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Risques organiques
Partie I
dossier
thématique
Complications✓neurologiques✓centrales✓
des✓chimiothérapies✓chez✓des✓patients✓
souffrant✓d’hémopathies✓malignes
y
Central nervous system complications in patients undergoing 
chemotherapy for hematologic malignancy
F. Bompaire*, D. Psimaras1**, H. Taillia*, J.V. Malfuson***, J.L. Renard*, D. Ricard1*
neurologiques aiguës et tardives. Certains tableaux comme
les encéphalopathies aiguës et l’encéphalopathie postérieure
réversible sont de mieux en mieux décrits, et des hypothèses
physiopathologiques se développent. Ces toxicités sont
également décrites chez les patients greffés, mais l’imputabilité
des produits est difficile à mettre en évidence chez ces patients
du fait des polychimiothérapies intensives qui leur sont
administrées. Il est cependant démontré que le méthotrexate
et l’ifosfamide sont le plus souvent à l’origine d’encéphalopathies
aiguës. De même, le méthotrexate et la L-asparaginase sont les
principaux agents à l’origine de complications vasculaires. Avec
l’augmentation de l’espérance de vie des patients et l’utilisation
de protocoles de plus en plus intensifs, de nouveaux profils
de toxicité sur le mode d’atteinte cognitive parfois insidieuse
apparaissent. Le diagnostic, la prévention et le traitement (lorsqu’il
existe) de ces pathologies sont un enjeu important à l’heure
actuelle, dans une optique de qualité de vie du patient et de
reprise d’une vie sociale et professionnelle à l’issue du traitement
du cancer.
Mots-clés✓:✓Chimiothérapie✓–✓Encéphalopathie✓postérieure✓réversible✓
–✓Leucopathie✓–✓Méthotrexate.
Summary
RÉSUMÉ
» Les chimiothérapies sont des pourvoyeuses connues de toxicités
Chemotherapies are known to induce early and delayed
neurological toxicities. Acute encephalopathies and posterior
reversible encephalopathy are better known and described,
physiopathological hypothesis are beginning to develop. In
patient treated with allogenic stem cell transplantation, it is
difficult to understand what drug is causing the symptoms.
Methotrexate and ifosfamide are responsible for acute
encephalopathies. L-asparaginase and methotrexate
induce cerebrovascular complications. As life expectancy
increases and more and more aggressive protocols are used,
new toxicity profiles are emerging with insidious cognitive
impairment. Diagnosis, prevention, and treatment (when
existing) of these pathologies are expected at this time in order
to allow a good quality-of-life with social and professional
life after their cancer is cured.
Keywords: Chemotherapy – Posterior reversible encephalopathy – Leukopathy – Methotrexate.
Coordinateurs du groupe
OncoNeuroTox (oncologieneurologie-toxicité@psl.
aphp.fr)
* Service de neurologie,
hôpital d’instruction des
armées du Val-de-Grâce,
Paris.
** Service de neurologie
Mazarin, hôpital de la PitiéSalpêtrière, Paris.
*** Service d’hématologie,
hôpital d’instruction des
armées Percy, Clamart.
1
L
es complications neurologiques des chimiothérapies sont fréquentes et connues des
hématologues, pour les protocoles intensifs et
avec chimiothérapies à haute dose. Elles existent aussi
pour les doses moindres, posant alors le problème de
la sensibilité interindividuelle. Schématiquement, on
distingue les complications aiguës survenant pendant
la chimiothérapie ou dans les 3 mois qui suivent le traitement, et les complications retardées, qui surviennent
au-delà de 6 mois après la fin du traitement.
Complications aiguës
Les complications aiguës les plus fréquentes sont les
encéphalopathies (EP) aiguës, l’encéphalopathie postérieure réversible (EPR), les atteintes cérébelleuses, les
accidents vasculaires cérébraux (AVC) et les myélites.
Encéphalopathies✓aiguës✓diff✓uses
Définie par des troubles de la conscience de sévérité
variable, souvent fluctuants, et pouvant s’associer à des
Correspondances en Onco-hématologie - Vol. V - n° 4 - octobre-novembre-décembre 2010
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signes neurologiques focaux (déficit sensitif ou moteur)
ou à des épisodes convulsifs et une céphalée, l’EP aiguë
a été principalement décrite chez des patients recevant
du méthotrexate (MTX) et de l’ifosfamide, mais aussi
chez des sujets traités par fludarabine, vincristine ou aracytine liposomale, ou encore chez des patients greffés.
Cette EP survient généralement dans les heures ou les
jours qui suivent la perfusion du produit incriminé. Elle
peut engager le pronostic vital mais peut aussi régresser
en quelques jours, après éviction de l’agent causal.
Encéphalopathies associées au méthotrexate
Le MTX est responsable d’EP aiguës diffuses, décrites
principalement chez des enfants (1), soit 0,8 à 3 % des
patients (1-3), et apparaissant dès l’administration de
faibles doses, mais avec cependant un caractère dosedépendant. L’EP aiguë au MTX survient dans les 6 heures
à 14 jours après la dernière injection (3, 4). Elle peut
aussi survenir après injection de MTX par voie veineuse
(i.v.) ou intrathécale (IT). La toxicité IT survient surtout
en association :
✓✓ soit avec du MTX par voie i.v. à fortes doses (injection
IT trop proche de l’injection i.v. ou sauvetage à l’acide
folinique inadapté, contexte d’insuffisance rénale) [5] ;
✓✓ soit avec des injections IT d’aracytine (5).
L’IRM, réalisée précocement, est le plus souvent normale, mais peut montrer des modifications de signal
aspécifiques (6), uni- ou bilatérales, dans la substance
blanche (centres semi-ovales et corona radiata), dans
les noyaux gris centraux et dans le tronc cérébral (1).
Si la première IRM est normale, un contrôle ultérieur
n’apparaît utile qu’en cas d’aggravation clinique. Il n’y
a pas de réhaussement au gadolinium (1). L’IRM peut
se normaliser à distance, entre 5 jours et 3 mois après
l’apparition des signes cliniques (7, 8), ce qui distingue
ces lésions des lésions ischémiques. Dans certains cas,
des hypersignaux T2 FLAIR persistent cependant 6 mois
après l’épisode (1, 3).
La physiopathologie n’est pas connue. La toxicité du
MTX serait favorisée par des mutations de la méthylène-tétrahydrofolate réductase (MTHFR) [9] et par
des variations du taux de folates et l’élévation du taux
d’homocystéine plasmatique au moment du traitement
(10). Néanmoins, ce point reste débattu ; la plupart des
accidents sont décrits chez des patients sans polymorphisme connu et, à ce jour, aucun groupe coopératif ne
prévoit d’adapter la prescription du MTX aux polymorphismes de MTHFR. L’évolution fluctuante et la disparition progressive des symptômes pourraient évoquer
une dépolarisation neuronale. Des taux élevés d’adénosine, qui entraînent une vasodilatation cérébrale et
la modification de la libération de neurotransmetteurs
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ont été mesurés dans le liquide céphalo-rachidien (LCR)
de patients traités par MTX.
L’évolution de l’EP liée au MTX peut être spontanément
favorable dès 2 à 5 jours. Divers traitements ont été
essayés (aminophylline, immunoglobulines i.v., acide
folinique…), mais le caractère généralement spontanément résolutif de cette EP aiguë ne permet pas de
conclure à leur efficacité (3). Des séquelles sont possibles, y compris chez l’enfant (2, 5), ce qui incite à la
prudence quant à une éventuelle réadministration. Afin
d’éviter l’EP lors de l’utilisation de fortes doses de MTX,
il est conseillé d’assurer : le suivi de la méthotrexatémie,
le sauvetage à l’aide de l’acide folinique, l’hyperhydratation alcaline pendant les injections, et une surveillance
rapprochée du pH urinaire jusqu’à la clairance de la
molécule (11). Le taux de récidive d’EP aiguë au MTX
est évalué entre 10 et 56 % (1). Il est recommandé d’interrompre définitivement le traitement afin d’éviter tout
déficit neurologique constitué (3).
L’introduction du MTX, en particulier en IT, peut parfois
se compliquer de symptômes neurologiques focaux
de survenue brutale (3). L’IRM cérébrale montre des
images pathologiques de la substance blanche avec une
diminution importante du coefficient apparent de diffusion. Le caractère brutal de la symptomatologie et les
caractéristiques IRM ont inspiré son nom à cette entité
de leucoencéphalopathie de présentation pseudovasculaire : delayed leucoencephalopathy with stroke-like 
presentation (DLEPS). Ce syndrome a aussi été décrit
après administration de 5-fluorouracile (5-FU) et de
ses dérivés. La récupération clinique est généralement
complète (3). Dans la publication princeps, 2 patients
sur 18 ont récidivé après réintroduction du MTX (3).
Encéphalopathies associées à l’ifosfamide
L’ifosfamide peut induire des EP dans 5 à 10 % des
cas (12). Des facteurs de risque ont été identifiés : l’âge
élevé, une radiothérapie du système nerveux central
(SNC), la dose cumulée d’ifosfamide, l’administration
antérieure de cisplatine, l’utilisation en polychimiothérapie, l’hypoalbuminémie.
Cette EP se manifeste par un syndrome confusionnel
qui peut parfois évoluer vers un coma associé à des
crises d’épilepsie. Ce tableau d’EP est parfois accompagné d’autres défaillances d’organes comme une
insuffisance rénale et une acidose métabolique (13).
L’IRM cérébrale est normale. L’EP survient dans les
2 jours après le début des injections. Elle est le plus
souvent réversible en moins de 15 jours. Sa prévention
repose sur le fractionnement de la dose d’ifosfamide
sur 5 jours et son adaptation à la fonction rénale et à
l’albuminémie.
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Complications neurologiques centrales des chimiothérapies 
chez des patients souff rant d’hémopathies malignes
Le traitement de référence consiste à arrêter l’ifosfamide
dès le diagnostic clinique d’EP et à injecter du bleu de
méthylène (50 mg toutes les 4 heures) ou de la thiamine
par voie i.v. (14) jusqu’à régression de la symptomatologie. La réintroduction de l’ifosfamide n’est pas contreindiquée et doit être réalisée en injection plus lente
et sous traitement prophylactique par injection i.v. de
bleu de méthylène à la posologie de 50 mg toutes les
6 heures (15). Il s’agit d’une conduite à tenir empirique,
car aucune donnée de physiopathologie ne permet de
connaître le mécanisme d’action du bleu de méthylène.
L’évolution est extrêmement variable : de la guérison
complète et sans séquelles au décès du patient (16).
(SIADH) associé et des facteurs favorisants : défaut des
émonctoires ou potentialisation par les antifongiques
azolés. Des injections accidentelles de vincristine par
voie IT et par voie intra-ventriculaire ont entraîné des EP
aiguës suivies du décès des patients (23). Ces accidents
dramatiques ont été favorisés par le conditionnement
des chimiothérapies par vincristine et leur association
fréquente à des injections IT de chimiothérapie dans les
protocoles de lymphomes et de LAL. Malgré toutes les
recommandations, ces accidents répétés ont conduit
les agences de santé européennes à demander que les
injections i.v. de vincristine et les injections IT soient
planifiées à des jours différents.
Encéphalopathies associées aux analogues
des purines
• Fludarabine
Dès 1986, un tableau associant cécité corticale et EP
était constaté après traitement par fludarabine, même
à dose conventionnelle (17). On connaît peu l’incidence
des complications neurologiques avec la fludarabine.
Dans le contexte d’une allogreffe, la fréquence de survenue d’EP après traitement par fludarabine est de
2,4 % (18). Cette EP serait de mauvais pronostic (survie
moyenne de 66 jours). Dans le cadre des EP aiguës,
l’IRM montre des anomalies de la substance blanche
diffuse (17, 18).
• Aracytine liposomale
L’aracytine liposomale est administrée par voie IT. Son
conditionnement permet un contact prolongé du produit avec le SNC (14 jours). Des céphalées, des crises
d’épilepsie et des états confusionnels post-injection ont
été rapportés (16 % des patients). L’association à la dexaméthasone en prévention de l’arachnoïdite médullaire
doit être systématique. Une ponction lombaire traumatique pourrait favoriser cette toxicité neurologique (24).
• Nélarabine
La nélarabine, utilisée dans les leucémies aiguës
lymphoblastiques (LAL) T réfractaires ou en deuxième
rechute, peut entraîner des symptômes neurologiques
centraux (convulsions, troubles de la vigilance et céphalées) ou périphériques fréquents (jusqu’à 38 % des cas),
avec une toxicité neurologique dose-limitante (19).
Il n’y a pas d’anomalie spécifique en imagerie.
• Clofarabine
La clofarabine ne semble pas avoir de toxicité neurologique centrale (20).
• Busulfan
Cet alkylant, lipophile, est utilisé à forte dose dans le
conditionnement de greffe et est à l’origine de crises
convulsives. En prévention, tous les patients recevant du
busulfan sont mis sous benzodiazépines (clonazépam)
pendant le conditionnement (21).
• Vincristine
La vincristine administrée par voie i.v. peut entraîner
des EP aiguës (22). Il faut alors rechercher un syndrome
de sécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique
Encéphalopathies et allogreffe
Chez les patients immunodéprimés et conditionnés
par de nombreuses molécules, il est délicat, d’après la
littérature actuelle, de mettre en cause un produit précis
ou même une association (plus souvent retrouvée).
Selon la littérature (25), la transplantation de cellules
souches ou de moelle osseuse, après un conditionnement associant des drogues neurotoxiques et une
importante immunosuppression, entraîne une toxicité neurologique centrale chez 39 % des patients. Les
troubles neurologiques décrits sont très nombreux (EP,
crises d’épilepsie, troubles psychiatriques, hémorragies
cérébrales) et leur évolution est variable. Cependant,
ces complications surviennent principalement chez des
patients ayant une atteinte initiale d’un organe noble
(poumons le plus souvent).
La conduite à tenir en cas d’apparition de symptômes
neurologiques centraux chez un patient greffé médullaire doit permettre d’écarter les diagnostics différentiels
curables (EPR ou infectieux ++) et consiste à interrompre
les produits les plus neurotoxiques ou ceux dont l’imputabilité paraît la plus forte.
Encéphalopathie✓postérieure✓aiguë✓réversible
L’EPR est une forme d’EP aiguë hypertensive, qui peut
être observée lors de pics tensionnels, lors d’une
éclampsie ou lors de l’utilisation de certains immunosuppresseurs ou antimitotiques. Elle peut cependant
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Figure. Encéphalopathie postérieure réversible chimio-induite.
Patiente âgée de 20 ans ayant présenté une crise convulsive dans les jours qui ont suivi une cure
de ciclosporine pour une aplasie médullaire idiopathique. Il existe un hypersignal FLAIR dans
la partie postérieure du cerveau associé à une prise de contraste dans la même région à l’IRM
cérébrale. Régression complète des symptômes et des anomalies IRM après arrêt de la ciclosporine.
apparaître en dehors d’une hypertension artérielle
constatée. Sa définition est clinico-radiologique.
La symptomatologie associe : céphalées, troubles visuels
(parfois cécité corticale, en règle générale réversible),
crises d’épilepsie ou confusion. La présence de signes
neurologiques en foyer doit faire rechercher d’autres
diagnostics (en priorité vasculaires). L’EPR survient dans
le mois suivant le traitement incriminé.
La liste des produits en cause s’allonge régulièrement
(26). En dehors des corticothérapies prolongées et à
fortes doses (LAL), pendant lesquelles ces accidents sont
décrits régulièrement, les polychimiothérapies de type
CHOP (doxorubicine + cyclophosphamide + prednisone
+ vincristine), l’aracytine, le MTX ou les thérapies ciblées
(anticorps monoclonaux ou inhibiteurs de tyrosine
kinase) sont régulièrement incriminés.
L’IRM cérébrale retrouve des anomalies de signal dès
les 72 premières heures (figure) [27], bilatérales et non
nécessairement symétriques (28). Le plus souvent, on
observe un hypersignal T2 FLAIR dans les régions pariétooccipitales avec prise de contraste nodulaire en T1 injecté.
L’hyposignal en diffusion et l’élévation du coefficient
apparent de diffusion (ADC) traduisent l’œdème vasogénique. Parfois, les lésions peuvent être étendues dans
tous les lobes, dans le tronc cérébral et dans les ganglions
de la base (thalamus et noyau caudé).
La physiopathologie de cette affection est inconnue ;
il existe trois hypothèses principales (29) :
✓✓ une hypertension artérielle sévère qui dépasse les
limites d’autorégulation cérébrale avec constitution
194
d’un œdème vasogénique dans le cadre d’une hyperperfusion cérébrale ;
✓✓ une vasoconstriction cérébrale avec hypoperfusion
cérébrale et œdème cérébral secondaire (vasogénique
et cytotoxique) secondaire à une hypertension artérielle ;
✓✓ une augmentation de la perméabilité de la barrière
hémato-encéphalique.
Des observations récentes décrivent l’association
possible avec une hypomagnésémie (29), qui serait le
facteur déclenchant de l’EPR, notamment lorsque cette
dernière est associée à l’éclampsie ou aux immunosuppresseurs.
La prise en charge repose sur l’arrêt du produit incriminé
et le contrôle rapide et efficace de l’hypertension artérielle. En cas d’activité épileptique, les antiépileptiques
doivent être rapidement introduits. La durée totale du
traitement antiépileptique n’est pas bien définie ; elle
est discutée au cas par cas.
L’évolution est le plus souvent favorable après arrêt de
l’agent causal, avec récupération clinique complète en
quelques jours (7 jours en moyenne). L’IRM se normalise
dans 72 % des cas (41 jours en moyenne) [30]. Chez
les patients ayant présenté des crises d’épilepsie, la
normalisation de l’imagerie n’entraîne pas toujours la
disparition concomitante des crises (27).
En théorie, la réintroduction, en injection lente, du produit incriminé peut être envisagée si celui-ci ne peut pas
être remplacé du fait de son efficacité hématologique.
Il faut alors assurer un contrôle tensionnel optimal. Il
s’agit d’une affection survenant le plus souvent avec
les polychimiothérapies. On conseille alors de favoriser
la monothérapie pour éviter la récidive. On observe
quelques récidives (entre 3,8 % et 8 %), même après
plusieurs années, de pronostic non défavorable (31).
Syndromes✓cérébelleux
Des atteintes cérébelleuses toxiques ont été décrites en
début d’utilisation de l’aracytine à haute dose, utilisée
en induction et en consolidation de leucémies aiguës
myéloblastiques (32). Ce syndrome cérébelleux peut
être statique ou cinétique. Il associe ataxie, nystagmus,
dysarthrie, troubles de la coordination, vision floue,
dysmétrie. Il peut apparaître jusqu’à 1 mois après la
cure. On le retrouve plus rarement chez les patients
traités par aracytine à dose standard.
L’IRM cérébrale est le plus souvent normale ; quelques
rares hypersignaux T2 cérébelleux diffus et des hyposignaux T1 sont décrits, mais il n’y a pas de rehaussement
au gadolinium. L’apparition d’un syndrome cérébelleux
doit fair e éliminer de principe une pathologie vasculaire, une localisation secondaire, ou un syndrome
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chez des patients souff rant d’hémopathies malignes
paranéoplasique s’intégrant dans le cadre d’une dégénérescence cérébelleuse ou d’une encéphalomyélonévrite (anticorps anti-Yo, anti-Hu, anti-amphiphysine,
anti-CV2) [33], mais la concordance de temps permet
généralement de rattacher les symptômes à la chimiothérapie. D’autres diagnostics différentiels comme le
syndrome de Gayet-Wernicke ou une invasion tumorale
de la fosse postérieure peuvent être discutés.
À ce jour, aucune donnée ne permet d’envisager de
mécanisme physiopathologique. Certains facteurs de
risque sont connus et leur maîtrise permet de diminuer
la fréquence de ces accidents sévères : âge supérieur à
60 ans, insuffisance rénale, cholestase. L’adaptation des
doses est nécessaire chez ces patients à risque. On ne
dépasse généralement pas 1 g/m² par injection chez
les patients de plus de 60 ans. Le débit de perfusion est
également incriminé ; la plupart des groupes coopératifs utilisent un temps de passage de 3 heures pour les
bolus (1 à 3 g/m²) d’aracytine.
La récupération n’est pas systématique ; elle peut comporter une phase de plateau de quelques mois avec
récupération lente. Parmi les traitements essayés, les
techniques de fl ushing-out semblent être efficaces dans
des observations de cas isolés (34, 35). En cas de traitement à haute dose, le syndrome cérébelleux peut être
régressif en diminuant la dose à 2 g/m².
AVC✓et✓pseudo-AVC
Le principal pourvoyeur d’AVC est la L-asparaginase
(environ 0,2 % à 5 % des patients) [36, 37]. Cette molécule est responsable d’accidents thrombotiques (essentiellement veineux) et d’hémorragies, en particulier
dans les territoires cérébraux. La présentation la plus
classique est celle de la thrombophlébite du sinus longitudinal supérieur. Après une période durant laquelle le
patient se plaint de céphalées (typiquement céphalées
maximales au réveil, à distinguer des céphalées liées
à un éventuel syndrome post-ponction lombaire), un
accident aigu à type de convulsion (état de mal convulsif
possible) ou d’AVC survient. Le traitement repose sur
une anticoagulation efficace, difficile à obtenir compte
tenu du fréquent déficit en antithrombine III induit par
l’asparaginase. L’association héparine et antithrombine
humaine (Aclotine®) est néanmoins contre-indiquée.
Une anticoagulation insuffisante peut s’associer à une
extension de la thrombose et augmenter le risque
hémorragique (hyperpression).
Ces accidents sont secondaires à la réduction de synthèse des facteurs de coagulation corrélée à l’efficacité
de la déplétion en asparagine et sont donc le pendant
de son efficacité (38). Les principaux facteurs favorisants
sont : des injections répétées pendant plus de 9 jours,
l’association aux corticoïdes et aux anthracyclines, l’existence d’une thrombophilie (37) et probablement les
chimiothérapies IT. L’IRM cérébrale est, par définition,
anormale (hypersignal en diffusion avec baisse du coefficient apparent de diffusion en cas d’accident artériel
à la phase initiale, suivi d’un hypersignal T2 FLAIR).
Leur prévention repose sur des mesures imparfaitement
validées et encore débattues (39). Chez deux tiers des
patients sous L-asparaginase, la récupération est rapide
et spontanée, avec cependant une mortalité pouvant
atteindre 10 % (plus élevée dans les lésions hémorragiques) [36]. La reprise de la L-asparaginase n’est pas
formellement contre-indiquée ; l’importance majeure
de cet agent dans le traitement de certaines hémopathies (LAL en particulier) doit en effet faire rediscuter
sa réintroduction, d’autant plus que ces accidents sont
surtout décrits à l’induction, cure pendant laquelle s’associent une thrombophilie maximale (liée à la maladie
elle-même) et les schémas les plus intensifs. Un traitement préventif par héparine de bas poids moléculaire
(HBPM) sera alors discuté.
Les autres produits incriminés sont le MTX, la cisplatine, la bléomycine, la vincristine et l’adriamycine (36).
L’association L-asparaginase et MTX semblerait potentialiser le risque de complications ischémiques artérielles (incidence atteignant 10 %) [36].
Les anti-VEGF peuvent aussi entraîner des événements
ischémiques et hémorragiques cérébraux (40). Dans la
pratique, les patients sont souvent asymptomatiques
sur le plan neurologique et il n’est pas nécessaire d’interrompre le traitement.
Dans tous les cas, cette complication nécessite une
exploration cardio-vasculaire complète en milieu spécialisé. Aucun facteur de susceptibilité n’a été mis en
évidence à ce jour.
Myélites
Les produits le plus régulièrement incriminés dans les
myélites sont le MTX et la cytarabine (41) injectés par
voie IT. Le risque est majoré lorsqu’ils sont associés,
notamment lors des ponctions lombaires triples avec
corticoïdes (42).
La prise en charge de cette atteinte est traitée dans l’article rédigé par P. Landrieu dans ce même numéro (p. 180).
Complications retardées
Ces complications, rares en l’absence de radiothérapie
associée, surviennent à distance de la chimiothérapie,
au-delà de 6 mois. Elles sont redoutables, car souvent
irréversibles.
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Troubles✓cognitifs
Des cas de démence sous-cortico-frontale ont été
rapportés chez jusqu’à 10 % des patients traités pour
lymphome cérébral non hodgkinien (détérioration de
l’attention, des fonctions exécutives, de la mémoire, des
fluences verbales, et de la vitesse psychomotrice). Le
risque est considérablement accru lorsque la chimiothérapie est combinée à la radiothérapie cérébrale,
comme c’est le cas dans le traitement des lymphomes
cérébraux (43).
Cependant, la méthodologie utilisée dans la plupart des
études ne permet pas de discriminer l’atteinte cognitive
liée à la chimiothérapie et l’atteinte cognitive liée à la
tumeur. L’incidence des troubles cognitifs chimio-induits
reste non déterminée (44). De plus, les anomalies IRM
comme la dilatation ventriculaire, l’atrophie corticale
ou les anomalies de la substance blanche ne sont pas
toujours corrélées à l’atteinte cognitive.
Il n’existe pas de traitement pour les troubles cognitifs
chimio-induits et, à ce jour, aucune étude n’a testé
les molécules à visée prophylactique. La thérapie
cognitivo-comportementale pourrait apporter une
amélioration ; des essais sont en cours avec le modafinil
et le methylphénidate (26). Les anticholinestérasiques
pourraient présenter un intérêt. La mise à disposition
de traitements préventifs ou curatifs permettra à terme
d’améliorer la qualité de vie des patients.
Leucoencéphalopathie
La leucoencéphalopathie désigne une atteinte de la
substance blanche de l’encéphale caractérisée par
un hypersignal T2 FLAIR à l’IRM. Elle débute généralement en regard des cornes frontales et temporales
des ventricules latéraux. Elle se développe sur tout leur
pourtour et s’étend le long du système ventriculaire
jusque dans le tronc cérébral. La leucoencéphalopathie
diffuse évolue à terme vers l’atrophie cérébrale avec
dilatation ventriculaire. Les patients présentent des
signes d’atteinte sous-corticale évoluant à terme vers
une démence sous-corticale. Dans les formes les plus
évoluées, ils peuvent présenter des troubles sphinctériens et des troubles de la marche (26). Parfois, les
symptômes apparaissent tardivement (plusieurs mois)
après l’installation de la leucoencéphalopathie. Certains
patients présentent une atteinte cognitive évoluée en
rapport avec une atteinte très modérée de la substance
blanche. C’est pourquoi la leucoencéphalopathie doit
être distinguée de l’atteinte cognitive.
Traditionnellement imputée à l’irradiation encéphalique, cette complication conduit à développer des
protocoles de traitement à base de chimiothérapie
incluant du MTX à haute dose chez les patients traités
198
pour un lymphome cérébral primitif. Cependant, le
MTX administré par voie i.v. et/ou IT peut entraîner,
après 6 mois, une leucoencéphalopathie diffuse d’installation progressive. La leucoencéphalopathie aura la
même présentation, que le patient ait reçu l’association
radio-chimiothérapie ou un seul des deux traitements.
Cependant, l’incidence et la sévérité augmentent si les
deux traitements sont associés (26). L’administration
de MTX à haute dose après une irradiation cérébrale
doit être très prudente, car la pharmacocinétique intracérébrale du MTX est modifiée par l’irradiation.
Chez les patients atteints d’un lymphome primitif
du SNC et traités par radio-chimiothérapie, la leucoencéphalopathie surviendrait davantage chez les sujets
de plus de 60 ans (62 %) [45]. Son incidence est plus
faible si l’on considère la population tous âges confondus (13 %) [26].
Une leucoencéphalopathie nécrosante associant
démence sous-corticale, ataxie, syndrome pyramidal
et syndrome extrapyramidal a été rapportée chez 24 %
des patients traités par MTX à haute dose et irradiation
panencéphalique pour un lymphome primitif du SNC.
Le scanner cérébral montre des calcifications et l’IRM,
des anomalies de la substance blanche qui évoluent
en plages confluentes, pouvant mimer une progression
tumorale (46). L’évolution est souvent fatale.
Aujourd’hui, la radiothérapie est abandonnée chez les
sujets âgés en raison de sa trop grande toxicité ; certains
auteurs proposent de diminuer la dose de radiothérapie
ou de la décaler pour les patients de plus de 60 ans.
Chez le sujet jeune, des essais de chimiothérapie à haute
dose pénétrant le SNC sont en cours, dans l’objectif de
se passer à terme de la radiothérapie. Chez les patients
qui ont déjà eu une radiothérapie encéphalique, le MTX
à haute dose doit être considéré comme contre-indiqué.
Chez les patients en rémission complète après chimiothérapie seule, la réduction des doses de radiothérapie
panencéphalique permettrait un profil de neurotoxicité
correct (47).
Conclusion
Les complications du SNC dans les chimiothérapies
utilisées en hématologie restent généralement peu
fréquentes, en dehors des protocoles à base de radiothérapie et/ou de MTX.
Leurs expressions sont variées, le plus souvent aspécifiques. Quelques tableaux spécifiques décrits récemment
sont associés à certaines molécules. Ces complications engagent toujours le pronostic fonctionnel
cérébral et, parfois, le pronostic vital ; elles peuvent par
Correspondances en Onco-hématologie - Vol. V - n° 4 - octobre-novembre-décembre 2010
Complications neurologiques centrales des chimiothérapies 
chez des patients souff rant d’hémopathies malignes
ailleurs compromettre les chances de guérison de la
maladie maligne sous-jacente en faisant exclure certains médicaments ou approches thérapeutiques. En
pratique, un examen neurologique rapide permet de
localiser l’atteinte neurologique à la moelle épinière,
au tronc cérébral ou à l’encéphale. Une IRM de la zone
présumée lésée est alors nécessaire et apporte généralement l’explication du trouble. L’intérêt de l’étude
du LCR et des examens biologiques se limite à écarter
les diagnostics différentiels. La compréhension des
mécanismes reste nécessaire pour le développement
de thérapeutiques étiologiques et pour la mise en place
de mesures préventives.
La réintroduction de l’agent causal est toujours très
délicate mais reste envisageable, en particulier dans les
EPR. Une meilleure prise en compte de la toxicité des
traitements des hémopathies malignes sur le SNC va
permettre la mise en place de protocoles plus sûrs. ■
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