) ou en association avec un sulfamide (metformine contre-indiquée ou mal tolérée). Elles peuvent provoquer des œdèmes et une rétention hydrique susceptible d’aggraver ou d’accélérer une insuffisance cardiaque. ■ ■ Elles sont contre-indiquées dans l’insuffisance cardiaque ou l’antécédent d’insuffisance cardiaque (NYHA I à IV). La prévention de l’insuffisance cardiaque sous glitazones repose sur la connaissance des facteurs favorisants, sur le respect des contre-indications et des précautions d’emploi des glitazones. ■ La pioglitazone diminue le risque cumulé de décèsinfarctus-accidents vasculaires cérébraux (AVC) des diabétiques de type 2 avec macroangiopathie, mais augmente le risque d’insuffisance cardiaque. ■ Les glitazones, ou thiazolidinediones, sont des antidiabétiques oraux commercialisés en France depuis 2002 (rosiglitazone : Avandia® 2 mg, 4 mg, 8 mg, GSK ; pioglitazone : Actos® 15 mg, 30 mg, Takeda). Les effets antihyperglycémiants de ces molécules sont liés à la grande affinité de liaison au PPARγ (Peroxysomal Proliferator Activated Receptor). Les glitazones augmentent la sensibilité à l’insuline par le biais d’une diminution de la néoglucogenèse hépatique et par une augmentation de la captation du glucose dans le muscle squelettique et dans l’adipocyte (figure 1). La diminution de l’insulinorésistance par augmentation de la sensibilité à l’insuline a été démontrée par PET : la rosiglitazone augmente la consommation musculaire de glucose au repos et à l’effort (1). Les glitazones en association avec les sulfamides ou avec la metformine, améliorent la fonction cellulaire bêtapancréatique, évaluée selon le modèle HOMA (2-4). Une action antiathéromateuse directe sur la paroi vasculaire a été suggérée chez l’animal. Les glitazones inhibent l’induction des métalloprotéinases MMP-9 des macrophages et des cellules musculaires lisses, pouvant stabiliser la plaque athéromateuse. Les glitazones améliorent les marqueurs non traditionnels du risque cardiovasculaire et ont ainsi une action antiathérogène. Les glitazones pourraient diminuer le risque de thrombose en diminuant le fibrinogène et le PAI-1, et limiter le développement de la plaque d’athérome par action anti-inflammatoire (diminution de la protéine C réactive [CRP]), inhibition de la migration et prolifération des cellules musculaires lisses. Muscle squelettique Captation du glucose Mots-clés : Diabète - Glitazones - Cœur. Keywords: Diabetes - Glitazones - Heart. Foie Néoglucogenèse Sensibilité à l'insuline Adipocytes Captation du glucose En bithérapie : améliore la fonction ß-cellulaire Pancréas * Institut de cardiologie, hôpital de la Pitié-Salpêtrière, Paris. 20 Figure 1. Mécanismes d’action des glitazones, agonistes sélectifs des récepteurs nucléaires PPARγ. La Lettre du Cardiologue - n° 392 - février 2006 M Chez l’homme, les glitazones améliorent la fonction endothéliale, augmentent le HDL-cholestérol de 5 à 10 %, et dans certaines études, elles atténuent la progression de l’athérosclérose (évaluée sur l’épaisseur intima-media carotidienne). INDICATIONS D’UN TRAITEMENT PAR GLITAZONE Les indications de rosiglitazone (Avandia®) et pioglitazone (Actos®) sont identiques (Vidal 2005). Les glitazones peuvent être prescrites : – en monothérapie orale dans le traitement du patient diabétique de type 2, en particulier en surpoids, qui est insuffisamment contrôlé par le régime et l’exercice physique et pour lequel la metformine est contre-indiquée ou non tolérée ; – en association orale dans le traitement du diabète de type 2 lorsqu’une dose maximale tolérée d’une monothérapie orale par metformine ou sulfamide hypoglycémiant ne permet pas d’obtenir un contrôle glycémique suffisant : en association avec la metformine, en particulier chez les patients en surpoids ; en association avec un sulfamide hypoglycémiant uniquement chez les patients intolérants à la metformine ou pour lesquels la metformine est contre-indiquée (tableau I). Tableau I. Indications d’un traitement par glitazone (AMM européenne). Glitazones (thiazolidinediones) : troglitazone (non commercialisée en France, rosiglitazone (Avandia®, 2 mg, 4 mg, 8 mg, GSK, pioglitazone (Actos® 15 mg, 30 mg, Takeda) ● Diabète de type II insuffisamment équilibré par metformine ou sulfamide hypoglycémiant ● ● En association avec metformine (surcharge pondérale) En association avec sulfamide hypoglycémiant (metformine contre-indiquée ou non tolérée) ● En monothérapie chez le diabétique de type II en particulier en surcharge pondérale, insuffisamment équilibré par régime et par exercice, en cas de contre-indication ou de mauvaise tolérance à la metformine ● I S E A U P O I N T La surveillance de la tolérance du traitement par glitazone repose sur la recherche de signes et de symptômes d’insuffisance cardiaque et d’œdèmes des membres inférieurs. Le poids doit être surveillé (prise de poids sous glitazones rapportée dans les essais cliniques). Sur le plan biologique, le risque d’anémie justifie le contrôle de la NFS ; le risque d’élévation des transaminases nécessite un contrôle tous les 2 mois pendant un an (arrêt de la glitazone si ALAT > 3 fois la normale). Tableau II. Contre-indications d’un traitement par glitazone (AMM). ● Hypersensibilité connue (rosiglitazone, pioglitazone ou excipient) ● Insuffisance hépatique ● Association avec l’insuline Insuffisance cardiaque ou antécédents d’insuffisance cardiaque (classes I à IV) ● Précaution pour l’insuffisance rénale sévère (pas d’adaptation de la posologie chez le sujet âgé, insuffisance rénale légère à modérée) ● Déconseillé chez les sujets de moins de 18 ans, en cas de grossesse ou d’allaitement ● EFFETS INDÉSIRABLES DES GLITAZONES Des effets indésirables ont été décrits avec l’association glitazone-sulfamide et glitazone-metformine. Certains effets indésirables extracardiaques sont rares (anémie < 1 %, cytolyse hépatique < 0,1 %). Le risque d’hypoglycémie en bithérapie est en revanche supérieur à 1 %. Une augmentation des HDL et LDLcholestérols sans modification du rapport a été rapportée chez 2,1 à 3,6% des patients. Une prise de poids de 3 à 4 kg en 2 ans a également été rapportée en bithérapie (tableau III). Tableau III. Effets indésirables des glitazones en bithérapie. ● Œdèmes – 4,4 % si rosiglitazone (RSG) + metformine, 3 % si RSG + sulfamide Insuffisance cardiaque – 0,3 % si RSG + metformine, 0,6 % si RSG + sulfamide – œdème pulmonaire (< 1/1 000) ● En association avec metformine ou sulfamide – anémie, hypoglycémie – hypercholestérolémie (2,1 à 3,6 % RSG en association) – prise de poids (3,7 à 6,3 % à 2 ans) CONTRE-INDICATIONS ET PRÉCAUTIONS D’EMPLOI D’UN TRAITEMENT PAR GLITAZONE ● Une des principales contre-indications des glitazones est l’insuffisance cardiaque ou l’antécédent d’insuffisance cardiaque (NYHA I à IV). Les glitazones peuvent provoquer une rétention hydrique susceptible d’aggraver ou d’accélérer une insuffisance cardiaque. Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez le sujet âgé ou dans l’insuffisance rénale moyenne à modérée. La rosiglitazone est contre-indiquée dans l’insuffisance rénale sévère ; la pioglitazone est contre-indiquée chez l’hémodialysé. Les autres contre-indications sont l’insuffisance hépatique, l’âge inférieur à 18 ans, la grossesse (absence de données disponibles) et l’association à l’insuline (tableau II). ● Dysfonctionnement hépatocellulaire – ALAT > 3 fois normale (risque < 1/1 000) La Lettre du Cardiologue - n° 392 - février 2006 Nous insisterons davantage sur les effets indésirables cardiovasculaires des glitazones : les œdèmes et l’insuffisance cardiaque. Rétention hydrique et œdèmes L’étude de W. Tang et al. (5) a porté sur 111 diabétiques de type 2, avec dysfonction ventriculaire gauche (FE < 45 %), en classe NYHA I-III, sous glitazone depuis plus de 2 ans. Après 6 mois 21 I S E A U P O I N T de traitement par glitazone, le poids était augmenté de 3 ± 4 kg, et une rétention hydrique était observée chez 19 patients (17 %), avec la survenue d’un œdème aigu pulmonaire chez deux d’entre eux. Cette étude permet de conclure que la rétention hydrique est fréquente chez les diabétiques avec insuffisance cardiaque traités par glitazone. Dans cette étude, le risque de rétention hydrique et d’œdème était indépendant du degré d’insuffisance cardiaque avant le traitement (FE, NYHA, diamètre diastolique ventriculaire gauche [VG]). La rétention hydrique sous glitazone peut donc survenir indépendamment de l’état cardiaque et en l’absence d’insuffisance cardiaque, mais peut également ressembler à une décompensation cardiaque. Il s’agit le plus souvent d’œdèmes des membres inférieurs, prétibiaux, exceptionnellement au niveau de la face. Ils sont habituellement modérés et nécessitent rarement l’arrêt du traitement (2 patients sur 4 500 sous pioglitazone, 0 patient sur 232 sous rosiglitazone + metformine). Ils sont plus fréquents en cas d’association glitazone + insuline (association contre-indiquée en Europe). Ces œdèmes nécessitent plus souvent d’arrêter le traitement par glitazone s’ils surviennent chez un coronarien : dans l’étude de Niemeyer, des œdèmes des membres inférieurs sont survenus chez 30 patients sur 166, nécessitant l’arrêt des glitazones chez 16 d’entre eux (6). Les œdèmes sont réversibles à l’arrêt des glitazones. La physiopathologie des œdèmes sous glitazones est mal connue, mais le mécanisme semble multifactoriel. Une augmentation du volume plasmatique est constatée avec toutes les glitazones chez 6 à 8 % des patients, liée à une potentialisation des effets antinatriurétiques et vasodilatateurs de l’insuline, à une diminution de l’excrétion rénale de sodium et à une augmentation de la rétention hydrique (moindre diurèse liée à la glycosurie en raison de la diminution de l’hyperglycémie). Cette augmentation du volume plasmatique explique l’anémie. L’autre mécanisme évoqué pour les œdèmes est une augmentation de la perméabilité endothéliale et/ou une relative vasodilatation précapillaire, observée avec l’utilisation de l’insuline, et résultant de la diminution de l’insulinorésistance sous glitazone (6). Insuffisance cardiaque Les taux d’insuffisance cardiaque rapportés dans le Vidal® sont de 0,3 % avec rosiglitazone/metformine, 0,6 % avec rosiglitazone/sulfamide, le risque d’œdème pulmonaire étant inférieur à 1/1 000 (les taux d’insuffisance cardiaque dans UKPDS étaient entre 0,3 et 0,4 %/an). Dans le registre américain US Health-Care Database comparant 8 288 diabétiques sous glitazone avec 41 440 diabétiques sans glitazone, les diabétiques sous glitazone étaient plus âgés, avec des complications du diabète plus fréquentes, des facteurs de risque d’insuffisance cardiaque plus nombreux et une insulinothérapie plus fréquente. La survenue d’une insuffisance cardiaque à 8 mois était plus fréquente sous glitazones : 4,5 % versus 2,6 % sans glitazone. En analyse multivariée, le traitement par glitazone était un facteur prédictif indépendant d’insuffisance cardiaque avec RR = 1,61 (p < 0,001) (7). Les facteurs favorisant l’insuffisance cardiaque sous glitazones sont : l’existence d’une cardiopathie sous-jacente (en particulier l’hypertrophie ventriculaire gauche, fréquente chez le diabétique de type 2 hypertendu), le sujet âgé, l’insuffisance rénale, moyenne 22 à modérée, l’administration concomitante d’anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) (tableau IV). Tableau IV. Insuffisance cardiaque sous glitazones : facteurs favorisants. ● Antécédent d’insuffisance cardiaque (myocardiopathie ischémique, hypertensive ou diabétique) ● Traitement par insuline (association contre-indiquée) ● Sujet âgé ● Insuffisance rénale légère à modérée ● Prise régulière d’AINS (favorise la rétention hydrique) Mécanismes de l’insuffisance cardiaque sous glitazones La rétention hydrosodée favorisée par les glitazones est susceptible d’aggraver ou d’accélérer l’évolution d’une insuffisance cardiaque. En réduisant l’insulinorésistance, les glitazones pourraient augmenter les effets de l’insuline sur la vasodilatation capillaire, et peut-être sur leur perméabilité, augmentant le volume sanguin plasmatique par le biais des systèmes de compensation neuro-hormonaux (système rénine-angiotensine et système nerveux sympathique). Le risque de survenue d’une hypertrophie ventriculaire gauche, observé chez l’animal à doses importantes, n’a pas été confirmé chez l’homme. Dans l’étude de Belcher portant sur 170 diabétiques traités par pioglitazone, la masse ventriculaire gauche et la fraction d’éjection à l’échographie étaient inchangées à 1 et 2 ans (8). Dans l’étude de Sutton comparant rosiglitazone versus glibenclamide chez 203 diabétiques, l’échocardiographie était inchangée à 0 an. En revanche, la mesure ambulatoire des 24 heures retrouvait une diminution de la pression artérielle diastolique sous rosiglitazone (9) (figure 2). Cette discordance entre la rétention hydrosodée et l’absence d’hypertension artérielle (HTA) pourrait s’expliquer par l’action pleïotrope de l’insuline et, peutêtre, des glitazones. L’insuline augmente la rétention hydrosodée, mais a également une action vasodilatatrice, par augmentation de la production endothéliale de NO. RSG 8 mg/j, n = 63 Glibenclamide, n = 66 Changement moyen/ valeurs basales M 5 4 3 2 1 0 –1 –2 –3 p = 0,0219* p = 0,0046* Fréquence cardiaque PA systolique (mmHg) PA diastolique (mmHg) * Comparaison avec le glibenclamide. Figure 2. Effet hypotenseur du traitement par rosiglitazone (RSG). La Lettre du Cardiologue - n° 392 - février 2006 M Prévention de l’insuffisance cardiaque sous glitazones La prévention de l’insuffisance cardiaque sous glitazones repose sur le respect des précautions d’emploi précisées dans l’AMM (tableau V). La réserve cardiaque peut être réduite chez les diabétiques avec antécédent de cardiopathie (ischémique, valvulaire, diabétique ou hypertensive). La prévention de l’insuffisance cardiaque repose également sur le respect des contre-indications : insuffisance cardiaque ou antécédents d’insuffisance cardiaque (classes I à IV), association avec l’insuline et insuffisance rénale sévère (tableau II). L’AMM européenne est plus restrictive que l’AMM américaine : les classes I à IV de l’insuffisance cardiaque contre-indiquent la glitazone en Europe, alors que seules les classes III et IV la contre-indiquent aux États-Unis. Les facteurs favorisant l’apparition d’une insuffisance cardiaque sous glitazones doivent être connus : sujet âgé, insuffisance rénale légère à modérée, prise régulière d’AINS (tableau IV). Tableau V. Précautions d’emploi lors d’un traitement par glitazones (AMM). Rechercher les signes et les symptômes d’insuffisance cardiaque, en particulier chez les patients avec réserve cardiaque réduite ● Arrêt de la glitazone en cas de dégradation clinique de l’état cardiaque ● Dosage ALAT avant traitement, puis tous les 2 mois pendant un an, puis régulièrement ● ● Surveillance attentive du poids ● Contrôle NFS avant traitement et sous traitement Surveillance cardiovasculaire d’un traitement par glitazone Un traitement par glitazone nécessite la recherche de signes d’insuffisance cardiaque. Les signes fonctionnels sont peu spécifiques chez le diabétique de type 2, souvent dyspnéique en raison de la surcharge pondérale, avec une présence fréquente d’œdèmes des membres inférieurs. L’ECG est rarement discriminant (HVG fréquente en raison de l’association diabète + HTA). L’échocardiographie sera faite en cas de doute diagnostique (apparition d’un galop ou de crépitants sous glitazones). Indépendamment du traitement par glitazone, la présence du diabète justifie la recherche d’une atteinte coronaire par interrogatoire, examen cardiovasculaire et ECG annuel (10). La recherche d’une ischémie myocardique par exploration non invasive est justifiée en cas de signes d’appel clinique ou ECG, ou chez les diabétiques de type 2 à risque (âge > 60 ans et deux autres facteurs de risque, microalbuminurie et deux autres facteurs de risque, protéinurie, artérite des membres inférieurs). ÉTUDES DE MORBIMORTALITÉ CARDIOVASCULAIRE SOUS GLITAZONES Le bénéfice potentiel des glitazones sur la morbimortalité cardiovasculaire repose sur les effets antihyperglycémiants de ces molécules, sur l’action antiathéromateuse directe sur la paroi vasculaire suggérée chez l’animal et sur l’amélioration des marqueurs non traditionnels du risque cardiovasculaire. De nomLa Lettre du Cardiologue - n° 392 - février 2006 I S E A U P O I N T breuses études de morbimortalité sont actuellement en cours : – AVANTAGE : cohorte de 3 500 patients français, suivi clinique de un an ; – étude 211 : glitazone versus placebo chez 200 diabétiques de type 2 sous antidiabétiques oraux, en insuffisance cardiaque NYHA I-II, FE > 40 % : suivi clinique et échographique à 1, 6 et 12 mois ; – DREAM : glitazone + ramipril versus ramipril versus glitazone versus placebo chez 4 000 patients intolérants au glucose ; décès, événements cardiovasculaires et/ou diabète de type 2 à 3 ans ; – ADOPT : glitazone versus metformine versus sulfamide, 3 600 diabétiques de type 2 ; HbA1C à 4 ans ; – RECORD : glitazone + metformine ou sulfamide versus metformine + sulfamide, 4 000 diabétiques de type 2 ; décès ou hospitalisation pour événement cardiovasculaire à 6 ans ; – BARI-2 : revascularisation versus traitement médical (glitazone versus sulfamides), 2 500 patients coronariens diabétiques : événement cardiovasculaire à 5 ans ; – PPAR : glitazone versus placebo, 200 diabétiques ou prédiabétiques postangioplastie ; événement cardiovasculaire à un an ; – PROactive : pioglitazone versus placebo, 5 238 diabétiques type 2 avec macroangiopathie ; événement cardiovasculaire à 3 ans. Nous ne disposons aujourd’hui que des résultats de l’étude PROactive (11). À l’inclusion, un antécédent d’infarctus était présent chez 47 % des patients, un antécédent d’accident vasculaire cérébral chez 19 % et une revascularisation myocardique chez 31 %. À la fin du suivi, le critère principal de jugement (taux cumulé de mortalité, infarctus, syndrome coronaire aigu, AVC, revascularisation myocardique ou des membres inférieurs, amputation au-dessus de la cheville) n’était pas significativement inférieur sous glitazone (HR 0,90, IC95 : 0,8-1,02 ; p = 0,095). Le critère secondaire (décès, infarctus, accident vasculaire cérébral) était moins fréquent sous pioglitazone (HR 0,84, IC95 : 0,72-0,98 ; p = 0,027). La survenue d’une insuffisance cardiaque était plus fréquente sous glitazone (tableau VI). Les auteurs concluent que comparativement au placebo, la pioglitazone améliore le pronostic cardiovasculaire des diabétiques de type 2 à haut risque, et diminue la nécessité de recourir à l’insuline en sus du traitement antidiabétique oral. ■ Tableau VI. Résultats de l’étude PROactive (11). Critère primaire Critère secondaire – décès – infarctus – AVC Insuffisance cardiaque – avec hospitalisation – sans hospitalisation – responsable du décès Pioglitazone N = 2 560 514 (20 %) 301 (11,7 %) 129 90 82 281 (11 %) 149 (6 %) 132 (5 %) 25 (1 %) Placebo N = 2 633 572 (21,7 %) 358 (13,6 %) 142 116 100 198 (8 %) 108 (4 %) 90 (3 %) 22 (1 %) p NS 0,02 < 0,0001 0,007 0,003 NS Bibliographie 1. Hallsten K, Virtanen KA, Lonnqvist et al. Rosiglitazone but not metformin enhances insulin – and exercise – stimulated skeletal muscle glucose uptake in patients with type 2 diabetes. Diabetes 2002;51:3479-85. 23 M I S E A U P O I N T 2. Wolffenbuttel BH, Gomis R, Squatrito S, Jones NP, Patwardhan RN et al. Addition of low-dose rosiglitazone to sulphonylurea therapy improves glycaemic control in Type 2 diabetic patients. British Diabetic Association. Diabet Med 2000;17:40-7. 3. Matthews DR. Rosiglitazone decreases insulin resistance and improves betacell function in patients with type 2 diabetes. Diabetologia 1999;42:858. 4. Matthews DR. Insulin resistance and beta-cell function – a clinical perspective. Diabetes Obes Metab 2001;3:S28-S33. 5. Tang WH, Francis GH, Hoogwerf BJ, Young JB. Thiazolidinediones and fluid retention: prevalence and tolerability in patients with heart failure. J Am Coll Cardiol 2003;41:1394-8. 6. Niemeyer NV, Janney LM. Thiazolidinedione-induced edema. Pharmacotherapy 2002;22:924-9. 7. Delea TE, Edelsberg JS, Haguivara M, Oster G, Phillips LS. Use of thiazolidinediones and risk of heart failure in people with type 2 diabetes: a retrospective cohort study. Diabetes Care 2003;26:2983-9. 8. Belcher G, Matthews DR. Safety and tolerability of pioglitazone. 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Petites >> annonces Ta r i f s P e t i t e s A n n o n c e s MODULES 1/16 de page COLLECTIVITÉS PARTICULIERS 289,65 € 144,83 € 579,30 € 289,65 € 1082,39 € 541,20 € 43 mm L x 58 mm H 1/8 de page 90 mm L x 58 mm H 43 mm L x 125 mm H 1/4 de page 90 mm L x 125 mm H *Abonnés particuliers : profitez d’une deuxième insertion gratuite. *Collectivités : dégressif à partir de deux insertions, nous consulter. *Quadri offerte. ÉTUDIANTS ABONNEZ-VOUS : VOS ANNONCES SERONT GRATUITES Pour réser ver cet emplacement,contacter au : Tél. : 01 46 67 62 76 - Fax : 01 46 67 63 10 E-mail : [email protected] AUTOQUESTIONNAIRE C FM 1. Les glitazones sont contre-indiquées : a. en association avec l’insuline b. chez le sujet âgé c. dans l’insuffisance rénale modérée d. dans l’insuffisance cardiaque classes I à II e. dans l’antécédent d’insuffisance cardiaque classes I à II 2. Les glitazones : a. augmentent le risque d’insuffisance cardiaque b. diminuent le risque d’insuffisance cardiaque c. ne modifient pas le risque d’insuffisance cardiaque RÉPONSES C FM 1. a, d, e ; 2. a.