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Paraplégies Spastiques Héréditaires
ABREGE DES
CONNAISSANCES
ASL/HSP-FRANCE,
Chez Mr. Philippe HANRIAT
400, Chemin de Sans-Souci
13300 SALON DE PROVENCE
__________________________________
Site: http://asso.orpha.net/ASL/index.htm
Mail : [email protected]
SOMMAIRE
Préambule
I - Introduction
II - Notions générales
Physiopathologie : schémas simplifiés
III - La maladie
IV - Vivre avec une PSH & moyens thérapeutiques
V - Génétique & Recherche sur les PSH
Tableau 1 : les gènes
VI - Le centre de référence
Tableau 2 : le réseau SPATAX
VII - Les PSH parmi les dégénérescences spino-cérébelleuses
VIII - Vie de l’A.SL, Europe et monde
IX - Références
X - Lexique
p. 3
p. 4
p. 5
p. 7
p. 8
p. 11
p. 15
p. 18
p. 21
p. 22
p. 24
p. 25
p. 26
p. 27
Adolf STRÜMPELL (1853 - 1925) découvreur de la maladie en 1880
________________________________________________________
2
Abrégé des connaissances sur les PSH – SOMMAIRE – avril 2006
PRÉAMBULE
Jean Bénard
Conseiller scientifique
Philippe Grammont
Fondateur de l'A.SL
Les Paraplégies Spastiques Héréditaires (PSH ou HSP) sont des maladies
neurodégénératives qui ont été décrites en 1880 par le Dr Strümpell puis en 1896 par le
Dr Lorrain, d'où le nom de maladie de Strümpell-Lorrain. Les PSH se manifestent
essentiellement par une spasticité progressive (raideur) des membres inférieurs.
Durant la dernière décennie, médecins et malades ont fait un énorme travail,
les premiers pour bien définir ces maladies rares et mieux comprendre les origines de
la pathologie, les seconds pour se regrouper et se faire reconnaître. Cet effort collectif
a permis de porter la connaissance des PSH à un niveau qui permet aujourd'hui
d'espérer en des solutions thérapeutiques à moyen ou à long terme.
L'Association Strümpell-Lorrain est née de la volonté d'un éducateur atteint
par cette maladie orpheline. Ses objectifs sont de lutter contre l'isolement, d'encourager
la recherche génétique, neurologique, fonctionnelle, afin de mieux vivre la maladie, de
la dépasser.
E
n France, l'A.SL a développé un réseau de délégations régionales avec des
antennes départementales qui assurent un contact de proximité pour les familles
touchées par la maladie et qui représentent l'association auprès des institutions locales.
L'A.SL
organise régulièrement des réunions nationales et régionales de
rencontre entre familles atteintes et professionnels de santé. Ses moyens de
reconnaissance et d'action sont :
des consultations d'équipes médicales pluridisciplinaires dans les
CHU ;
un conseil médical et paramédical ainsi qu'un conseil scientifique ;
un bulletin trimestriel interne à l'association ;
un site internet http://assoc.wanadoo.fr/asl.spastic ;
l'appartenance à la base de données Orphanet http://www.orpha.net,
l'adhésion au collectif national Alliance Maladies Rares –160
associations adhérentes– http://www.alliance-maladies-rares.org à la
fédération européenne Eurordis –200 associations adhérentes–
http://www.eurordis.org, et à la réunion des associations de personnes
atteintes de dégénérescence spino-cérébelleuse : Connaître les
Syndromes Cérébelleux http://www.chez.com/csc et l'Association Française
de l'Ataxie de Friedreich http://www.ataxie.com.
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Abrégé des connaissances sur les PSH – PRÉAMBULE – avril 2006
3
I – INTRODUCTION
L
ors de sa première assemblée générale, l’A.SL réunit une dizaine de
médecins-chercheurs travaillant en neurologie sur la maladie et sur la génétique alors
débutante : un numéro hors série de la revue associative, Spastic, fit alors le point sur
l’Etat des Connaissances en 1993. Il a été mis à jour en 1996.
Mais l’essor rapide des recherches en génétique, le clonage de plusieurs gènes,
coupables avérés des PSH, et l’esquisse de possibles fonctions biologiques pour les
protéines codées, ont conduit l’A.SL à proposer un Abrégé de l’Etat des
Connaissances. Publié pour la première fois en septembre 2002, à l'occasion des 10 ans
de l'A.SL, cet abrégé est enrichi en intégrant les connaissances les plus récentes jusque
début 2006, pour être ensuite réactualisé tous les deux ans.
Lancé
en 2002 et remis à jour périodiquement, cet Abrégé est l’œuvre
collective de l’A.SL puisqu’il reprend l’essence des articles parus dans Spastic durant les
quatorze dernières années.
A l’aide d’un lexique (mots en italique dans le texte, page 26), il résume, sous forme
simplifiée, les éléments de connaissance sur les PSH rapportés par les neurologues,
rééducateurs, kinésithérapeutes, podologues, généticiens et par les malades eux-mêmes.
Cet abrégé se propose deux objectifs :
a)
b)
informer les familles nouvelles concernées et l'opinion publique sur les
PSH ;
sensibiliser médecins et décideurs de la santé sur la réalité de cette
maladie rare qui peut grever lourdement la vie des sujets atteints.
Abrégé relu et corrigé par les Drs Alexandra Dürr, Perrine
Charles, Dominique Mazevet, Karine N'Guyen, le Pr JeanPhilippe Azulay, et André Houllier", relecteur "candide".
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4
Abrégé des connaissances sur les PSH – INTRODUCTION – avril 2006
II – NOTIONS GÉNÉRALES
Prévalence de la maladie
En France (population totale : 60 millions) : environ 30 sujets par million.
En Norvège, (population totale : 4,5 millions) : environ 300 sujets par million,
dans un pays de haute surveillance épidémiologique.
Il
est donc fort probable que la prévalence française soit minorée car la
population ne bénéficie pas d'une veille épidémiologique aussi développée que celle
d'un petit pays comme la Norvège.
Signes de la maladie
Le sujet atteint présente :
-
-
des troubles de la marche, avec classiquement une démarche raide « en
fauchant » ou en ciseaux, avec « les genoux qui rentrent », ou sur la
pointe des pieds, avec des difficultés à relever la pointe, et des pieds qui
buttent sur les petites aspérités du sol, entraînant des chutes ou des
embardées, souvent interprétées par le public comme une ivresse
alcoolique ;
au plan urinaire, des troubles vésicaux et sphinctériens : mictions
impérieuses ou difficultés à uriner.
Origine des troubles locomoteurs et fonctionnels (voir schéma
"Physiopathologie", page 7)
La spasticité musculaire : contracture (augmentation du tonus ou hypertonie)
permanente des muscles des jambes (des membres inférieurs), éventuellement du
bassin, plus rarement des membres supérieurs. La spasticité est due à la dégénérescence
des neurones du faisceau pyramidal.
Le
faisceau pyramidal (voies corticospinales) contrôle les motoneurones
commandant les muscles locomoteurs de l'hémicorps controlatéral.
Les neurones corticospinaux composant ce faisceau sont les plus longs de
notre organisme. Leur corps cellulaire est situé dans le cerveau (aire motrice) : leur
prolongement (axone) s’étend sur toute la longueur de la moelle épinière.
__________________________________________________________________
Abrégé des connaissances sur les PSH – NOTIONS GENERALES – avril 2006
5
La
dégénérescence porte sur l'extrémité des axones des neurones
corticospinaux qui se connectent aux motoneurones-α commandant les muscles
locomoteurs.
Les axones corticospinaux sont protégés par une gaine de myéline, permettant
ainsi une bonne vitesse de transmission de l'influx nerveux. Pour les PSH, contrairement
à d'autres maladies neurologiques, la dégénérescence ne porte pas sur la myéline. Si une
démyélinisation apparaît dans les PSH, elle est, en général, secondaire et minime.
Expression des troubles locomoteurs
L'atteinte du faisceau pyramidal s’exprime par :
a)
une hypertonie spastique prédominant sur les muscles extenseurs :
difficulté à descendre un escalier plutôt qu’à le monter ;
b) un déficit de l'ensemble de la musculature des membres inférieurs ;
Aussi, il y a-t-il nécessité à « doser » l'effort lors du déplacement, c'est-à-dire
à ne pas exacerber la contracture des muscles spastiques et, dans le
même temps, à mobiliser les muscles déficients.
Apparition des symptômes
L'âge de début de la maladie est variable selon la forme, pure ou complexe,
selon le mode de transmission génétique, les formes à transmission autosomique
récessive étant plus souvent complexes et juvéniles, et les formes à transmission
autosomique dominante plutôt pures et tardives (après 20 ans). L'âge de début peut
varier également à l'intérieur d’une famille.

Forme juvénile : survenant tôt dans l'enfance.

Forme adulte : plus tardivement, après 20 ans.
Evolution de la maladie
-
-
évolution variable d'un sujet à l'autre, très lente en général ;
évolution plus rapide pour certaines formes compliquées ;
utilisation d’un fauteuil roulant dans 10 à 20 p. cent des cas ;
âge de début, progression de la dégénérescence (souvent très lente ou
stationnaire pendant plusieurs années) : imprévisibles et variables d’un
sujet à l’autre (même au sein d'une famille) ;
espérance de vie normale, longévité des sujets atteints normale.
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6
Abrégé des connaissances sur les PSH – NOTIONS GENERALES – avril 2006
PHYSIOPATHOLOGIE
__________________________________________________________________
Abrégé des connaissances sur les PSH – NOTIONS GENERALES – avril 2006
7
III – LA MALADIE1
Diagnostic = un ensemble de signes cliniques et des
antécédents familiaux
Beaucoup de médecins ne connaissent pas encore précisément cette pathologie.
Des patients sont laissés à l'errance diagnostique et ils peuvent subir encore parfois des
erreurs : des maladies voisines –ou mieux connues– sont désignées, sclérose en plaques,
maladie de Little… Les réponses sur l'hérédité sont encore incertaines.
L'Imagerie
par Résonance Magnétique (IRM) ne montre qu'une atrophie
médullaire ou cérébelleuse modérée et isolée. Les explorations électrophysiologiques –
potentiels évoqués moteurs– révèlent des anomalies fréquentes mais peu spécifiques. Le
caryotype est encore trop global. Seul un examen neurologique attentif avec une
enquête familiale approfondie peut affirmer le diagnostic, voire la forme de la maladie.
Enfin certains signes, des réflexes vifs aux genoux, une légère boiterie, peuvent être la
seule expression de la maladie, dont l'évolution peut rester longtemps peu significative.
Cependant les centres hospitaliers équipés de services neurologiques et de
services génétiques pourront apporter des précisions, éventuellement par un contact
avec le centre de référence ou un des centres hospitaliers de son maillage (voir pages 2022).
A l'examen clinique, le neurologue fait état :
-
de réflexes ostéo-tendineux vifs aux membres inférieurs et parfois aux
membres supérieurs, diffusés, polycinétiques ;
- d'un signe de Babinski caractéristique du syndrome pyramidal :
extension "lente et majestueuse du gros orteil" lors du grattage du bord
externe de la plante du pied ;
- de pieds creux ;
- d'une démarche en ciseaux ;
- d'une raideur articulaire et musculaire à l'étirement ;
- d'une fatigabilité des jambes en station debout prolongée ;
- d'antécédents familiaux avérés ou parfois absents.
Éléments complémentaires au diagnostic
Ils
visent à exclure d'autres causes de paraparésie spastique, transmises
familialement ou non :
-
ponction lombaire avec examen immunologique du liquide céphalorachidien pour exclure une sclérose en plaques ;
_________________________________________________________
8
Abrégé des connaissances sur les PSH – LA MALADIE – avril 2006
-
IRM médullaire et cérébrale pour exclure des causes locales
compressives ;
dosage des acides gras à très longue chaîne dans le sang pour exclure
une adrénoleucodystrophie ;
électromyogramme pour rechercher une atteinte des nerfs périphériques
associée ;
potentiels évoqués moteurs, éventuellement ;
prélèvements sanguins à visée génétique, souvent avec un stockage
d'ADN en banque.
Formes des PSH

Forme pure : syndrome pyramidal pur.

Forme complexe : association du syndrome pyramidal à d’autres signes
neurologiques : syndrome cérébelleux, neuropathie, amyotrophie,
atrophie optique, rétinite pigmentaire ou extra-neurologique dans
certaines formes complexes –reflux gastro-oesophagien, cataracte, etc.–
(voir chapitre VI, page 20).
Troubles locomoteurs & état général

phase de survenue
- chez l’enfant : marche sur la pointe des pieds, démarche sautillante ;
- raideur musculaire du tronc et des jambes disparaissant lors d’un effort
modéré, réapparaissant après un effort de déplacement ;
- raideur progressive des membres inférieurs, difficultés à la course et aux
marches soutenues, chutes sur des aspérités du sol ;
- crampes des pieds, mollets, cuisses, au repos ;
- spasticité subite si émotion, stress, contrariété, ou refroidissement.


phase d'état
paraparésie (paralysie incomplète des membres inférieurs) spastique
avec démarche en ciseaux, extrémités des pieds « fauchant » le sol ;
tonus musculaire souvent normal au repos, mais spasticité lors de la
marche ou d'une tension ;
déficit moteur souvent modéré ; les membres supérieurs sont peu ou ne
sont pas touchés ;
fatigabilité pendant et après les efforts.
phase avancée
- paraplégie spastique installée ;
- fatigabilité installée, même au repos.
Troubles associés
-
chez certains sujets, troubles vésicaux2, sphinctériens et sexuels ;
complications supplémentaires pour les formes complexes :
dégénérescences neurologiques, ataxies cérébelleuses notamment.
_________________________________________________________
Abrégé des connaissances sur les PSH – LA MALADIE – avril 2006
9
Expression de la maladie
-
grande variabilité : en fonction de la forme clinique, mais aussi et
surtout du vécu de la personne, de l'ancienneté des symptômes ;
survenue des symptômes à tout âge, souvent maladie inaperçue ou peu
visible. Le handicap va de la simple boiterie aux aides techniques
(cannes, déambulateur, fauteuil roulant). Deux frères atteints peuvent
marcher différemment, un enfant atteint n’exprimera pas forcément son
déficit comme son père ou sa mère : expression variable de la
maladie ;
pas de différence entre les sexes, sauf pour les formes liées à l'X qui ne
touchent que les hommes. La maladie est transmise par les femmes qui
présentent parfois quelques signes discrets.
clonus (contractions rythmées des mollets principalement) et
recurvatum des genoux.
-
-
-
Complications
-
-
forme pure : peu de complications jusqu'à un âge avancé ;
forme complexe : l'apparition de nouveaux symptômes peut être plus
rapide et apporter un plus grand handicap ;
spasticité, fatigabilité et surtout retentissements psychologiques peuvent
conduire à une vie très limitée ;
déformations articulaires et vertébrales ;
troubles urinaires, voire fécaux empêchant sorties et improvisations ;
difficultés sexuelles possibles mais peu fréquentes : fonctionnement
spastique, éjaculation précoce, vaginisme ;
neuropathie, atrophie optique, difficultés à articuler les mots, troubles
mentaux peuvent survenir à l’issue d’une longue période dans les
formes complexes ;
équilibre et voix « cérébelleuse ».
Suivi médical
Il est souhaitable de constituer une équipe soignante comprenant médecin
généraliste, neurologue, médecin spécialiste de Médecine Physique et de Réadaptation,
autres spécialistes, kinésithérapeute, paramédicaux, etc. Des bilans réguliers sont
nécessaires. Pour faire le point sur le traitement de la spasticité et dépister les
complications orthopédiques.
_________________________________________________________
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Abrégé des connaissances sur les PSH – LA MALADIE – avril 2006
IV – VIVRE AVEC UNE PSH &
MOYENS THERAPEUTIQUES
Etat quotidien
Variabilité de l'état de forme et de fatigabilité musculaire : d'un jour à l'autre
sujet complètement KO, avec une fatigue extrême ; quelques jours plus tard retour de
vitalité, déplacement possible pour un patient ambulatoire.
Etat psychique : émotion, contrariété, gêne psychologique retentissent sur l’état
de sensation corporelle et sur la spasticité.
Traitements symptomatiques = autogestion, kinésithérapie et
médicaments

Objectifs :
prévenir la survenue ou l’accroissement de la spasticité, la réduire par
des moyens physiologiques et / ou médicamenteux ;
b) se permettre de prendre du plaisir à un sport et en faire profiter son
organisme. Le sport sera adapté à chaque individu, à sa capacité
physique et à sa motivation, par exemple, la natation ou le cyclisme qui
permettent de se déplacer, de retrouver une dynamique de mouvement
en dosant ses efforts suivant l’état du jour ;
c) privilégier les activités qui favorisent l'allongement musculaire.
a)
Fatigue & stress
Autogestion au quotidien3
- contourner ou fuir le stress ;
- se prendre en charge et s’autogérer [« Doucement, il est urgent de ne pas se
presser ! Je m’aime tel que je suis ! »] ;
-
-
chercher à vivre en bonne intelligence avec sa maladie en fonction de
ses possibilités du moment ;
- comprendre ses déficits posturaux, ménager sa locomotion, aménager
ses activités dans l’économie de ses gestes. Le psychologue et l'ergothérapeute peuvent aider ;
pratiquer une marche consciente et des exercices d’étirement quotidiens.

exemple de la méthode de prise en charge globale Feldenkrais5 :
formule originale d'éveil, de développement personnel et somatique,
d'adaptation fonctionnelle, reposant sur une prise de conscience par le
mouvement, et adaptée aux handicaps.
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Abrégé des connaissances sur les PSH – VIVRE AVEC… – avril 2006
11
Kinésithérapie4 & prise en charge globale
Kinésithérapie indispensable et à adapter en fonction de l’ handicap du sujet.
-
-
-
-
base essentielle : étirements doux des muscles hypertoniques :
étirements passifs par le kinésithérapeute, et mobilisations articulaires,
apprentissage des auto-étirements
compléments : exercices actifs, massages, hydrothérapie, relaxation,
balnéothérapie, la participation de la personne permet de limiter la
spasticité ;
exemple de la méthode de prise en charge globale Feldenkrais5,
méthode originale d’éveil, de développement personnel et somatique
d’adaptation fonctionnelle, reposant sur une prise de conscience par le
mouvement, et adaptée aux handicaps.
yoga, sophrologie, relaxation, automassages, reiki, chi kung, tai chi
chuan : techniques bénéfiques pour certains ;
les soins en cabinet de rééducation peuvent convenir à condition d'avoir
bien conscience qu'il ne s'agit pas de restaurer, de rééduquer, mais de
prolonger une fonction qui se dégrade lentement. Le kinési-thérapeute
reste pendant toute la séance avec son patient, à son écoute, et prêt à
adapter ses gestes au cas individuel présent. [« Ce qui est bon pour un
malade PSH ne l'est pas forcément pour un autre ! »].
Médicaments
-
-
-
-
-
myorelaxants anti-spastiques : Liorésal, Dantrium en complément de
la kinésithérapie ;
effets secondaires dus à une absence de spécificité vis à vis du système
nerveux : somnolence, maux de tête, vertiges, états de confusion
mentale. Effets gastro-intestinaux possibles ;
l’effet secondaire reste paradoxalement la perte de la spasticité, qui
compensait le déficit moteur : dans ce cas le sujet atteint préfère
souvent supporter sa spasticité que ne pas pouvoir marcher !
possibilité d’administrer le myorelaxant directement dans le liquide
céphalo-rachidien de l’espace péridural (moelle épinière) par une
pompe miniaturisée implantée sous la peau de l’abdomen : traitement
réservé à quelques cas de spasticité très importante, sélectionnés en
hôpital ;
toxine botulique : de plus en plus utilisée, injection de toxine botulique
par un spécialiste injections sur certains muscles (adducteurs, triceps
suraux, etc.),
effets des traitements médicamenteux très variables d’un sujet à l’autre,
et en fonction de l’heure de prise.
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Abrégé des connaissances sur les PSH – VIVRE AVEC… – avril 2006
Aides en podologie7
Semelles orthopédiques, chaussures sur mesures, coques plantaires ou orthèses
peuvent, pour certains, améliorer la marche en donnant assise et confort.
Retombées psychologiques suite au diagnostic
 Pour le sujet
L
e premier stade est généralement l'assourdissement, puis vient le déni, le
marchandage, la colère, avec honte et culpabilité, enfin le retrait et l'isolement. Alors
des épisodes dépressifs peuvent intervenir. Enfin la prise de conscience de la dimension
familiale et des difficultés que cette maladie va entraîner, puis le désir d'aller plus loin,
de gérer sa vie, peuvent permettre la reconstruction.

Pour la famille
Tension possible au sein du couple, entre les deux familles, rejet mutuel de la
« responsabilité », de la « culpabilité », etc. Puis stade de reconstruction, recherche de
« positif », d’adaptations, d'un nouvel équilibre.
Cette description séquentielle n’est ni exhaustive, ni systématique. Elle reflète
seulement les témoignages de nombreuses familles.
Certaines personnes et familles se font accompagner psychologiquement lors
de ces différentes étapes : psychothérapie, psychanalyse, groupes de parole avec
d’autres malades sous la responsabilité d’un thérapeute qualifié, etc.
Prise en charge sociale
Cette maladie est inscrite sur la liste des trente Affections de Longue Durée qui
apportent certains droits, en particulier l'exonération du ticket modérateur (prise en
charge des soins à 100 p. cent par la Sécurité Sociale).
Les imprimés du dossier de demande de compensation du handicap sont à
retirer à la Maison Départementale des Personnes Handicapées –ex-COTOREP / CDES
/ SVA- (MDPH).
La reconnaissance du taux d'invalidité de 80 p. cent accorde une demi-part
supplémentaire pour le calcul des impôts sur le revenu, ainsi qu'un abattement, et cela
peut amener aussi diverses exonérations. La carte d'invalidité donne certains avantages
(priorités, réductions, etc.). Elle peut être accompagnée de la carte européenne de
stationnement réservé. Il y a lieu de demander aussi la reconnaissance de travailleur
handicapé, qui apporte des compensations sur le plan professionnel. C'est la MDPH qui
décide des allocations.
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Abrégé des connaissances sur les PSH – VIVRE AVEC… – avril 2006
13
Qualité de vie
« Faire avec » son handicap : comprendre ses déficits posturaux, ménager sa
locomotion, aménager ses activités dans l’économie de ses gestes.
I
l est souvent souhaitable de reconsidérer son poste de travail, son habitat, ses
déplacements, mais en gardant une existence la plus « normale » possible, avec des
activités adaptées et choisies.
Il faut garder une certaine régularité dans le sommeil et les repas. Pas de régime
alimentaire, mais il faut limiter les substances excitantes, favoriser une nutrition
équilibrée, prendre des compléments alimentaires éventuellement.
Il importe de réagir à la spasticité par la détente, le calme, la décontraction
musculaire et nerveuse.
L'espérance
de vie reste entière. Les conditions d'existence doivent être
aménagées et l'activité professionnelle peut généralement continuer jusqu'à son terme,
avec quelques agencements. Si l'atmosphère familiale est parfois perturbée par cette
maladie génétique, elle peut permettre aussi les adaptations nécessaires à une bonne
évolution.
Enfin la gêne qui est provoquée par le regard de l'autre trouve généralement
son origine dans le propre regard de la personne en situation de handicap. Cet embarras
peut renforcer la spasticité, il est important de l’évacuer.
Il est important de dépasser la gêne que l’on peut éprouver à laisser voir sa
maladie ou son handicap, on peut refuser une affection injuste tout en tolérant de
s’entourer des aménagements qui facilitent la vie.
Epines irritatives
S
ont ainsi dénommées les causes physiologiques d’un renforcement de la
spasticité. Il peut s’agir d’infection, de plaies, de petites lésions organiques ou
fonctionnelles (ongle incarné, démangeaison par ex.). Ces difficultés, parfois peu
visibles, doivent être recherchées et soignées rapidement.
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Abrégé des connaissances sur les PSH – VIVRE AVEC… – avril 2006
V – GÉNÉTIQUE ET RECHERCHE
Mode de transmission des PSH
Maladies monogéniques, les PSH connaissent une transmission familiale selon
3 modes :
 autosomique dominante (AD), le plus fréquent (70 à 80 p. cent des cas) ;
 autosomique récessive (AR), moins fréquent (10 à 20 p. cent) ;
 liée à l’X, rare (1 p. cent à 5 p. cent).
Au sein d'une famille présentant des sujets atteints, c'est le même gène muté qui
est transmis. C'est cette seule et même mutation sur ce gène qui est responsable de la
maladie dans la famille.
Bilan actuel des recherches en génétique
Les travaux en génétique sur les PSH
8
consistent principalement à identifier
le(s) gène(s) responsable(s) de la maladie dans les familles diagnostiquées. Soulignons la
difficulté pour les chercheurs de trouver un gène parmi les 30 000 composant le génome
humain.
Recherches importantes en France dues à l’intérêt des neurologues pour les
PSH, grâce aux familles et à l'impulsion du Généthon (laboratoire créé grâce aux dons
du Téléthon), et aux banques d'ADN9 prêtes à l’analyse. Effort national impliquant des
équipes des grands centres hospitaliers parisiens, Sainte Anne, Pitié-Salpêtrière, Necker
- Enfants Malades, une équipe du Généthon10 11 et d'autres équipes des grands centres
français, Marseille en particulier.
Recherches intenses aussi en Italie (Rome, Naples, Milan) et en Amérique du
Nord (Montréal, Ann Arbor, Michigan).
La recherche d'un gène responsable de PSH se fait par clonage positionnel en
observant les étapes suivantes :
a) analyse de liaison génétique sur de grandes familles atteintes en
prélevant beaucoup de personnes malades et des sujets qui ne
manifestent pas la maladie. L'objectif est de localiser le « locus
morbide » dans une région chromosomique la plus petite possible en
réduisant l'intervalle de liaison grâce à l'ajout d'autres familles
informatives ;
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Abrégé des connaissances sur les PSH – GENETIQUE ET RECHERCHE – avril 2006
b) dans cet intervalle, distinction de gènes « candidats », soit par leur
position uniquement –candidats positionnels–, soit aussi par leur
fonction si elle est connue –candidats fonctionnels ;
c) recherche de mutations à l'intérieur de ces gènes, et découverte
potentielle du gène muté, souvent après de très longues investigations.
Loci identifiés
Les PSH présentent une grande hétérogénéité génétique quel que soit le mode
de transmission. Actuellement, 30 gènes sont localisés, nommés de SPG1 à SPG30, et
d'autres sont encore à trouver.
Gènes identifiés (SPG pour Spastic Paraplegia Gene)

Pour les PSH - AD
6 gènes / 11 loci jusqu'alors ont été découverts : SPG3A, SPG4, SPG6, SPG10,
SPG13 et SPG17.
Après 8 ans de recherches acharnées, le gène SPG4, qui code pour la protéine
appelée Spastine12, est découvert en 1999 par l'équipe française de Jamilé Hazan et Jean
Weisenbach de Généthon.
En 2001, le gène SPG3 codant pour la protéine Atlastine, est identifié par
l'équipe de John Fink à Ann Arbor13, USA.
En 2002, le locus puis le gène SPG13 codant pour la protéine HSP60 est
identifié par B. Fontaine, J.J. Hansen, et collaborateurs14, 15.
En 2002, le gène SPG10 codant pour la protéine KIF5A est identifié par E. Reid
et collaborateurs.
E
n 2004, le gène BSCL codant pour la Seipine est incriminé dans la forme
SPG17 ou syndrome de Silver par Windpassinger et collaborateurs.
En 2005, le gène NIPa1 est identifié par Chen et al
16
.
_________________________________________________________________________
16
Abrégé des connaissances sur les PSH – GENETIQUE ET RECHERCHE – avril 2006
15

Pour les PSH - AR
5 gènes / 16 loci.
En 1998, le gène SPG7 codant pour la
Paraplégine par l’équipe italienne
d’Antonio Ballabio de Milan .
17
En 2000, ARSACS (AR Spastic Ataxia Charlevoix-Sargay Type) codant pour
la sacsine, par l’équipe canadienne à l’université de Mc Gill à Montréal18.
En 2002, SPG20 codant pour la spartine est identifié par Patel et collaborateurs .
19
En 2003, SPG21 codant pour la
maspardine est identifié par Simpson et
20
collaborateurs .
En 2005, description d'un nouveau locus (SPG28) situé sur le chromosome 14
par l'équipe d'Alexis Brice21.

Pour les PS liées à l'X
2 gènes / 3 loci.
2 gènes, L1CAM
22
et PL23 sont associés à une PSH ; un autre locus est identifié
(SPG16) mais le gène est encore inconnu.
_________________________________________________________________________
Abrégé des connaissances sur les PSH – GENETIQUE ET RECHERCHE – avril 2006
17
Loci chromosomiques &
Gènes incriminés dans les PSH (tableau 1)
D'après dr Tallaksen, Pitié-Salpêtrière : Clinique & Recherche - Spastic n° 37, janvier
2002, tableau réactualisé
Locus
Chromosome
Forme
Gène / Protéine
Paraplégies Spastiques à transmission autosomique dominante
SPG3
SPG4
SPG6
14q11 - 2q24.3 pure, début 2 - 50 ans
SPG3A / Atlastin
2p22 - p21
pure - complexe (troubles cognitifs, épilepsie) SPG4 / Spastin
15q11.1
pure (troubles vésicaux)
NIPa1
SPG8
SPG9
SPG10
SPG12
SPG13
SPG17
SPG19
SPG2924
8q23 - q24
10q23.3 - q24.1
12p13
19q13
2q24
11q12 - q14
9q33 - q34
1p31 - 1p21
pure, début > 37 ans, forme sévère
complexe (cataracte, amyotrophie, etc.)
pure, début 8 - 40 ans
pure, forme sévère
pure
complexe (syndrome de Silver)
pure, tardive après 36 - 55 ans
complexe
inconnu
inconnu
SPG10 / KIF5A
inconnu
SPG13 / HSP 60
BSCL / Seipin
inconnu
inconnu
Paraplégies Spastiques à transmission autosomique récessive
SPG5
SPG7
SPG11
SPG14
SPG15
ARSACS
SPG20
SPG21
SPG23
SPG24
SPG25
SPG26
SPG27
SPG28
IAHSP
SPG3025
8p12 - q13
16q24.3
15q13 - q28
3q27 - q28
14q
13q12
13q12
13q14
1q24 - q32
13q14
6q23 - q24.1
12q11.1 - q14
10q22.1 - q24.1
14q21.3 - q22.3
2q33
2q37.3
pure (peu sévère)
pure - complexe
complexe
complexe
complexe
complexe
complexe (syndrome de Troyer)
complexe (démence)
complexe (anomalies pigmentaires)
pure
complexe
complexe
pure
pure
juvénile, grande hétérogénéité clinique
pure - complexe
inconnu
SPG7 / Paraplegin
inconnu
inconnu
inconnu
ARSACS / Sacsin
SPG20 / Spartin
SPG21 / Maspardin
inconnu
inconnu
inconnu
inconnu
inconnu
inconnu
IAHSP ALS2 / Alsin
Inconnu
Paraplégies Spastiques à transmission liée au chromosome X
SPG1
SPG2
SPG16
Xq28
Xq22
Xq11.2
complexe
pure - complexe
pure (sévère)
SPG1 / L1 CAM
SPG2 / PLP
inconnu
Au total, quelque soit le type de transmission considéré (AD, AR, lié à l'X), une grande hétérogénéité
génétique est observée : plusieurs gènes, s'ils sont mutés, peuvent être responsables de PSH.
Tests génétiques

Objectifs
Les tests génétiques chez les sujets qui sont à risque dans une famille mais qui
sont asymptomatiques, ne sont possibles que si la mutation a été identifiée chez le
premier sujet atteint d'une famille (« cas index »). Cela ne doit être fait que dans le cadre
d'un conseil génétique adapté par un médecin oeuvrant au sein d'une équipe
multidisciplinaire déclarée au ministère de la santé, et d'un consentement éclairé. Le
diagnostic prénatal se discute au cas par cas mais il ne peut être fait que si le diagnostic
moléculaire a abouti chez le cas index.
Si le gène morbide est connu, une fois la mutation identifiée sur le cas index, le
test génétique pour les autres membres semble très simple, il consiste à rechercher la
mutation identifiée.
Les gènes SPG4, mutés chez entre 20 p. cent et 40 p. cent des sujets atteints de
PSH - AD, et le gène SPG3 responsable de 40 p. cent des formes précoces sont
accessibles par une analyse génétique dans un cadre diagnostique. Ce test est demandé
par le médecin neurologue ou généticien qui suit le patient. Le prélèvement est envoyé à
l'équipe de l'unité fonctionnelle de Neurogénétique moléculaire et cellulaire de l'hôpital
de la Salpêtrière qui, seule, réalise cette analyse actuellement. D'autres gènes sont testés
dans le cadre de la recherche et sans rendu de résultat individuel.
Dans
le cadre du réseau SPATAX, auquel participent de grandes équipes
françaises de clinique ou de recherche (voir tableau II, page 22), les prélèvements de patients
peuvent être adressés à différentes équipes européennes pour l'analyse de certains gènes.
C'est le médecin généticien qui se charge d'envoyer le prélèvement avec l'accord du
patient.
Le test
n'est possible que si l'on connaît le gène familial à rechercher,
autrement dit si on sait à quel gène est liée la maladie familiale. Le test est encadré et se
réalise avec l'intervention de généticiens et de psychologues dans des centres agréés,
selon le choix de la personne à risque et après une information très détaillée qui lui
permet de prendre une décision éclairée.
Les tests cliniques par analyse génétique sont pratiqués dans plusieurs pays
pour les 13 gènes connus à ce jour. Cependant cette recherche doit être entourée de la
plus grande prudence. En effet, la réponse est positive ou négative, mais elle ne peut pas
prévoir ni l'âge de début ni la gravité si la maladie doit se manifester. Or il n'est pas juste
que la présence du gène muté conduise systématiquement à l'avortement, dans le cas
d'une recherche prénatale (analyse du liquide amniotique).
_________________________________________________________________________
Abrégé des connaissances sur les PSH – GENETIQUE ET RECHERCHE – avril 2006
19
Développement de la recherche : des modèles expérimentaux à
la fonction des gènes
Compte tenu de la grande hétérogénéité des PSH, l'identification d'un gène
(SPG) conduit les chercheurs à poursuivre deux objectifs :
a) l'étude de la relation génotype - phénotype
Il s'agit d'établir les conséquences sur l'expression de la maladie non seulement du gène
muté mais aussi du type de mutation.
b) la compréhension de la fonction biologique du gène
Par quel mécanisme un gène inopérant ou dérégulé conduit-il à une PSH ?
Pour répondre à cette question, les chercheurs procèdent en deux temps :
o comprendre la fonction biologique de la protéine normale ;
o étudier les conséquences de son altération en créant par transgénèse
un modèle biologique capable de se transmettre de façon héréditaire
et mimant une PSH chez l'homme ; et ce, afin d'étudier les modalités
du désordre neurologique créé, et de le corriger. Les modèles de la
maladie utilisés procèdent du plus simple (organismes
multicellulaires tels les vers ou les insectes) au plus évolué
(mammifère, souris, rat, cobaye).
Jusqu'alors, l'effort se porte particulièrement sur le gène SPG4 codant la
spastine. En effet ce gène muté, transmis de façon autosomique dominante, détermine à
lui seul près du tiers des PSH. Et cinq ans après son clonage12, grâce au modèle
transgénique de la mouche à vinaigre, une équipe canado-italienne met en évidence que
la spastine joue un rôle dans l'organisation des microtubules26 27 28. Ces polymères de
tubuline sont les constituants indispensables au « cytosquelette » du neurone, au niveau
de son axone et de ses fines terminaisons neuritiques ; là même où s'opère la
dégénérescence propre aux PSH. Cette désorganisation des microtubules pourrait avoir
un rôle important au niveau des synapses, altérant la conduction de l'influx nerveux (voir
la figure : Physiopathologie, page 7). Pour encourageantes qu'elles soient, ces données
nécessitent d'être confirmées sur un modèle plus évolué, un mammifère au système
nerveux bien organisé qui commande un système locomoteur bien identifié fonctionnant
comme celui de l'homme : la souris. C'est la voie ambitieuse, mais très prometteuse,
choisie par l'équipe du professeur Judith Melki du Génopole d'Evry29.
Beaucoup de questions restent posées :
-
pourquoi le déficit axonal est-il limité aux neurones corticospinaux ?
les autres protéines codées par les autres gènes de PSH (voir tableau I, page
18), telles la Paraplégine, l'Atlastine ou la Spartine, participent-elles, elles
aussi, à l'activité et à la stabilité des microtubules ?
Un
travail récent indique que la spastine et l'Atlastine, toutes deux
responsables d'une PSH à transmission autosomique dominante, interagissent entre
elles30. Ces données renforcent l'hypothèse d'un rôle physiopathologique de la spastine,
et suggèrent, de la part des deux protéines, le partage de la fonction dans la dynamique
membranaire, la dynamique axonale en particulier.
_________________________________________________________________________
20
Abrégé des connaissances sur les PSH – GENETIQUE ET RECHERCHE – avril 2006
VI – LE CENTRE DE RÉFÉRENCE NATIONAL &
LE RÉSEAU SPATAX EN FRANCE
Le service du professeur Alexis Brice, département de génétique, cytogénétique et embryologie, hôpital Pitié - Salpêtrière, Assistance Publique, Hôpitaux de Paris, a
été labellisé (par arrêté du 6.10.2005) dans le cadre de la création de 100 centres de
référence pour une maladie rare ou un groupe de maladies rares prévue par le Plan
National Maladies Rares, en tant que centre de référence des maladies neuro-génétiques.
Les PSH sont depuis longtemps prises en charge par cette équipe qui a déjà
créé un réseau en 1995. Aujourd'hui ce centre est reconnu officiellement comme le pôle
d'excellence (diagnostic neuro-génétique, clinique, tests génétiques, corrélations
phénotype-génotype, recherche bio-moléculaire, etc.).
Le réseau SPATAX (Spastic PAraplegia / cerebellar aTAXia) est créé en
2001 par le groupe de neuro-généticiens de la Pitié - Salpêtrière à Paris, coordonné par le
dr Alexandra Dürr, il est soutenu par l'INSERM et l'AFM. Les équipes françaises et les
partenaires européens constituent le premier maillage du réseau qui se développe
rapidement. Des rencontres de travail avec les différentes équipes sont organisées
régulièrement, auxquelles les trois associations concernées sont invitées.
Le
tableau suivant présente les centres français participant au réseau
SPATAX.
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Abrégé des connaissances sur les PSH – LE CENTRE DE REFERENCE… – avril 2006
21
Centres nationaux du réseau SPATAX (tableau 2)
Centre
Hôpital PitiéSalpêtrière
Paris
Hôpital de la
Timone
Marseille
CHU
ClermontFerrand
Service
Laboratoire
Médecin référent
Adresse
47, boulevard de
l’Hôpital
75013 Paris
Tél. / Consultation / e-mail
Fédération des
Maladies du
Système
Nerveux
Pr Bertrand Fontaine
01 42 16 17 94 / 53
[email protected]
Consultation de
Génétique
Clinique
Dr Alexandra Dürr
Dr Perrine Charles
Pr Alexis Brice
01 42 16 37 98 / 82
[email protected]
Inserm U 679
Dr Alexandra Dürr
coordinatrice du
réseau de recherche SPATAX
et Sylvie Forlani
[email protected]
[email protected]
Hôpital d’adultes
de la Timone
264, rue SaintPierre
13385 Marseille
cedex 5
04 91 38 65 79
[email protected]
Département de Dr Karine N’Guyen
Génétique
Médicale
Unité de Génétique Clinique
Hôpital d’enfants
de la Timone
264, rue St Pierre
13385 Marseille
cedex 05
04 91 38 67 34
[email protected]
Fédération de
Génétique
Humaine
Auvergne
Pr Odile BoespflugTanguy
Génétique
Médicale
Hôtel Dieu
pavillon Gosselin
boulevard Léon
Malfreyt
63058 ClermontFerrand cedex
04 73 75 06 53
Unité Inserm
U384
Pr Odile BoespflugTanguy
Faculté de
Médecine
28, place Henri
Dunant
B.P. 38
63001 ClermontFerrand
04 73 44 86 57
(analyses génétiques
seulement)
Service de
Neurologie et
Maladies
Neuromusculaires
Pr Jean-Philippe
Azulay
[email protected]
__________________________________________________________________________
22
Abrégé des connaissances sur les PSH – LE CENTRE DE REFERENCE… – avril 2006
Centre
Service
Laboratoire
Médecin référent
Hôpital Charles Département de Pr Didier Hannequin
Nicolle
Génétique
Rouen
Adresse
Tél. / Consultation / e-mail
Unité de Génétique 02 32 88 81 70
Clinique
[email protected]ôpital Ch. Nicolle rouen.fr
1 rue de Germont
76031 Rouen cedex
Faculté de
Médecine et de
Pharmacie
02 32 88 88 58 (secrétariat,
22, bd Gambetta
analyses génétiques seulement)
76183 Rouen cedex
Unité Inserm
U614
Pr Didier Hannequin
IGBMC
(Institut de
Génétique et
de Biologie
Moléculaire
et Cellulaire)
Strasbourg
Unité Inserm
U596
Pr Michel Koenig
Parc d'Innovation
1, rue Laurent
Fries
BP 10142
67404 Illkirsch
cedex
03 88 65 32 00
(pas de consultation, laboratoire
d’analyses génétiques seulement)
[email protected]
Hôpital
Carémeau
Nîmes
Service de
Neurologie
Pr Pierre Labauge
place du pr Debré
30029 Nîmes
cedex 9
04 66 68 32 63
[email protected]
CHU Grenoble Département de Pr Pierre Pollak
Neurologie
Dr Anne-Marie
Ouvrard-Fernandez
Clinique
Neurologique
BP 217
38043 Grenoble
cedex 09
04 76 01 81 59
[email protected]
Hôpital
A.Trousseau
Paris
Service de
Neuropédiatrie
Dr Diana Rodriguez
26 rue du dr
Arnold Netter
75012 Paris
01 44 73 65 75
[email protected]
Hôpital
Haut-Lévêque
Pessac
Service de
Neurologie
Pr François Tison
Groupe Hospitalier 05 57 65 64 20
Sud - USN
[email protected]
ave. de Magellan
33604 Pessac cx
Hôpital
d’enfants
Pellegrin
Bordeaux
Service de
Neurologie
Dr Cyril Goizet
place Amélie
Raba-Léon
33076 Bordeaux
cedex
05 56 79 56 46
[email protected]
CHU Angers
Département de Dr Christophe
Neurologie
Verny
Consultation de
Neurogénétique
Unité Charcot
4, rue Larrey
49033 Angers
cedex 01
02 41 35 46 13
[email protected]
__________________________________________________________________________
Abrégé des connaissances sur les PSH – LE CENTRE DE REFERENCE… – avril 2006
23
VII – PLACE DES PSH DANS LES
DÉGÉNÉRESCENCES SPINO-CÉRÉBELLEUSES
Les dégénérescences spino-cérébelleuses, dont font partie les PSH, regroupent
cliniquement quatre types de maladies :
1. Les maladies avec paraparésie spastique pure,
2. Les maladies avec syndrome cérébelleux pur,
3. Les maladies avec les deux syndromes présents à la fois à des degrés
variables,
4. Les maladies avec paraparésie spastique ou syndrome cérébelleux
associé à d’autres symptômes neurologiques (neuropathie, atrophie
optique, amyotrophie, etc.).
Effort
de regroupement des dégénérescences spino-cérébelleuses par la
recherche & par les associations. SPATAX intègre les équipes françaises et européennes
de clinique et de recherche sur les PSH et les ataxies cérébelleuses, avec le but de mettre
en commun le matériel d'étude et les moyens de recherche.
L’association
Connaître les Syndromes Cérébelleux http://www.chez.com/csc,
l'Association Française de l'Ataxie de Friedreich http://www.ataxie.com et l'Association
Strümpell-Lorrain http://assoc.wanadoo.fr/asl.spastic participent au financement du réseau et
bénéficient d'un Conseil Médical et Paramédical commun et d'un Conseil Scientifique
commun (2005). Avec l’aide de laboratoires Takeda, il publie une lettre d’informations
pluriannuelle, intitulée « Recommandations dans les affections spino-cérébelleuses » qui
est destinée aux professionnels de santé.
______________________________________________________________
24
Abrégé des connaissances sur les PSH – PLACE DES PSH… – avril 2006
VIII – VIE DE L'A.SL
ASSOCIATIONS EN EUROPE
& DANS LE MONDE
L’A.SL représente aujourd'hui 670 familles adhérentes à jour de cotisation,
françaises pour la plupart et quelques-unes des pays voisins (Suisse, Allemagne, Italie,
Portugal, Belgique, Maghreb). Depuis sa création, environ 100 nouveaux malades se
signalent chaque année. La moitié adhère, parfois plusieurs années après le premier
contact.
Production d’un film vidéo en 2000, décrivant la maladie de S.L. (+ version
anglaise) : « Les athlètes au quotidien d'une maladie rare et orpheline ».
Ce documentaire de 52 minutes présente certaines formes de la maladie, une approche
neuro-génétique, une scène de la recherche, des témoignages du vécu, des difficultés et
de l’espoir de familles atteintes de PSH. Présenté au premier congrès mondial des PSH à
Ann Arbor (Michigan) en 2000 –HSP International Symposium–, ce film est sélectionné
au festival du film de santé d'Aurillac en 2001 et au festival international du film
médical et de santé de Liège en 2002.
Actuellement l'A.SL anime un groupe de discussion francophone (forum) sur
internet. Ses délégations régionales en France autorisent un contact local avec les
adhérents. La revue Spastic permet aux malades de partager leur expérience.
Sept
associations de PSH exclusivement existent en Europe : en GrandeBretagne http://www.fspgroup.org en Allemagne (deux associations et une fondation)
http://www.bssp-online.de, http://www.hsp-selbsthilfegruppe.de et http://fsp-info.de, en Espagne
http://es.geocities.com/aepef, en Autriche, en Suisse et en France. Les pays scandinaves ont
un groupe de discussion sur internet, comme il en existe un aux USA http://www.spfoundation.org et en Australie. D'autres pays comptent les HSP (Hereditary Spastic Paraplegia)
parmi des groupes de maladies plus larges qui sont représentées par une association.
En 1992 , date de sa création, l'A.SL est la seule association de PSH au monde.
On lui demande aujourd'hui encore de créer des délégations nouvelles dans d'autres pays
européens ; si elle les aide, elle encourage les mouvements autonomes. C'est,
récemment, le cas de la Suisse qui vient de concevoir un groupe national.
Depuis le 1er congrès mondial à Ann Arbor en 2000, il existe une communauté
internationale des PSH dont l'A.SL est co-fondatrice, en voici le logo :
_________________________________________________________
Abrégé des connaissances sur les PSH – VIE DE L’A.SL – avril 2006
25
IX – RÉFÉRENCES
1 - Gout O. et Fontaine B., Paraplégies spastiques - Encyclopédie Médico-Chirurgicale (Elsevier,
Paris) 17-071-C-10, 1998.
2 - Carrière H., Parratte B., Pichon J., Robin G. et Galas J.-M., Épidémiologie des troubles
urinaires dans la paraplégie spasmodique familiale - Spastic n° 28, septembre 1999.
3 - Bureau B. , Kinésithérapie - Spastic n° 30, mars 2000.
4 - Bleton J.-P., Charpat L., Lamy C. et de Recondo J., Paralysie familiale de Strümpell-Lorrain
- Kinésithérapie Scientifique n° 323, mai 1993.
5 - Dictionnaire abrégé de sophrologie et relaxation dynamique, Émegé, Barcelone,
ou http://www.sophrologie.com/
6 - Internet : nombreuses pages consacrées aux différentes techniques psycho-corporelles.
7 - Teyssèdre H., Les coques plantaires - Spastic n° 38, avril 2002.
8 - Tallaksen C., Clinique et Recherche - Spastic n° 33, 2001 & Spastic n° 37, 2002.
9 - Brice A., Les banques d’ADN - Spastic hors série, novembre 1996.
10 - Fontaine B., Recherche Génétique - Spastic n° 30, mars 2000.
11 - Hazan J. et al., Linkage of new locus for autosomal dominant familial spastic paraplegia
on chromosome 2p. - Human Mol. Gen., 3 : 1569-1573, 1994.
12 - Hazan J. et al., Spastin, a new AAA protein, is altered in the most frequent form of
autosomal dominant spastic paraplegia. - Nature Gene., 23 : 296-303, 1999.
13 - Zhao X. et al. Mutations in a newly identified GTPase gene cause autosomal dominant
hereditary spastic paraplegia - Nature Genet., 29 : 326-321, 2001.
14 - Fontaine, B. et al. A new locus for autosomal dominant pure spastic paraplegia, on
chromosome 2q24 - q34. Am. J. Hum. Genet., 66 : 702-70, 2002.
15 - Hanssen, J. J. et al. Hereditary spastic paraplegia SPG13 is associated with a mutation in
the gene encoding the mitochondrial chaperonin Hsp60. Am. J. Hum. Genet., 70 : 1328-1332, 2002.
16 - Chen S. et al. Distinct novel mutations affecting the same base in the NIPA1 gene cause
autosomal dominant hereditary spastic paraplegia in two Chinese families. Hum Mutat., 25(2) :
135-41. feb 2005
17 - Casari G. et al. Spastic paraplegia and OXPHOS impairment caused by mutations in
paraplegin, a nuclear-encoded mitochondrial metalloprotease - Cel. l: 973-983, 1998.
18 - Engert, J. C. et al . ARSACS, a spastic ataxia common in northeastern Quebec, is caused
by mutations in a new gene encoding an 11.5-kb ORF. - Nature Genet., 24 : 120-125, 2000.
19 - Patel H. et al., SPG20 is mutated in Troyer syndrome, an hereditary spastic paraplegia Nature Genet., 31 : 347-48, 2002.
20 - Simpson M. et al., Maspardin is mutated in mast syndrome, a complicated form of
hereditary spastic paraplegia associated with dementia - Am. Hum. Genet., 73 : 1147-56, 2003.
21 - Bouslam N. Benomar et al., Mapping of a new form of pure autosomal recessive spastic
paraplegia (SPG28) - Am. Neurol., 57 567-71, 2005.
22 - Jouet, M. et al. X-linked spastic paraplegia (SPG1), MASA syndrome and X-linked
hydrocephalus result from mutations in the L1 gene. Nature Genet., 7: 402-407, 1994.
23 - Donnelly A. et al. A novel mutation in exon 6 (F236S) of the proteolipid protein gene is
associated with spastic paraplegia - Hum. Mutat., 8 : 384-385, 1996.
24 - Orlacchio A. et al. New locus for hereditary spastic paraplegia maps to chromosome 1p31
- 1p21.1, Ann. Neurol. 58 : 423-429, 2005.
25 - Klebe S. et al. Autosomal spastic paraplegia (SPG30) with mild ataxia and sensory
neuropathy maps to chromosome 2q37 - 31. Brain, jan. 24, 2006.
26 - Errico A. et al. Spastin, the protein mutated in autosomal dominant hereditary spastic
paraplegia, is involved in microtubule dynamics. Human mol. Genet., 11 : 153-163, 2002.
27 - Trotta N. et al. The hereditary spastic paraplegia gene, Spastin, regulates microtubule
stability to modulate synaptic structure and function. Current Biology, 14 : 1135-1147, 2004.
28 - Bénard J. Sur le front de la recherche : pour mieux comprendre le modèle génétique
SPG4 de la mouche à vinaigre. Spastic 50, avril 2005.
29 - Tarrade A. et Melki J. Études sur modèles murins SPG4. A.G. de l'A.SL, juin 2004.
30 - Sanderson CM. et al. Spastin and Atlastin, two protein mutated in autosomal dominant
hereditary spastic paraplegia, are binding partners. Human Mol. Genet. 15 : 307-318, 2006.
__________________________________________________________
26
Abrégé des connaissances sur les PSH – REFERENCES – avril 2006
X – LEXIQUE
-
axone : prolongement du corps cellulaire du neurone en forme de tige très fine.
L'axone conduit le message nerveux de ce neurone vers d’autres cellules. A son
extrémité l'axone émet des petits prolongements de l'axone en une arborescence
neuritique conductrice, elle aussi, de l'influx nerveux.
- cytosquelette : réseau de filaments protéiques constituant la charpente interne des
cellules et responsable de leurs mouvements (locomotions, déformation, division,
transports internes) et de certaines de leurs fonctions biologiques. Les microtubules
sont des éléments majeurs du cytosquelette, de l'axone en particulier.
- démyélinisation : destruction de la myéline et donc perte de fonction. Cas de la
sclérose en plaques et du syndrome de Guillain-Barré
- faisceau pyramidal : le faisceau pyramidal comporte les voies corticospinales et
les colonnes postérieures ; sa fonction est d’innerver les motoneurones commandant les
muscles locomoteurs et sphinctériens.
- gène : unité de fonction du génome. Il correspond à un segment d'ADN codant pour
une chaîne polypeptidique (ou protéine).
o Un gène correspond à une séquence d'ADN (acide désoxyribonucléique) précise, c'est-à-dire un polymère d'un nombre exact de
nucléotides.
o Toute la séquence codante (informative) d'un gène (c'est-à-dire dictant la
formation de la protéine codée) n'est pas continue mais organisée en
« tronçons » codant (« exons ») et non codant (« introns »).
o Toute modification d'un nucléotide dans la séquence codante conduit, en
général, à une mutation du gène. La protéine résultante est alors mutée
et ne peut plus fonctionner ou fonctionne mal, ou bien n'est pas produite.
Une mutation est une altération de l'ADN conduisant à une maladie, par
modification de la séquence de l'ADN et donc de la protéine résultante.
Par définition une mutation ponctuelle est une modification d'un seul
nucléotide, la substitution (remplacement d'un nucléotide par un autre)
étant le type de mutation le plus fréquent. Mais il peut y avoir mutation
par délétion, insertion, duplication de nucléotides, etc.
- gène SPG4 : gène situé sur le chromosome 2 et composé de 17 exons qui code une
protéine de 616 aminoacides, une protéine du cytosquelette liée aux microtubules. Elle
présente un domaine ATPase, essentiel à son activité.
- génome humain : ensemble du matériel génétique d’une cellule ou d’un individu,
il correspond à l'ADN responsable de toute la machinerie cellulaire, c'est-à-dire
l'ensemble des gènes (environ 30 000) répartis sur les 23 paires des chromosomes. (22
paires d'autosomes et la paire de chromosomes sexuels, XX chez la femme, XY chez
l'homme). Ce matériel génétique (ou génome) est composé d'ADN, « empaqueté » sous
forme de chromosomes où est stockée l’information contenue dans la succession de 3
milliards de nucléotides formant les 30 000 gènes du génome humain. Dans toute cellule
adulte, un gène est présent dans le génome à raison de 2 copies, une copie provenant du
père, l’autre de la mère.
____________________________________________________
Abrégé des connaissances sur les PSH – LEXIQUE – avril 2006
27
- génotype : ensemble de l'information génétique d'une cellule (organisme
unicellulaire) ou d'un individu (organisme multicellulaire).
- hétérogénéité :
o clinique : une maladie est hétérogène cliniquement quand elle se présente
sous plusieurs formes.
o génétique : une maladie est hétérogène génétiquement lorsqu’elle survient
suite à l’altération de gènes distincts, et indépendamment les uns des
autres.
- locus morbide : morceau de chromosome contenant le gène altéré.
- microtubules : fines structures cylindriques localisées dans le cytoplasme de la
cellule des éléments du cytosquelette qui assurent le transport intra-cellulaire de
certaines substances importantes, des protéines en particulier.
- myéline : gaine entourant l’axone constituée de plusieurs enroulements de
membrane de composition lipido-protéique. La myéline est produite par les cellules
gliales : les oligodendrocytes dans le système nerveux central (cerveau et moelle
épinière) d'une part, les cellules de Schwann dans le système nerveux périphérique
d'autre part. Le manchon de myéline autour de l’axone est interrompu par les nœuds de
Ranvier qui permettent une propagation « en sauts » du potentiel d’action. La myéline,
au rôle d’isolant de l’axone, est nécessaire à la transmission de l’influx nerveux, elle en
permet une propagation plus rapide et une économie énergétique au niveau cellulaire.
- neurone : cellule de base du système nerveux qui reçoit, analyse et produit des
informations. La partie principale, ou corps cellulaire, est munie de prolongements, les
dendrites (de petite taille et ramifiés) et l'axone (de grande longueur). Les ramifications à
l’extrémité de ces prolongements permettent le passage de l'influx nerveux via les
neuromédiateurs.
- neurone corticospinal : élément du faisceau pyramidal avec son corps cellulaire
au niveau du cortex ou du cervelet et son axone au niveau de la moelle épinière (le plus
long 0,3 à 1 m.).
- neurone moteur (motoneurone) : neurone responsable direct du mouvement et
de la locomotion.
- nucléotide : unité indivisible du matériel génétique : c'est un ester phosphorique
constitué d'une base purique (A ou G) ou pyrimidique (T ou C), d’un sucre à 5 carbo-nes
et d'un radical phosphate. La séquence nucléotidique d'un gène est l'assemblage
ordonné d’un nombre constant de nucléotides à partir d'un nucléotide de départ.
- phénotype : ensemble des signes cliniques liés à la maladie génétique. Pour un
organisme, ensemble des caractères apparents.
- physiopathologie : étude des mécanismes responsables des signes cliniques. Pour
les PSH, c'est l'étude de l'altération de la transmission nerveuse le long du faisceau
pyramidal, du cortex aux motoneurones et à la jonction neuromusculaire.
- un gène code un polypeptide unique. Lue à partir d’un nucléotide de départ, 3
nucléotides par 3 nucléotides (triplet) –chaque triplet codant pour l'addition d'un
aminoacide (parmi 20)–, la séquence nucléotidique du gène va dicter un enchaînement
rigoureux d'aminoacides. Lorsque tous les nucléotides sont lus, il y a alors synthèse d'un
polypeptide ou protéine.
- protéine : long polymère d'acides aminés exerçant une fonction biologique.
- spastine : protéine codée par le gène SPG4, une protéine du cytosquelette liée aux
microtubules.
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Abrégé des connaissances sur les PSH – LEXIQUE – avril 2006
-
synapse : région de rapprochement entre deux neurones, 1 et 2, assurant la
transmission de l'influx nerveux du neurone 1 au neurone 2. La synapse c'est un
ensemble de boutons présynaptiques organisés à l'extrémité des neurites. Ces boutons
contiennent les neuromédiateurs (noradrénaline, acétylcholine) qui, libérés du neurone 1,
vont agir sur le corps cellulaire du neurone 2, tout proche.
- syndrome pyramidal : ensemble des signes cliniques définissant l'atteinte du
faisceau pyramidal (plus précisément de la voie corticospinale pour les PSH).
- transgénèse : manipulation d’un gène pour modifier son expression et le
réintroduire dans l’organisme choisi (« modèle ») afin qu'il soit transmis dans sa
nouvelle version à toute la descendance de cet organisme.
- transmission génétique d’une maladie
o autosomique dominante (AD) : un seul gène altéré, sur la paire
(provenant du chromosome paternel ou maternel portant le gène muté)
suffit à entraîner la maladie. Chaque génération peut être touchée par la
maladie, quel que soit le sexe. L’enfant issu d’un couple d’un sujet atteint
et d’un sujet non atteint a un risque de 50 p. cent d’être atteint.
o autosomique récessive (AR) : pour que la maladie apparaisse il faut
que chaque copie du gène (paternel et maternel) soit altérée, autrement dit
porte la maladie. Les sujets atteints ont habituellement des parents qui
sont porteurs asymptomatiques de la maladie. Ces maladies sont plus
fréquentes en cas de consanguinité des parents. Le risque d’avoir un
enfant atteint est de 25 p. cent.
o liée à l'X : les garçons sont presque exclusivement atteints et naissent de
parents non atteints (avec une mère asymptomatique mais porteuse du
chromosome et du gène responsable de la maladie).
- type génétique d’une maladie
o monogénique : maladie dont l'expressivité a pour origine l’absence de
fonction ou le dysfonctionnement d’un seul des 30 000 gènes du génome.
Selon le type de transmission, c’est l’altération d’une copie ou des 2
copies du gène responsable qui va provoquer la maladie. Exemple d’une
maladie neurologique : une paraplégie spastique.
o multigénique : maladie causée par l’absence de fonction ou la
dysfonction de plusieurs des 30 000 gènes du génome. Exemple d’une
maladie neurologique : la sclérose en plaque, SEP. Cette maladie n’est
pas transmise de manière héréditaire.
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Abrégé des connaissances sur les PSH – LEXIQUE – avril 2006
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Remerciements
L’A.SL remercie chaleureusement :
o
Le Dr Alexandra Dürr (Centre hospitalier Pitié - Salpêtrière, Paris)
Le Dr Perrine Charles (Centre hospitalier Pitié - Salpêtrière, Paris)
Le Dr Karine N'Guyen (Centre hospitalier la Timone, Marseille)
Le Pr Jean-Philippe Azulay (Centre hospitalier la Timone, Marseille)
Le Pr Bernard Parratte (CHU Besançon)
M. André Houllier, donateur sympathisant et relecteur "candide"
Pour leur relecture, apports et corrections,
o
M. Cédric Verjat, illustrateur
Pour ses schémas
o
la Direction Générale de la Santé, la mairie de Besançon, le Conseil
Régional de Franche-Comté, le Conseil Général du Doubs, la DRASS de
Franche-Comté
Pour leur soutien des dernières années
o
la Fondation Groupama pour la Santé
Pour sa collaboration son aide financière permettant la diffusion de ce document.
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Abrégé des connaissances sur les PSH – REMERCIEMENTS – avril 2006
ASSOCIATION STRÜMPELL-LORRAIN
Jean Bénard
Conseiller scientifique
Philippe Grammont
Fondateur de l'A.SL
Au moment où la maladie de Strümpell-Lorrain (Paraplégie
Spastique Héréditaire) commence à sortir de l'inconnu, au moment où
notre société met en place des moyens pour faire reconnaître et traiter
les maladies rares, il est nécessaire de rassembler les avancées de la
science et celles de l'approche associative pour ce qui la concerne.
Les
patients ne peuvent pas rester continuellement dans la
patience, dans l'attente, dans l'espoir ; pendant ce temps ils vivent, et ils
souhaitent mieux vivre !
Une complicité de longue date entre les deux auteurs a permis la
réalisation de cet ouvrage, fruit du travail associatif de l'A.SL. Prévu
comme un simple numéro hors série de la revue associative, Spastic, il
est apparu que sa valeur innovante demande une publication plus
large, et c'est avec l'aide du collectif Alliance Maladies Rares
http://www.alliance-maladies-rares.org
et de la Fondation Groupama
http://www.fondation-groupama.com que cette édition est devenue possible.
________________________________
A.SL/HSP-FRANCE
400, Chemin de Sans-Souci
13300 Salon de Provence
http://asso.orpha.net/ASL/index.htm
[email protected]
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