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La Lettre du Rhumatologue - n° 285 - octobre 2002

est surtout depuis la loi de la Sécurité sociale (art.

162-4 du Code de la Sécurité sociale) faisant

obligation au médecin de mentionner sur son ordon-

nance “NR” (non remboursable) lorsqu’il prescrit “une spé-

cialité pharmaceutique en dehors des indications thérapeu-

tiques ouvrant droit au remboursement” que le débat sur la

prescription hors AMM est devenu source de controverses

souvent passionnées.

Le but de ces quelques lignes est d’approcher la réglementa-

tion actuelle de la prescription à laquelle le rhumatologue,

comme tout médecin, est soumis, et de l’illustrer ensuite par

quelques exemples de situations pratiques spécifiques à la

rhumatologie.

LE CADRE RÉGLEMENTAIRE

DE LA PRESCRIPTION

S’il est vrai, comme l’a écrit récemment J.P. Gribeauval (1),

que “AMM(Autorisation de Mise sur le Marché) et ses corol-

laires, RCP (Résumé des Caractéristiques du Produit) et RM

(Références Médicales), ne se confondent pas avec les don-

nées actuelles de la science ou les règles de l’art et que, de ce

fait, leur inobservation ne signifie pas automatiquement faute

civile ou professionnelle”, il n’en reste pas moins vrai que

prescrire hors AMM expose le médecin (et son patient) à des

difficultés éventuelles.

La liberté de prescription reste souveraine : elle est consa-

crée par différents articles du Code de la Sécurité sociale, du

Code de Déontologie médicale et celui de Santé publique.

Selon la jurisprudence (arrêt du 20 mai 1936, Cour de cassa-

tion,1re Chambre civile), le médecin “a l’obligation sinon bien

évidemment de guérir le malade, du moins de lui donner des

soins, non pas quelconques mais consciencieux, attentifs et,

réserve faite des circonstances exceptionnelles, conformes

aux données actuelles de la science”.

Le médecin se doit donc de prescrire à son patient la théra-

peutique la plus appropriée à la situation clinique, en fonction

des données récentes de la littérature scientifique.

L’AMMest une décision de l’Agence française de sécurité sani-

taire des produits de santé [AFSSAPS] (ancienne “Agence du

Médicament”) fondée sur les données pharmaceutiques, expé-

rimentales et cliniques qui lui sont fournies par un laboratoire

en vue d’obtenir des indications précises pour le produit.

Ainsi, prescrire en accord avec l’AMM est la garantie de

répondre au mieux aux exigences du contrat “médecin-

malade” (2). Néanmoins, l’AMM n’est délivrée que sur

demande de la firme pharmaceutique produisant le médica-

ment (3). Ainsi, même si ce médicament est reconnu efficace

par les données de la littérature dans une situation clinique

rare, il n’aura pas l’AMM dans cette indication si le labora-

toire n’en a pas déposé le dossier.

La prescription hors AMM est possible chaque fois qu’elle est

justifiée. Elle ne peut alors être opposée comme une faute au

médecin prescripteur. Au contraire, ne pas prescrire un médi-

cament à un patient chez qui cela serait le seul remède effi-

cace, sous prétexte de l’absence d’AMM, pourrait être consi-

déré comme une perte de chance de guérison, faute opposable

au médecin.

Ces données réglementaires et scientifiques, somme toute

assez explicites, sont compliquées par des notions écono-

miques. Deux articles du Code de la Sécurité sociale sont à

considérer. L’un (162-2-1) dit que “les médecins sont tenus

Prescription hors AMM en rhumatologie

!Ph. Bertin*

*Service de rhumatologie, CHRU, 2, av. Martin-Luther-King, 87042 Limoges

Cedex.

"Il est toujours préférable de prescrire selon

l’AMM.

"Il est possible de prescrire hors AMM lorsque

la situation clinique l’impose et que les données

de la science le justifient.

"Prescrire hors AMM impose en théorie de

mentionner “NR” sur l’ordonnance, mais cette

règle n’est jamais appliquée en pratique.

Mots-clés : AMM - Prescriptions.

Points forts

‘

(...) à observer la plus stricte économie compatible avec la qua-

lité, la sécurité et l’efficacité des soins” ; l’autre (162-4) sti-

pule que lorsque les médecins prescrivent “une spécialité phar-

maceutique en dehors des indications thérapeutiques ouvrant

droit au remboursement ou à la prise en charge par l’Assu-

rance maladie, ils sont tenus de le signaler sur l’ordonnance,

support de la prescription”.

De ces deux articles naissent deux paradoxes : une prescription

respectant l’AMM est quelquefois plus onéreuse qu’une ne la

respectant pas (exemple du Novatrex

,plus coûteux que le

Méthotrexate Bellon

) ; le fait de devoir mentionner “NR” sur

l’ordonnance légalise clairement le droit à la prescription hors

AMM. Malheureusement, la réglementation ainsi faite est hypo-

crite : le médecin mentionnant “NR” expose son patient au

risque de ne pouvoir s’acheter lui-même le produit trop oné-

reux. À l’inverse, le Code de la Sécurité sociale prévoit des sanc-

tions financières pour le médecin qui omet de mentionner “NR”.

Ainsi, une prescription hors AMM dûment réfléchie et consa-

crée par la littérature est un acte médical justifié, mais peut

devenir une faute du médecin eu égard aux caisses d’Assu-

rances maladie s’il omet de noter “NR”.

S’il est aisé d’accepter la volonté des caisses d’Assurances

maladie de limiter les éventuels abus de prescription non jus-

tifiée (par exemple, de bisphosphonates à la simple lecture

d’un compte-rendu de radiologie faisant état d’une “ostéopo-

rose” – en fait, une simple hypertransparence de la trame

osseuse), il n’est pas possible d’accepter l’idée de priver un

patient d’une thérapeutique réputée efficace sur des données

scientifiques (cas des patients ayant des maladies rares pour

lesquelles, dans la plupart des cas, les médicaments efficaces

n’ont pas d’AMM ; ou cas plus fréquents des patients souf-

frant d’un rhumatisme psoriasique et nécessitant le recours à

la Salazopyrine®ou au Méthotrexate).

LES SITUATIONS DE PRESCRIPTION HORS

AMM ET LEURS IMPLICATIONS

La prescription hors AMM par ignorance

Le rhumatologue peut être dans une situation de prescription

hors AMM à son insu. C’est alors une erreur qu’il est difficile

de défendre. Le fait qu’un médecin puisse prescrire un médi-

cament sans être sûr qu’il est (ou n’est pas) indiqué (selon

l’AMM) dans une situation clinique donnée ne pourra cho-

quer que les non-médecins ou les médecins non prescripteurs.

Tout médecin peut être pris au piège de l’AMM du fait de la

complexité croissante et anormale de notre système. Par

exemple, proposer du méloxicam à un patient ayant une scia-

tique est hors AMM, lui proposer un autre oxicam ne l’est pas.

Cet exemple paraît caricatural et sans importance. Néanmoins,

dans l’étau du contexte médico-légal actuel, la prescription

hors AMM est un facteur de risque aggravé (2). Dans cet

exemple, si un effet indésirable grave survenait sous méloxi-

cam, peut-être serait-il plus facilement opposé au prescripteur

que s’il était survenu dans le strict respect de l’AMM.

Le prescripteur du XXIesiècle se doit de connaître les AMM

des médicaments qu’il utilise : il y est ou y sera probablement

aidé par l’informatisation du cabinet médical. Certains pen-

seront qu’il pourrait l’être aussi par une simplification objec-

tive et scientifique de la liste des médicaments disponibles

motivée par le souci d’une optimisation permanente de la prise

en charge thérapeutique des patients.

Par ailleurs, le changement régulier des AMM peut être source

de prescription hors AMM par ignorance ; citons l’exemple

des modifications récentes des indications de la calcitonine,

du Plaquénil®, etc.

La prescription hors AMM en connaissance de

cause

Pour se convaincre de la nécessité de prescrire hors AMM,

plusieurs réflexions sont nécessaires.

Le rhumatologue doit se demander si toutes les thérapeu-

tiques ayant l’AMM, dans l’indication à laquelle il est

confronté, ont été utilisées de façon correcte et ont échoué.

Il est en effet illogique de prescrire hors AMM si l’on peut

prescrire dans le respect de l’AMM d’un autre médicament, à

efficacité identique.

Il doit aussi apprécier le rapport “bénéfice-risque” attendu,

et surtout s’assurer que les données de la littérature scienti-

fique consacrent l’usage du médicament en question dans cette

indication. La force des données scientifiques est toujours à

mettre en adéquation avec la fréquence de la pathologie. Par

exemple, l’efficacité démontrée de la salazopyrine dans le rhu-

matisme psoriasique à forme périphérique (4) permet cette

prescription hors AMM ; l’efficacité supputée des immuno-

globulines intraveineuses dans le stiffman-syndrome (5) auto-

rise à les proposer au patient si son état le requiert.

La prescription hors AMM ne peut être réalisée qu’après une

analyse rigoureuse de la part du rhumatologue. Elle doit

obligatoirement être précédée d’une information claire et

exhaustive du patient. Il faut lui expliquer la nécessité de cette

thérapeutique, le fait qu’elle est hors AMM, ses avantages et

ses risques. En théorie, il faut aussi l’informer du non-rem-

boursement, et de l’obligation du médecin de mentionner “NR”

sur l’ordonnance (1). Certains pourront penser qu’ils ne se

résoudront pas à écrire “NR”, synonyme de perte de chance de

guérison par non-remboursement. C’est en fait le cas pour l’im-

mense majorité des situations cliniques que nous rencontrons.

QUELQUES EXEMPLES APPLIQUÉS

À LA RHUMATOLOGIE

Les antidépresseurs et la douleur

L’imipramine (Tofranil®), premier antidépresseur commer-

cialisé en 1959, a été proposé dans le traitement de la douleur

peu de temps après que l’on ait admis son grand intérêt dans

le traitement de la dépression.

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Ce sont surtout les antidépresseurs tricycliques (ADT) qui ont

été empiriquement d’abord, puis scientifiquement ensuite pro-

posés dans le contrôle des douleurs chroniques bénignes et

malignes. Eschalier (6) a établi, il y a quelques années, l’in-

ventaire de cette utilisation. Les indications des ADT sont résu-

mées dans le tableau ci-dessous.

Dans les douleurs de désafférentation, les ADT apportent 75 %

d’amélioration contre placebo et méritent, à ce titre, d’être uti-

lisés. De tous les ADT, c’est particulièrement l’amitriptyline

(Laroxyl®), la clomipramine (Anafranil®), l’imipramine (Tofra-

nil®) et la doxépine (Quitaxon®) qui sont utilisées le plus com-

munément. Les liens entre la douleur chronique et la dépres-

sion sont intriqués. On admet que, en moyenne, plus d’un

malade sur deux ressent une dépression associée.

À la vérification de l’AMM accordée dans la douleur, l’imi-

pramine et l’amitriptyline sont les seuls ADT à être autorisés

(7). Fait encore plus étonnant, l’amitriptyline a l’AMM lors-

qu’il s’agit du Laroxyl®et ne l’a pas lorsqu’il s’agit de l’Éla-

vil®(même molécule !). Ainsi, le rhumatologue, face à une

lombosciatique chronique postopératoire ne répondant pas aux

antalgiques classiques, peut prescrire un antidépresseur tri-

cyclique. S’il choisit l’amitriptyline, il est dans le respect de

l’AMM ; s’il préfère la clomipramine, il ne respecte pas

l’AMM. Dans les deux cas, si un syndrome dépressif est asso-

cié à la lombosciatique, alors l’AMM sera respectée.

Les anticomitiaux et les douleurs neurogènes

Il est prouvé que la carbamazépine (Tégrétol®) est efficace

dans les neuropathies diabétiques et la névralgie faciale. Sa

seule AMM (dans la douleur) est la névralgie faciale. Le

clonazépam (Rivotril®) n’a pas d’AMM dans la douleur, et le

gabapentin (Neurontin®) a l’AMM uniquement pour les dou-

leurs post-zoostériennes.

Le rhumatologue prescripteur de Tégrétol®,Rivotril®ou Neu-

rontin®dans le cadre d’une douleur neurogène n’ayant pas

répondu aux antalgiques classiques se met dans une situation

hors AMM.

La sulfasalazine et le rhumatisme psoriasique

L’efficacité de la sulfasalazine est démontrée dans le rhuma-

tisme psoriasique (4), mais cette molécule n’a pas pour autant

d’AMM dans cette indication. Nombreux sont les rhumato-

logues qui prescrivent de la sulfasalazine dans le rhumatisme

psoriasique, se mettant aussi en situation hors AMM. Bien évi-

demment, ils “omettent” de mentionner “NR”.

Les bisphosphonates et l’ostéoporose masculine

Aucun bisphosphonate n’avait l’AMM pour l’ostéoporose

masculine. Il existait dans la littérature des études suggérant

l’efficacité des bisphosphonates dans cette indication (8).

Jusqu’à l’an dernier, le rhumatologue n’avait qu’une alterna-

tive face à un homme ostéoporotique : prescrire un bisphos-

phonate hors AMM, donc non remboursable, ou ne proposer

qu’un traitement vitamino-calcique.

Depuis peu, une décision inhabituelle est venue modifier cet

état de fait : il est devenu possible dans un premier temps de

prescrire de l’alendronate, qui n’avait toujours pas d’AMM

dans cette indication mais était devenu remboursable... et ce

n’est que secondairement que l’AMM lui a été attribuée. Les

exemples pourraient être multiples. La prescription hors AMM

est possible : le rhumatologue doit la faire en connaissant la

réglementation encadrant cet acte, en ayant le consentement

éclairé de son patient, en s’assurant que l’efficacité de cette

prescription est confirmée par les données de la littérature, et

qu’elle constitue la seule possibilité. "

La Lettre du Rhumatologue - n° 285 - octobre 2002

MISE AU POINT

Bibliographie

1. Gribeauval JP. Réglementation AMM, RCP, RMO et liberté de prescrip-

tion. Revue Prescrire 1999 ; 19, 191 : 64-5.

2. Massol J. Prescriptions NR (non remboursables) et hors AMM : un

débat qui dépasse le cadre du remboursement. Thérapeutiques 1999 ; 38,

1:1-2.

3. Bergmann JF. Savoir lire le Vidal®(à quoi sert l’AMM ?).

Thérapeutiques 1999 ; 38, 1 : 20-1.

4. Farr R, Kitas GD, Waterhouse P et al. Sulfasalazine in psoriatic arthri-

tis ; a double-blind placebo-controlled study. J Rheumatol 1999 ; 29 : 46-9.

5. Karlson E, Sudarsky L, Ruderman E et al. Treatment of stiff-man syn-

drome with intravenous immune globulin. Arthritis Rheum 1994 ; 37, 6 :

915-8.

6. Eschalier A, Fialip J, Marty H. Utilisation des antidépresseurs dans le

syndrome douloureux. Doul et Analg 1988 ; 1 : 111-20.

7. Trèves R., Molécules antalgiques prescrites hors AMM. Rev Rhum

1998 ; 65 (5 bis) : 1035-45.

8. Geusens P, Vanhoof J, Raus J. Treatment with etidronate for men with

idiopathic osteoporosis. Ann Rheum Dis 1997 ; 56, 4 : 280.

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