L Les paraplégies spastiques héréditaires MISE AU POINT

322 | La Lettre du Neurologue • Vol. XV - n° 9 - novembre 2011
MISE AU POINT
Les paraplégies spastiques
héréditaires
Hereditary spastic paraplegias
C. Goizet*
* Service de génétique médicale,
CHU de Bordeaux et laboratoire
MRGM (maladies rares : génétique
et métabolisme), EA4576, université
Bordeaux-Segalen, Bordeaux.
Les paraplégies spastiques héréditaires (PSH),
également appelées “maladies de Strümpell-
Lorrain”, forment un ensemble très hétérogène
de maladies neurodégénératives génétiquement
déterminées, décrites dès la fin du xixe siècle. Les
PSH sont rares, avec une prévalence chez les Cauca-
siens estimée entre 1,3 et 9,6 cas/100 000 habitants
(1-3). Elles se caractérisent par un syndrome
pyramidal progressif des membres inférieurs (MI)
dont l’âge de début est extrêmement variable,
allant de la période néonatale pour les formes
les plus précoces à plus de 70 ans pour les plus
tardives. Les PSH sont causées par une dégénéres-
cence rétrograde et bilatérale prédominant sur les
faisceaux corticospinaux croisés et directs. L’hétéro-
généité génétique est considérable dans les PSH
puisque 46 loci et 20 gènes ont actuellement été
identifiés, se transmettant selon tous les modes
existants (4-6).
Aspects cliniques
Spectre phénotypique
Le tableau clinique de base associe très progressi-
vement à une faiblesse musculaire une spasticité
des MI, responsable de troubles de la marche
s’aggravant très progressivement. Cette spasticité
s’accompagne d’un syndrome pyramidal des MI
réunissant un déficit moteur modéré, un signe de
Babinski bilatéral et une exagération des réflexes
ostéotendineux, qui peuvent être vifs, diffusés,
parfois polycinétiques (7).
Il existe une grande variabilité inter- et intrafamiliale
concernant l’âge de début de la maladie, la sympto-
matologie clinique, sa rapidité de progression et
le degré de sévérité du handicap (8). Le début de
la maladie est volontiers insidieux avec des signes
discrets comme une raideur dans les jambes ou des
difcultés pour se chausser.
Historiquement, les PSH sont séparées en formes
pures et compliquées, ou complexes (7), mais cette
classication, encore très utile en pratique clinique
courante, tend à être supplantée par une classi-
cation clinicogénétique, d’autant plus que certaines
formes génétiques sont associées à des présentations
cliniques à la fois pures et compliquées.
Les formes pures se limitent généralement à un
syndrome pyramidal spastique et/ou décitaire des MI
avec parfois un léger trouble de la sensibilité profonde,
essentiellement vibratoire, des troubles vésicosphinc-
tériens, une scoliose et des pieds creux. Une atrophie
médullaire cervicale et thoracique peut être observée
sur l’IRM cérébrale et médullaire (9).
Les formes compliquées se présentent avec des signes
supplémentaires, neurologiques ou extraneurologiques,
incluant une neuropathie périphérique, des signes
extrapyramidaux, une ataxie cérébelleuse, une épilepsie,
un retard mental ou une dégradation cognitive, une
rétinite pigmentaire, une atrophie optique, une surdité,
une ichtyose, des troubles endocriniens, une cataracte,
etc. (1). De plus, certaines anomalies sur l’IRM cérébrale,
comme une atrophie du corps calleux, des hyper signaux
de la substance blanche (SB), ou une atrophie cérébel-
leuse font aujourd’hui partie des signes faisant classer
les PSH en formes compliquées (10). L’existence de tels
signes associés chez un seul apparenté malade suft à
faire classer la famille en PSH compliquée (1).
Diagnostic positif et différentiel
Actuellement, le diagnostic positif d’une PSH est
fondé sur (4, 7) :
➤ la présence de symptômes et de signes cliniques
d’une faiblesse spastique des MI d’évolution lente-
ment progressive, parfois associée à des troubles

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Points forts
» Les paraplégies spastiques héréditaires (PSH) se caractérisent par un syndrome pyramidal progressif des
membres inférieurs (MI) dont la sévérité est extrêmement variable, y compris au sein d’une même famille.
»On distingue les formes de PSH pures (syndrome pyramidal spastique et/ou déficitaire des MI, ± léger
trouble de la sensibilité profonde, ± troubles vésicosphinctériens, ± scoliose, ± pieds creux) des formes
compliquées associant de façon très variable : neuropathie périphérique, signes extrapyramidaux, ataxie
cérébelleuse, épilepsie, troubles cognitifs, rétinite pigmentaire, atrophie optique, surdité, ichtyose, troubles
endocriniens, cataracte, ou anomalies sur l’IRM cérébrale (atrophie du corps calleux, hypersignaux de la
substance blanche, atrophie cérébelleuse).
» En France, les formes autosomiques dominantes sont les plus fréquentes, avec par ordre de fréquence SPG4,
SPG3, SPG31 puis SPG10. Dans les formes récessives, les plus fréquemment rencontrées sont SPG5 et SPG11.
Mots-clés
Paraplégies spastiques
héréditaires
Strümpell-Lorrain
Spasticité
Maladies
neurodégénératives
Neurogénétique
Summary
Hereditary spastic paraplegias
(HSP) are clinically characte-
rized by a progressive pyra-
midal syndrome of the lower
limbs. The inter- and intra-
familial severity is highly vari-
able.
Two types of HSP can be
observed: pure HSP are defined
by the presence of an isolated
pyramidal syndrome of the
lower limbs which is variably
associated with sensibility
troubles, sphincter distur-
bances, scoliosis, pes cavus.
The term complex HSP is used
when additional neurological
or extra-neurological features
are present and in the pre -
sence of abnormal ancillary
tests including peripheral
neuropathy, extrapyramidal
features, ataxia, epilepsy, cogni-
tive troubles, retinitis pigmen-
tosa, optic atrophy, deafness,
ichtyosis, cataract, and brain
MRI anomalies (thin corpus
callosum , hyperintensities of
the white matter, cerebellar
atrophy).
In France, autosomal dominant
HSP are the most frequent
forms (SPG4, SPG3, SPG31
and SPG10). SPG5 and SPG11
represent the most frequent
autosomal recessive forms of
HSP.
Keywords
Hereditary spastic paraplegia
Strümpell-Lorrain
Spasticity
Neurodegenerative disorder
Neurogenetics
sphinctériens (mictions impérieuses, fuites urinaires)
et à des paresthésies des MI ;
➤ la présence de signes neurologiques témoignant
d’une atteinte du faisceau corticospinal, limités
aux MI (spasticité, déficit moteur, hyperréflexie
ostéotendineuse et un réexe cutané plantaire en
extension), les réexes aux membres supérieurs (MS)
peuvent être vifs mais le tonus est normal ;
➤ la présence d’une histoire familiale et/ou l’exclu-
sion des diagnostics différentiels.
En plus de ces critères, les formes compliquées sont
reconnues par la présence d’autres symptômes
neurologiques ou extraneurologiques.
Avant de retenir ce diagnostic, il faut parfois
éliminer les diagnostics différentiels (tableau I).
L’exclusion de ces pathologies est particulièrement
Tableau I. Diagnostics différentiels des PSH.
Catégories Maladies Particularités cliniques Investigations
Anomalies structurales
dela moelle
ou du rachis
Malformation d’Arnold-Chiari - Ataxie - IRM de la fosse postérieure
et de la CCO
Canal cervical ou lombaire
étroit
- Atteinte des MS
- Douleurs radiculaires
- Rx du rachis
- IRM médullaire
Tumeur médullaire primitive
ou secondaire
- Douleurs radiculaires
- Niveau sensitif
- IRM médullaire
Malformation artério-
veineuse médullaire
- Symptomatologie fluctuante - IRM médullaire
- Artériographie
Maladie inflammatoire Sclérose en plaques - Poussées et rémissions
- Ataxie
- Névrite optique
- IRM
- immunoEP du LCR
- PEV
Maladies
dégénératives
Maladie du motoneurone - Fasciculations
- Amyotrophie
- EMG
Ataxie spino-cérébelleuse - Ataxie - Étude génétique
Maladies
métaboliques
ALD et AMN - Troubles cognitifs
- Neuropathie périphérique
- IRM cérébrale
- Acides gras à très longues chaînes
LD métachromatique - Régression psychomotrice
- Neuropathie périphérique
- IRM cérébrale
- Arylsulfatase A
LD de Krabbe - Neuropathie périphérique - IRM cérébrale
- Galactocérébrosidase
Syndrome neuro-anémique - Neuropathie périphérique
- Syndrome cordonal
postérieur
- NFS
- Dosage vitamine B12
- Test de Schilling
Déficit en vitamine E - Neuropathie périphérique
- Ataxie
- Dosage de la vitamine E
Encéphalopathie
mitochondriale
- Petite taille
- Rétinite pigmentaire
- IRM cérébrale
- Lactate et pyruvate à jeun
et post-prandial
A bêta lipoprotéinémie - Neuropathie périphérique - EP lipides
Maladies infectieuses Syphilis tertiaire - VDRL et TPHA LCR
PS tropicale - Début subaigu - Sérologie HTLV-1
Myélite du sida - Début subaigu - Sérologie VIH
Autres Dystonie dopa-sensible - Fluctuation journalière
- Réponse à la L-dopa
- Test à la L-dopa
- Étude génétique
ALD : adrénoleucodystrophie ; AMN : adrénomyéloneuropathie ; CCO : charnière cervico-occipitale ; EP : électrophorèse ; LCR : liquide céphalorachidien ;
LD : leucodystrophie ; PS : paraplégie spastique ; PEV : potentiels évoqués visuels ; Rx : radiographie.

Figure 1. Bilan étiologique minimal à proposer devant une paraplégie sporadique et principaux diagnostics différentiels des PSH en fonction de l’âge.
PSH sporadique
Début < 20 ans
IRM cérébrale et médullaire : lésions de la SB (infirmité motrice cérébrale, SEP, leucodystro-
phie), anomalies de structure (malformation de Chiari, subluxation atlas-axis)
Biologie : NFS, vitamine B12, test de Schilling (syndrome neuro-anémique), EP des immuno-
globulines du LCR (SEP), vitamine E (AVED)
Bactériologie/virologie : examen cytobactériologique du LCR (myélite), sérologies VDRL, TPHA
(syphilis tertiaire), HTLV-1 et VIH (si début subaigu)
Métabolisme : chromatographie des acides aminés sanguins et urinaires (amino-acidopathies),
déficit en galactocérébrosidase (maladie de Krabbe), déficit en arylsulfatase A (leucodystrophie
métachromatique), lactate/pyruvate (maladies mitochondriales), AGTLC (adrénoleucodys-
trophie)
Test à la L-dopa (dystonie dopa-sensible)
Artériographie si évolution fluctuante (MAV)
Début > 20 ans
Ataxie présente
Vitamine E (AVED)
Études génétiques ciblées (ataxies
spinocérébelleuses)
Fasciculations et amyotrophie présentes
Vitamine E (AVED)
EMG (maladies du motoneurone)
IRM cérébrale et médullaire : lésions de la SB (SEP, leucodystrophie), anomalies de structure
( malformation de Chiari, subluxation atlas-axis)
Biologie : NFS, vitamine B12, test de Schilling (syndrome neuroanémique), EP des immuno-
globulines du LCR (SEP), EP des lipides (a-ß lipoprotéinémie)
Bactériologie/virologie : examen cytobactériologique du LCR (myélite), sérologies VDRL, TPHA
(syphilis tertiaire), HTLV-1 et VIH (si début subaigu)
Métabolisme : chromatographie des acides aminés sanguins et urinaires (amino-acidopathies),
déficit en galactocérébrosidase (maladie de Krabbe), déficit en arylsulfatase A (leucodystrophie
métachromatique), lactate/pyruvate (maladies mitochondriales), AGTLC (adrénomyéloneuro-
pathie)
Test à la L-dopa (dystonie dopa-sensible)
AVED : décit isolé en vitamineE; AGTLC : acides gras à très longues chaînes; MAV : malformation artérioveineuse ; SB : substance blanche.
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Les paraplégies spastiques héréditaires
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importante si l’histoire familiale est négative (cas
sporadique) ou en présence de signes cliniques
associés (PSH compliquées) [11]. Par exemple,
dans le cas d’une forme sporadique débutant après
l’âge de 20 ans, situation relativement fréquente
en pratique clinique, le diagnostic de PSH doit être
évoqué après la réalisation d’une IRM cérébrale
et médullaire et l’exclusion des causes acquises
(figure 1).
Aspects génétiques
Classification clinicogénétique
Depuis la distinction par A.E. Harding des formes
pures et compliquées (7), les avancées de la
génétique moléculaire sont à l’origine de perpé-
tuelles modications de la classication, qui fait
intervenir les éléments suivants :
➤le tableau clinique et le phénotype permettant
de distinguer PSH pures et compliquées, selon la
présence ou non de symptômes et de signes associés
à la paraplégie spastique ;
➤le mode de transmission de l’affection ;
➤le locus ou gène en cause.
Formes de PSH classées selon le mode
de transmission et fréquences relatives
Tous les modes de transmission peuvent se
rencontrer : autosomique dominant (AD) et auto-
somique récessif (AR) ou lié au chromosome X (LX).
Plusieurs sous-types génétiques ont été identiés
et sont nommés “SPG” (Spastic Paraplegia Gene),
suivi d’un numéro correspondant à l’ordre chrono-
logique de leur découverte (SPG1, SPG2, etc.). Au
moins 46 loci, parmi lesquels 20 gènes identiés,
ont été rapportés à ce jour et plusieurs autres restent
à découvrir (tableau II).
◆Formes autosomiques dominantes
Les formes dominantes sont les plus fréquentes dans
les pays occidentaux, où elles représentent 70 %
des PSH (1). À ce jour, 18 loci ont été identiés.
Il existe une grande variabilité de l’âge de début,
de la sévérité et de la vitesse de progression de la

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maladie parmi les formes AD, allant même jusqu’à
une pénétrance (proportion d’individus avec une
mutation exprimant la maladie) incomplète dans
les formes pures.
SPG4 est la forme la plus fréquente de PSH AD,
rendant compte de 40 % des familles en France.
Cette forme est le prototype d’une paraplégie
spastique pure, mais elle est toutefois caractérisée
par une grande hétérogénéité clinique (atteinte du
second motoneurone, troubles cognitifs, etc.) avec
une variabilité inter- et intrafamiliale marquée. L’âge
d’apparition des symptômes est autour de 29 à 35 ans
en moyenne, mais est extrêmement variable. La
pénétrance est dépendante de l’âge et reste incom-
plète même chez les porteurs de mutations les plus
âgés. Le handicap reste généralement modéré.
Tableau II. Classification clinicogénétique des principales formes de PSH.
Locus
N° OMIM
Chromosome Gène
(Protéine)
Rôles de la protéine Fréquence
et/ou nombre
de familles
Âge de début
(années)
Paraplégie spastique
PSH AD
SPG3A
182600
14q22.1 ATL1
(atlastine 1)
GTPase, trafic RE-Golgi,
partenaire de la spastine
10 % (39 % chez les
patients jeunes)
Enfance
(surtout
< 10 ans)
Pure, rarement associée à une neuropathie,
pénétrance incomplète
SPG4
182601
2p22.3 SPAST
(spastine)
Dynamique des
microtubules, trafic
endosomal
40 % (12-18 % des
cas sporadiques)
Variable Pure, rarement associée à une neuropathie
ou à une atteinte cognitive, pénétrance
incomplète
SPG10
604187
12q13.3 KIF5A
(kinésine 5A)
Trafic axonal 2-3 %
(15 familles)
2-51 Pure ou compliquée avec neuropathie, RM,
syndrome parkinsonien, RP, allélique à une
forme de CMT2
SPG17
270685
11q12.3 BSCL2
(seipine)
Protéine de la membrane
du RE
Rare Variable Syndrome de Silver-Russel : amyotrophie
distale des MS, allélique au CMT 4D
SPG31
610250
2p11.2 REEP1
(REEP1)
Protéine chaperon
mitochondriale, trafic
endosomal
2-6,5 % Variable Pure ± hypersignaux SB
PSH AR
SPG5
270800
8q12.3 CYP7B1
(CYP7B1)
Métabolisme du
cholestérol et des
neurostéroïdes
7,3 % (1-3 % des
cas sporadiques,
23 familles)
1-40 Pure ou compliquée avec des signes
cérébelleux, hypersignaux SB
SPG7
607259
16q24.3 PGN
(paraplégine)
ATPase mitochondriale 1-4 % (jusqu’à 7 %
des cas sporadiques)
8-42 Pure ou compliquée ± neuropathie, atrophie
optique et cérébelleuse avec ou sans signes
cérébelleux
SPG11
604360
15q21.1 KIAA1840
(spatacsine)
—21-26 %
(42-78 % des formes
avec ACC + atteinte
mentale)
1-30 Tr. cognitifs ou RM, neuropathie, RP (syndrome
de Kjellin), signes cérébelleux, ACC et atrophie
cérébelleuse et hypersignaux SB, allélique à
ALS5
SPG15
270700
14q24.1 ZFYVE26
(spastizine)
Trafic endosomal, division
cellulaire
2-5 %
(5-11 % des formes
avec ACC + atteinte
mentale)
4-19 Tr. cognitifs ou RM, neuropathie, RP (syndrome
de Kjellin), signes cérébelleux, ACC et atrophie
cérébelleuse et hypersignaux SB
PSH LIÉES AU CHROMOSOME X
SPG1
303350
Xq28 L1CAM Adhésine cellulaire,
croissance neuritique,
myélinisation
Rare avec une
spasticité
Enfance Forme compliquée (syndromes MASA et
CRASH)
SPG2
312920
Xq22.2 PLP1
(protéine
protéolipide 1)
Constituant de la myéline Rare avec une
spasticité
1-18 Forme pure ou compliquée (allélique
à la maladie de Pelizaeus-Merzbacher)
ACC : atrophie du corps calleux ; ALS : Amyotrophic Lateral Sclerosis ; AR : autosomique récessive ; AD : autosomique dominante ; CMT : Charcot-Marie-Tooth ; MASA : retard mental, aphasie, démarche
spastique et pouces en adduction ; CRASH : Corpus Callosum Hypoplasia, Retardation, Adducted thumbs, Spastic paraparesis, and Hydrocephalus ; L1CAM : L1 Cell Adhesion Molecule ; MS : membres
supérieurs ; RE : réticulum endoplasmique ; REEP1 : Receptor Expression-Enhancing Protein 1 ; RM : retard mental ; RP : rétinite pigmentaire ; SB : substance blanche ; Tr. : troubles.

Figure 2. IRM transverse FLAIR d’une patiente SPG5 révélant des hypersignaux multiples
de la SB.
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La forme SPG4 est causée par des mutations du gène
SPAST, codant pour la spastine, une ATPase capable
de lier les microtubules et qui interviendrait dans
la dynamique des transports intracellulaires. Les
mutations du gène SPAST/SPG4 expliquent aussi
un nombre important (plus de 10 %) de cas spora-
diques (12).
SPG3A est une forme essentiellement pure de PSH
(signes additionnels extrêmement rares) caracté-
risée par un âge de début précoce, généralement au
cours de la petite enfance. Ce gène pourrait être le
plus fréquemment muté lorsque l’âge de début est
inférieur à 10 ans (13). La pénétrance est également
dépendante de l’âge, mais elle est néanmoins plus
complète que pour SPG4. La progression de la
maladie est généralement lente. Les mutations du
gène ATL1 codant pour l’atlastine 1 sont presque
exclusivement de type faux-sens. L’atlastine 1 est
une guanosine triphosphatase (GTPase) localisée
au niveau du réticulum endoplasmique (RE) et de
l’appareil de Golgi, et serait impliquée dans le trac
vésiculaire entre ces 2 structures cellulaires. Elle
est également capable d’interagir avec la spastine.
Les autres formes de PSH AD pures ou compliquées
à connaître sont les suivantes : des mutations dans
les gènes KIF5A/SPG10 et REEP1/SPG31 ont été
rapportées dans 2 à 10 % des cas de PSH AD, initia-
lement dans des PSH pures mais nalement aussi
dans des formes compliquées, tout particulièrement
avec une neuropathie périphérique (14, 15). Enn, le
syndrome de Silver/SPG17 est très rare mais peut être
reconnu cliniquement par une amyotrophie précoce
et sévère des mains et des avant-bras associée à la
PSH. SPG17 est causé par des mutations faux-sens
(N88S et S90L) du gène BSCL2 codant pour la
seipine. Ces mêmes mutations peuvent également
être associées à une maladie de Charcot-Marie-Tooth
spinale (ou neuropathie motrice distale). Pour ces
3 gènes, il est possible de trouver dans les familles
des patients présentant une neuropathie au premier
plan tandis que d’autres ont une PSH associée à une
amyotrophie et/ou une neuropathie.
Les gènes NIPA1/SPG6, SPG8, HSPD1/SPG13
ou SLC33A1/SPG42 sont anecdotiques en pratique
courante car ils représentent moins de 1 % des
familles, voire une seule famille dans le monde (5).
◆Formes autosomiques récessives
Les PSH AR représentent 30 % des PSH en Europe
(1), mais sont les plus fréquentes dans les régions où
la consanguinité est forte (3). À ce jour, 22 loci ont
été localisés et 9 gènes ont été identiés. Les PSH
AR donnent essentiellement des formes complexes,
avec une association de signes cliniques qui sont
généralement de bons indicateurs du locus en cause.
SPG7
SPG7 est responsable de formes pures ou compli-
quées, débutant généralement chez le jeune adulte.
Les patients SPG7 présentent fréquemment une
ataxie cérébelleuse ou au moins une atrophie
cérébelleuse visible à l’IRM et/ou une atrophie
optique progressive. La fréquence de SPG7 n’est
pas précisément connue (1,5 à 4 % en Europe et
en Afrique du Nord). Tous les types de mutations
ponctuelles sont retrouvés dans le gène PGN
codant pour la paraplégine, une ATPase consti-
tuant, en association avec la protéine AFG3L2,
un complexe protéolytique localisé au niveau de
la membrane mitochondriale interne, la m-AAA
humaine impliquée dans la maturation des protéines
mitochondriales (16).
SPG5
SPG5 est une forme principalement pure, mais des
formes complexes ont été rapportées (17) avec un
début entre 4 et 47 ans (16 ans en moyenne). Des
signes cérébelleux peuvent être observés après
une évolution longue. L’IRM cérébrale peut révéler
des hypersignaux de la SB périventriculaire sur
les séquences T2 et FLAIR (figure 2). Par ailleurs,
les mutations du gène CYP7B1/SPG5 pourraient
expliquer un nombre non négligeable (3 %) de
cas sporadiques. Le gène CYP7B1/SPG5 code pour
une enzyme impliquée dans le métabolisme du