Paraparésies spastiques héréditaires : approche clinique et génétique

Neurologie.com 2010 ; 2(8) : 206-10
206 neurologie.com | vol. 2 n°8 | octobre 2010 DOI : 10.1684/nro.2010.0217
Revue flash
Paraparésies spastiques
héréditaires :
approche clinique et génétique
Hereditary spastic paraplegia: clinical and genetic approach
Pour la pratique on retiendra
Les paraparésies spastiques représentent un groupe hétérogène de maladies génétiques neurodégénératives. Cliniquement, ces
maladies se caractérisent par une faiblesse ainsi qu’une spasticité progressive des membres inférieurs. Au point de vue patho-
logique, on retrouve une dégénérescence axonale rétrograde des faisceaux cortico-spinaux. Les progrès de la génétique ont
permis d’identifier plusieurs mécanismes cellulaires impliqués dans l’homéostasie axonale qui, lorsqu’ils deviennent dysfonc-
tionnels, engendrent la maladie.
Abstract
Hereditary spastic paraplegia comprises a heterogeneous group of inherited neurodegenerative disorders. Progressive spasticity
of the lower limbs represents the dominant clinical feature. Neurons of the corticospinal tract are especially involved, and on
pathology, one can find retrograde axonal degeneration of these tracts. Recent progress in genetics has allowed the characteriza-
tion of many mechanisms involved in this degenerative process.
Mots clés
génétique, paraparésie,
moelle épinière,
cortico-spinale
Key words
genetic, paraparesis, spine,
corticospinal tract
PARAPARÉSIES SPASTIQUES HÉRÉDITAIRES :
APPROCHE CLINIQUE ET GÉNÉTIQUE
Les paraparésies spastiques sont des maladies héréditaires cau-
sées par des mutations génétiques.
Elles se caractérisent par une raideur
et une faiblesse progressive des
Les paraparésies spastiques hérédi-
taires (PSH) représentent un groupe
hétérogène de maladies caractéri-
sées par une spasticité progressive
des membres inférieurs associée à
une faiblesse musculaire. La dégé-
nérescence axonale rétrograde des fibres des
voies cortico-spinales constitue le mécanisme
physiopathologique principal. Cliniquement, on
retrouve des signes du motoneurone supérieur
tels une faiblesse pyramidale, une spasticité, une
hyperréflexie, un signe de Babinski. Des troubles
sensitifs légers à modérés et une atteinte vésico-
sphinctérienne sont fréquemment retrouvés
après quelques années d’évolution. D’un point
de vue génétique, les mécanismes sous-jacents
sont complexes et tous les modes de transmis-
sion peuvent être retrouvés (autosomique réces-
sif et dominant, lié à l’X) [1].
La prévalence estimée, bien que difficile à établir,
avoisine les 3 à 10 cas par 100 000 avec un début
pouvant s’étendre de l’enfance à plus de 70 ans.
Classiquement, on divise les PSH en non compli-
quées (ou pures) et en compliquées (ou comple-
xes), dans le cas où d’autres signes, tels qu’une
atrophie cérébelleuse, un corps calleux mince ou
une ataxie, accompagneraient les signes classi-
ques d’atteinte du motoneurone supérieur [1].
APPROCHE CLINIQUE ET DIAGNOSTIQUE
Devant des symptômes atypiques et une absence
d’histoire familiale, la PSH demeure un diagnos-
tic d’exclusion. Le principal diagnostique diffé-
rentiel à évoquer demeure le suivant : une
adrénoleucodystrophie, une sclérose en plaques,
une maladie impliquant le motoneurone supé-
rieur (sclérose latérale primitive ou sclérose
latérale amyotrophique), une infection au VIH
ou au HTLV-1, un déficit vitamine B12, en vita-
mine E ou en cuivre, une ataxie spinocérébel-
leuse, une malformation artérioveineuse spinale,
une tumeur médullaire, ou encore une myélopa-
thie cervico-arthrosique. En l’absence d’histoire
familiale, l’investigation nécessaire repose donc
sur le dosage des acides gras à très longue chaîne,
de la lipoprotéine sérique, des vitamines B12 et
E, du cuivre sérique et de la céruloplasmine.
Il faudra aussi tester le VDRL, ainsi que les séro-
logies HTLV-1 et VIH. Une évaluation neuro-
ophtalmologique peut être nécessaire pour
documenter une atrophie optique ou une rétinite
pigmentaire. Une imagerie par résonance magné-
tique (IRM) du cerveau et de la moelle épinière
est essentielle pour identifier des lésions struc-
turales [3].
Dr Nicolas Chrestian,
Dr Nicolas Dupré
Unité des maladies neuromusculaires
et neurogénétiques, CHA Enfant-Jésus,
Québec, Canada
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Revue flash
Dans le cadre de l’évaluation d’une PSH, il faut prendre en
compte l’âge, le mode d’apparition, la vitesse de progression
des symptômes, et la présence ou non d’une histoire fami-
liale. Il faut investiguer la famille à la recherche de signes
pyramidaux subtils car certains individus peuvent demeurer
asymptomatiques pendant plusieurs décennies. Le plus sou-
vent, le début est subtil et lentement progressif. La spasticité
demeure le symptôme prédominant tandis que la faiblesse
est très relative, certains patients pouvant même conserver
une bonne force musculaire tout au long de l’évolution de
la maladie. Par ailleurs, on peut voir aussi dans les formes
non compliquées des troubles légers de la pallesthésie, des
symptômes urinaires, ou des pieds creux. Pour faire la dicho-
tomie entre les formes non compliquées et les formes
compliquées, il faudra prendre en compte d’autres signes
neurologiques associés. On pourra évoquer une forme
compliquée devant la présence des éléments suivants : une
ataxie, une amyotrophie, une atrophie optique, une rétino-
pathie pigmentaire, un retard mental, des signes extrapyra-
midaux, une démence, une surdité, une neuropathie
périphérique, ou de l’épilepsie. La plupart du temps, ces
formes rares sont transmises de manière récessive auto-
somique. Au point de vue imagerie, les PSH avancées peuvent
présenter un amincissement de la moelle cervicale et thora-
cique à l’IRM. Il est aussi possible de retrouver des anomalies
de la substance blanche cérébrale ainsi qu’un amincissement
du corps calleux dans certaines formes compliquées [8].
LES DIFFÉRENTS SOUS-TYPES GÉNÉTIQUES
Sur le plan clinique, on peut diviser les PSH en compliquées
ou non compliquées. Sur le plan génétique, on peut les clas-
sifier en fonction de leur mode de transmission (dominant,
récessif, lié à l’X). Le tableau 1 présente une classification des
paraparésies spastiques selon leur mode de transmission et
leur phénotype. On connaît à ce jour 41 sortes différentes de
PSH mais seulement 17 dont le gène responsable est identifié.
Les formes dominantes autosomiques représentent 70 % des
cas de PSH dans les populations Caucasiennes (principale-
ment SPG4, SPG3A et SPG6). Les formes non compliquées
sont le plus souvent dominantes tandis que les formes
compliquées sont en général récessives [4].
Les PSH dominantes
La SPG-4 est la plus fréquente, soit 40-45 % des formes domi-
nantes. Typiquement, elle débute entre l’enfance et la tren-
taine. Le plus souvent, la spasticité s’installe progressivement
avec un handicap plus marqué une décennie après le début
des symptômes. Parfois, il est possible de retrouver des
problèmes d’urgence mictionnelle, une hyperréflexie des
membres supérieurs, un déficit de la pallesthésie et même
une faiblesse musculaire. Quelques cas compliqués par une
ataxie cérébelleuse, de l’épilepsie, un amincissement du
corps calleux, un retard mental ou même une démence ont
été rapportés. Les mutations du gène SPAST, codant pour la
protéine spastine, sont à l’origine du phénotype. La spastine
se présente selon différentes isoformes en fonction du site
de d’épissage à l’exon 4. Les neurones sont sensibles à
l’haplo-insuffisance, expliquant pourquoi une mutation du
site d’épissage est suffisante pour engendrer la maladie. Plus
de 150 mutations ont été décrites. Ces mutations entraînent
une perte de fonction du domaine catalytique AAA au niveau
du C-terminal de la protéine. Cela provoque principalement
une désorganisation du cytosquelette et des microtubules
induisant ainsi une rupture du trafic membranaire et du
transport axonal [2-7].
La SPG-3A représente 10 % des cas de PSH dominante. Sou-
vent débutant avant l’âge de 10 ans, elle se caractérise par
un phénotype non compliqué et lentement progressif.
Le gène SPG3A encode l’atlastine, qui semble contribuer au
trafic membranaire intracellulaire surtout de l’appareil de
golgi et du réticulum endoplasmique. Elle présente une
homologie avec les dynamines, protéines responsables de
transport des facteurs neurotrophiques et du recyclage des
vésicules synaptiques. Elles contribueraient aussi à la crois-
sance axonale et interagiraient avec la spastine [7-8].
La SPG-31 compte pour 8 % des cas dominants et se carac-
térise par un phénotype non compliqué dont le début est
d’âge variable. Le gène SPG31 code pour la REEP1, une
protéine chaperonne localisée dans la mitochondrie mais
dont la fonction demeure inconnue [2-8].
Autres PSH dominantes plus rares
La SPG-6, induite par des mutations de NIPA1, présente aussi
un phénotype pur lentement progressif mais parfois sévère.
La NIPA1 est un transporteur du magnésium au niveau des
endosomes. Lorsque NIPA1 est muté, en découle un pro-
blème de transport du magnésium à travers les membranes
cellulaires [6].
La SPG-8, caractérisée par un phénotype non compliqué
parfois accompagné de déficit sensitif. La SPG-8 origine de
mutations du KIAA0196, codant pour la strumpelline qui
semble être en lien avec la croissance neuronale [7].
La SPG-13 est caractérisée par une forme non compliquée
à début tardif causée par des mutations de HSP-60. La HSP-60
est une protéine mitochondriale dont les défauts entraînent
une dysfonction mitochondriale [7].
La SPG-17 est une forme compliquée caractérisée par une
atrophie des muscles des mains et des pieds débutant entre
l’adolescence et la trentaine. La fonction de la seipine,
codée par le gène BSCL2, demeure inconnue [8].
Les PSH récessives
La SPG-7 se caractérise par un phénotype non compliqué
lié à des mutations du gène SPG7 codant pour la paraplé-
gine. Toutefois, on retrouve des phénotypes compliqués
par de l’ataxie cérébelleuse, une neuropathie périphérique,
et des disques optiques pâles. La paraplégine est une pro-
téine du complexe des métalloprotéases qui semble être
impliquée dans le premier complexe de la chaîne respira-
toire mitochondriale. Son déficit pourrait induire une
perturbation du transport axonal secondaire à une dysfonc-
tion mitochondriale [8].
La SPG-5A donne un phénotype variable. Le gène CYP7B1
code pour le cytochrome 7B1, qui serait impliqué dans le
métabolisme des neurostéroïdes. C’est ici un exemple d’une
perturbation du métabolisme du cholestérol qui joue un
rôle clé dans une pathologie du neurone moteur [8].
La SPG-11 est classiquement associée à un amincissement
du corps calleux avec un déclin cognitif et une neuropathie
axonale motrice. Le gène SPG11 code pour la spastacsine,
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Tableau 1. Paraparésies spastiques héréditaires.
Formes pures SPG4, SPG3A, SPG6, SPG8, SPG10, SPG31
Formes compliquées SPG7, SPG11,
Formes dominantes
Type (OMIM) Locus Gène/Protéine/fonction Début Symptômes Fréquence
Formes pures
SPG3A
182600 14q12-q21 Altlastine Précoce Pure 10 %
SPG4
182601 2p22 Spastine Variable Pure rarement compliquées 40 %
SPG6
600363 15q11.2-q12 NIPA1 Adulte 10 familles
SPG8
603563 8q24 KIAA0196/strumpelline Adulte Pure mais spasticité ++ 30 familles
SPG10
604157 12q13 KIF5A Précoce Pure, mais parfois amyotrophie distale 3 %
SPG12
604805 19q13 - Précoce Moins 10 familles
SPG13
605280 2q24-q34 Heat shock protein 60 Adulte Moins 10 familles
SPG19
607152 9q33-q34 - Adulte 1 famille
SPG31
610250 2p12 REEP1 Variable 6-8 %
SPG33
610244 10q24.2 ZFYVE27
SPG37 8p21.1-q13.3 - -
Formes compliquées
SPG9
601162 10q23.3-q24.2 - Cataracte, neuropathie motrice, petite taille, anomalie squelettique, RGO 1 famille
SPG17
270685 11q12-q14 BSCL2/seipine Sd Silver- amyotrophie musclaire distale
SPG29
609727 1p31-p21 - Surdité sensorielle, pieds creux, hyperbilirubinémie néonatale, hernie hiatale
SPG38 4p16-p15 Sd Silver 1 famille
Pas de données
SPG18
SPG34
SPG36 12q23-q24
SPG41 11p14.1-p11.2
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Formes récessives
Type
(OMIM) Chromosome Gène/Protéine/ fonction Début Symptômes Fréquence
Formes pures
SPG5A
270800 8p CYP450- 7B1 Variable 20 familles
SPG24
607584 13q14 Précoce Signes pseudo-bulbaires possibles 1 famille
SPG28
609340 14q21.3-22.3 Enfance 1 famille
SPG30
610357 2q37 Adolescence Neuropathie sensitive 1 famille
Formes compliquées
SPG7
602783 16q Paraplegine Variable Signes cérébelleux, polyneuropathie, pieds creux, atrophie optique 30 familles
SPG11
610844 15q Spatacsine Variable Retard mental, polyneuropathie, ACC 30 familles
SPG14
605229 3q27-q38 Adulte Neuropathie motrice, retard mental, pied creux, agnosie visuelle 1 famille
SPG15
270700 14q ZFYVE26/spastizine Adolescence Sd Kjellin- rétinite pigmentaire, faiblesse, dysarthrie, signe cérébelleux, retard mental 5 familles
SPG20
275900 13q Spartine Précoce Sd Troyer- retard mental, signe cérébelleux, petite taille, retard psychomoteur 1 famille
SPG21
248900 15q Maspardine Adulte Sd Mast- Sd EP, trouble cognitif, ACC, anomalie
substance blanche, cataracte, dystonie, polyneuropathie,
chorée, signes cérébelleux, faiblesse 1 famille
SPG23
270750 1q24-q32 Précoce Sd Lison- trouble pigmentation, dysmorphie, tremblement, trouble cognitif, vieillissement précoce 1 famille
SPG25
608220 6q23-q24 Adulte Hernies discales, cataracte, glaucome congénitale 1 famille
SPG26
609105 12p11.1-q14 Adulte Retard mental, faiblesse, dysarthrie, polyneuropathie 2 familles
SPG27
609041 10q22.1-q24.1 Variable Ataxie cérébelleuse, polyneuropathie, retard mental, microcéphalie, dysmorphie, blépharophimosis 2 familles
SPG32
611251 14q12-q23 Enfance Dysraphie pontique, retard mental, ACC 1 famille
SPG35 16q21-q23 Enfance Déclin intellectuel, épilepsie 1 famille
SPG39 19p13 Neuropathy target
esterase Enfance Faiblesse distale 2 familles
Formes liées à l’X
Type
(OMIM) Chromosome Gène/Protéine/ fonction Début Symptômes Fréquence
SPG1
303350 Xq28 L1CAM Enfance ACC, retard mental, pouces adductés, hydrocéphalie 100 familles
SPG2
312920 Xq21 PLP1 Enfance Quadriparésie, nystagmus, retard mental, épilepsie 75 familles
SPG16
300206 Xq11.2 Enfance Pure sévère 1 famille
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qui est une protéine membranaire ubiquitaire du système
nerveux central dont la fonction est inconnue [7].
La SPG-15 (mutations du ZFYVE26) présente un phénotype
caractérisé par un retard mental, une rétinite pigmentaire,
une ataxie cérébelleuse et une amyotrophie distale. La spas-
tizine est une protéine ubiquitaire qui semble localisée au
niveau des endosomes et du réticulum endoplasmique. Elle
serait ainsi impliquée dans le transport axonal.
Enfin, deux mutations fondatrices chez les Amish ont mené
à la description du SPG-20 (spartine) et du SPG-21 (maspar-
dine) qui se présentent par des phénotypes compliqués.
Ces protéines interviendraient respectivement dans le
transport cellulaire et la formation vésiculaire [5-8].
Les PSH liées à l’X
La SPG-1, liée à des mutations du gène L1CAM, se caractérise
par une hydrocéphalie, un retard mental et des pouces en
adduction fixée. L1CAM est une glycoprotéine transmem-
branaire des neurones et des cellules de Schwann jouant
un rôle dans la croissance et le développement du système
nerveux. La SPG-2, causée par des mutations du gène PLP1,
également impliqué dans la maladie de Pelizaeus-Merzba-
cher, est une forme compliquée d’une neuropathie péri-
phérique et d’anomalies de signal de la substance blanche.
PLP1 est la protéine la plus abondante de la myéline du
système nerveux central. Finalement, la SPG-16 peut se
présenter par une quadriparésie, une aphasie motrice, un
retard mental, une diminution de l’acuité visuelle et des
troubles sphinctériens [4-8].
CONCLUSION
Les avancées récentes de la génétique et de la biologie cel-
lulaire ont mené à la description de nouvelles maladies. Dans
le cas des paraparésies spastiques, grâce à ces avancées, nous
avons exposé que le phénotype non compliqué, caractérisé
par une spasticité progressive des membres inférieurs, peut
être engendré par l’absence ou la dysfonction des protéines
impliquées dans le transport des macromolécules, le fonc-
tionnement mitochondrial ou même la croissance axonale.
Ainsi, toutes ces voies pathologiques aboutissent à la dégé-
nérescence axonale rétrograde. La compréhension de cette
dégénérescence pourrait fournir les bases du traitement de
bon nombre d’autres maladies neurodégénératives.
Conflit d’intérêts
Aucun.
Références
1. Harding AE. Hereditary spastic para-
plegias. Semin Neurol 1993 ;13 : 333-6.
2. Durr A, Brice A, Serdaru M, et al. The
phenotype of "pure" autosomal dominant
spastic paraplegia. Neurology 1994 ; 44 :
1274-7.
3. Donaghy M. Classification and clinical
features of motor neurone diseases and
motor neuropathies in adults. J Neurol
1999 ; 246 : 331-3.
4. Reid E. The hereditary spastic paraple-
gias. J Neurol 1999 ; 246 : 995-1003.
5. Tallaksen CM, Durr A, Brice A. Recent
advances in hereditary spastic paraple-
gia. Curr Opin Neurol 2001 ; 14 : 457-63.
6. Fink JK. The hereditary spastic para-
plegias: nine genes and counting. Arch
Neurol 2003 ; 60 : 1045-9.
7. Depienne C, Stevanin G, Brice A,
Durr A. Hereditary spastic paraplegias:
an update. Curr Opin Neurol 2007 ; 20 :
674-80.
8. Salinas S, Proukakis C, Crosby A,
Warner TT. Hereditary spastic paraple-
gia: clinical features and pathogenetic
mechanisms. Lancet Neurol 2008 ; 7 :
1127-38.
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