Epidémiologie descriptive des hémopathies malignes de l`enfant en

Épidémiologie des
leucémies aiguës de l’enfant
Jacqueline Clavel et Jérémie Rudant
Equipe d’épidémiologie des cancers de l’enfant et de l’adolescent
Registre National des Cancers de l’Enfant
UMRS1153, Inserm, Paris-Descartes
[email protected]
http://rnce.inserm.fr/
DIUOP - Epidémiologie des LA
EPIDEMIOLOGIE DES LEUCEMIES AIGUES
ÉPIDÉMIOLOGIE DESCRIPTIVE
Nombre de cas, variations d’incidence, survie en population
100
95
90
85
80
75
70
65
60
55
50
45
40
ÉPIDÉMIOLOGIE ÉTIOLOGIQUE
Identification des facteurs de risque
2
ICCC3
Nb nouveaux cas/an
Taux
d'incidence
N
%
(/millions/an)
I. Toutes leucémies
487
43,8
I.a. LAL
377
77%
33,9
I.b. LAM
78
16%
7,0
I.c. LMC
9
2%
0,8
I.d. SMD - SMP
14
3%
1,2
I.e. Autres leucémies
10
2%
0,9
Risque cumulé de leucémie avant l'âge de 15 ans ~ 1/1500
Sex ratio
(M/F)
1,2
1,2
1,1
1,0
1,8
2,7
Variations de l'incidence avec l'âge
80,0
70,0
Cas par million et par an
60,0
50,0
40,0
30,0
20,0
10,0
0,0
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
4
ICCC3
Taux
d'incidence
N
%
(/millions/an)
I. Toutes leucémies
487
43,8
I.a. LAL
377
77%
33,9
I.b. LAM
78
16%
7,0
I.c. LMC
9
2%
0,8
I.d. SMD - SMP
14
3%
1,2
I.e. Autres leucémies
10
2%
0,9
Risque cumulé de leucémie avant l'âge de 15 ans ~ 1/1500
LAM II
3%
Nb nouveaux cas/an
Autres et sai
7%
M0
3%
Burkitt/mature B
4%
M1
7%
M2
t(8:21)
AML-Eto
21%
11q23
16%
Sex ratio
(M/F)
1,2
1,2
1,1
1,0
1,8
2,7
Précurseurs sai
1%
LAL T
13%
M7
8%
M6
2%
M5
12%
M4Eo inv(16)
6%
M4
7%
M3
t(15;17)
PML-RARA
8%
Précurseurs B
82%
Classification OMS – ICDO-3 révision 2011
9806/3
9807/3
9808/3
9809/3
9811/3
9812/3
9813/3
9814/3
9815/3
9816/3
9817/3
9818/3
9837/3
9861/3
9861/3
9865/3
9869/3
9891/3
9896/3
9897/3
9898/1
9898/3
9911/3
Mixed phenotype acute leukemia with t(9;22)(q34;q11.2); BCR-ABL1
Mixed phenotype acute leukemia with t(v;11q23); MLL rearranged
Mixed phenotype acute leukemia, B/myeloid, NOS
Mixed phenotype acute leukemia, T/myeloid, NOS
B lymphoblastic leukemia/lymphoma, NOS
B lymphoblastic leukemia/lymphoma with t(9;22)(q34;q11.2); BCR-ABL1
B lymphoblastic leukemia/lymphoma with t(v;11q23); MLL rearranged
B lymphoblastic leukemia/lymphoma with t(12;21)(p13;q22); TEL-AML1 (ETV6-RUNX1)
B lymphoblastic leukemia/lymphoma with hyperdiploidy
B lymphoblastic leukemia/lymphoma with hypodiploidy (Hypodiploid ALL)
B lymphoblastic leukemia/lymphoma with t(5;14)(q31;q32); IL3-IGH
B lymphoblastic leukemia/lymphoma with t(1;19)(q23;p13.3); E2A-PBX1 (TCF3-PBX1)
T lymphoblastic leukemia/lymphoma
Acute myeloid leukemia with mutated NPM1
Acute myeloid leukemia with mutated CEBPA
Acute myeloid leukemia with t(6;9)(p23;q34); DEK-NUP214
Acute myeloid leukemia with inv(3)(q21q26.2) or t(3;3)(q21;q26.2); RPN1-EVI1
Acute monoblastic and monocytic leukemia
Acute myeloid leukemia with t(8;21)(q22;q22); RUNX1-RUNX1T1
Acute myeloid leukemia with t(9;11)(p22;q23); MLLT3-MLL
Transient abnormal myelopoiesis
Myeloid leukemia associated with Down Syndrome
Acute myeloid leukemia (megakaryoblastic) with t(1;22)(p13;q13); RBM15-MKL1
DIUOP 2010 – Epidémiologie des LA
Evolution de l'incidence - France 1990-2008,
Cas / million / an
40
35
30
25
LAL
20
LAM
15
10
5
0
1990 1991
1992 1993
1994
1995 1996
1997 1998
1999 2000
2001
2002 2003
2004 2005
2006 2007
2008
Registre national des cancers de l'enfant
Goujon-Bellec et al, Cancer Epidemiol 2013
7
Evolution de l'incidence – France 2000-2011
I. Leucémies, SMP, SMD
II. Lymphomes
VMA
0,1
-0,6
IC95%
[-0,6;0,8]
[-1,8;0,6]
France, Registre national des cancers de l'enfant, 2000-2011
Survie en population générale - France 2000-2011
LAL
LAM
Survie 1 an
Survie 2 ans
Survie 5 ans
N
% [95% CI]
% [95% CI]
% [95% CI]
0-14 ans
4624
96 [96-97]
93 [93-94]
90 [89-902]
0 an
136
79 [72-85]
58 [49-66]
54 [45-62]
1-14 ans
4488
97 [96-97]
95 [94-95]
91 [90-92]
0-14 ans
857
83 [80-85]
74 [70-76]
66 [63-69]
0 an
132
70 [61-77]
65 [57-73]
62 [53-70]
1-14 ans
725
85 [83-88]
75 [72-78]
67 [63-70]
France, Registre national des cancers de l'enfant, 2000-2011
Evolution de la survie globale à 5 ans
LAL
1995-1999
2000-2004
2005-2009
Pré-B
82 [80-84]
88 [86-90]
89 [88-91]
Burkitt
79 [69-88]
86 [79-93]
89 [82-95]
LAM
60 [55-65]
62 [58-67]
69 [65-74]
Registre national des cancers de l'enfant
Incidence des cancers en Europe, 1970-1999 (ACCIS)
43 cas/106/an
45 cas/106/an
39 cas/106/an
47 cas/106/an
Steliarova-Foucher et al, Lancet 2004;364(9451):2097-105.
EPIDEMIOLOGIE DESCRIPTIVE
Pic d’incidence des LAL
Steliarova, Lancet 2004
12
Variations spatiales de l'incidence (2000-2011)
DIUOP 2010 – Epidémiologie des LA
13
EPIDEMIOLOGIE DES LEUCEMIES AIGUES
ÉPIDÉMIOLOGIE DESCRIPTIVE
Nombre de cas, variations d’incidence, survie en population
100
95
90
85
80
75
70
65
60
55
50
45
40
ÉPIDÉMIOLOGIE ÉTIOLOGIQUE
Identification des facteurs de risque
14
Histoire naturelle - LAL
Origine prénatale
Atteinte enfance
Jumeaux monozygotes concordants :
clone unique
Clone
LA
(1/1500)
Greaves, Nat Rev Cancer 2003
Clones préleucémiques (Cartes de Guthrie)
Au moins 60% des LAL B
Wiemels, Lancet 1999 -Gruhn, Leukemia, 2008
Population générale : ETV6-RUNX1 t(12;21)
entre 1% (Mori, Proc Natl Acad Sci USA 2002; Greaves, Blood 2011)
et 0,01% des naissances (Lausten, Blood 2010)
15
FACTEURS DE RISQUE DES LEUCÉMIES DE L’ENFANT

Facteurs génétiques

Radiations ionisantes et non ionisantes

Facteurs infectieux

Expositions chimiques et autres facteurs
16
FACTEURS GENETIQUES

Syndromes génétiques
• Trisomie 21 (LAM : x 50, LAL : x 10; 5 à 10 cas de LA par an)
• Syndromes très rares (≈ 1 à 2 cas par an) (Stiller, Oncogene 2004)
Syndrome de Li et Fraumeni, HNPCC
Bloom, Fanconi, Ataxie télangiectasie, Neurofibromatoses

Susceptibilité génétique
• Analyse pangénomique (Genome Wide Association Studies) : TagSNPs
SNP : polymorphisme d’un seul nucélotide
17
Orsi, Rudant Leukemia 2012
283 000 SNPs comparés entre 441 cas de LAL et 1542 témoins d’origine européenne
rs7089424
rs10740055
ARID5B
10q21.2
rs7073837
IKZF1
7q12.2
rs4132601
p=5 x 10-7
ARID5B - AT-rich interactive domain-containing protein 5B
1
2
3
4
5
6
7
8
9
chromosome
Rs7089424
Témoins
(ARID5B, k10)
TT
45%
TG
45%
GG
10%
10 11 12
Risque
Relatif
29%
1.0
46%
1.5
25%
3.6
LAL
22
IKZF1 - Ikaros family zinc finger 1
Rs4132601
(IKZF1, k7)
TT
TG
GG
Témoins
53%
41%
6%
Risque
Relatif
41%
1.0
46%
1.5
13%
2.7
LAL
18
FACTEURS GENETIQUES

Susceptibilité génétique (LAL) Urayama, IJH, 2013
Polymorphismes fréquents associés à une augmentation du risque de LAL (6 allèles
à risque)
ARID5B, IKZF1
CEBPE, CDKN2A, PIP4K2A, GATA3 (Migliorini , Blood 2013; Xu, JNCI 2013)
Distribution du nombre d'allèles à risque :
Rs4132601 (IKZF1)
rs7089424 (ARID5B),
rs2239633 (CEBPE)
rs3731217 (CDKN2A),
rs10828317 (PIP4K2A)
rs3824662 (GATA3)
Migliorini, Blood, 2013
 Mais pas d'«agrégation familiale
si RR ≈ 3 chez frères et sœurs (Kharazmi, Brit J Haematol 2013; Enciso-Mora, Leukemia 2012)
→ incidence ≈ 1/700
19
Radiations ionisantes et non ionisantes

Radiations ionisantes à forte dose augmentent le risque de LA
Wakeford, J Radiol Prot 2013

Et à faible dose ?
20
Imagerie médicale et leucémie de l’enfant

Scanner pendant l’enfance
?
Pearce et al, Lancet 2012; exclusion des scanners réalisés dans les deux ans précédant le diagnostic de LA

Mais importance du biais d’indication (Journy, Brit J Cancer, 2014) ?

Radiographies mère grossesse
Seize études : OR=1,16 [1,00-1,36] (Wakeford, Radiat Environ Biophys 2009)
Radioactivité naturelle et leucémie de l’enfant
Evrard, 2006
F
Raaschou-Nielsen, 2008
Kendall 2013
DK
UK
Spycher 2015
SW
Demoury (soumis)
F
?
LAM
+ radon diagnostic
Ø gamma diagnostic
LAL
+ radon diagnostic
LAL
Ø radon naissance
+ gamma naissance
LAL
Ø radon diagnostic
+ gamma naissance
LAL,LAM Ø radon diagnostic
Ø gamma cumulé
22
Radiations
non ionisantes
Radiations
non ionisantes
environnementales
?
Champs magnétiques à extrêmement basse fréquence
GEOCAP : OR=1,7 [0,9-3,6]
Radiofréquences
(Sermage et al, Br J Cancer 2013)
pas d'hypothèse - pas de données
23
Principaux résultats (leucémies)
Retard des premiers contacts avec des agents infectieux banaux
Hypothèse de Greaves
Réponse immunitaire
dérégulée
d'après Greaves, Nat Rev Cancer 2006
Infections banales
w
LAL
t(12;21) IKZF1
CDKN2A PAX5
v Avantage sélectif
du clone muté
uETV6-RUNX1
Infections banales
Infections banales
Réponse immunitaire
adaptée régulée
LAL et stimulations immunitaires précoces
Hypothèse de Greaves, suite
Retard des premiers contacts avec des agents infectieux banaux
Hypothèse de Greaves
Swaminathan S, Klemm L, Park E, Papaemmanuil E, Ford A, Kweon SM, Trageser D,
Hasselfeld B, Henke N, Mooster J, Geng H, Schwarz K, Kogan SC, Casellas R,
Schatz DG, Lieber MR, Greaves MF, Müschen M. Mechanisms of clonal evolution in
childhood acute lymphoblastic leukemia. Nat Immunol 2015
..... Here we identified small pre-BII cells as a natural subset with increased genetic
vulnerability owing to concurrent activation of these enzymes. Consistent with
epidemiological findings on childhood ALL etiology, susceptibility to genetic lesions
during B lymphopoiesis at the transition from the large pre-BII cell stage to the small
pre-BII cell stage was exacerbated by abnormal cytokine signaling and repetitive
inflammatory stimuli. We demonstrated that AID and RAG1-RAG2 drove leukemic
clonal evolution with repeated exposure to inflammatory stimuli, paralleling chronic
infections in childhood.
LAL et stimulations immunitaires précoces
CLIC 1980-2008
8,000 cases/13,000 controls
study
Ca
Cont pe_cont
OR
95%CI
CA_QCCS
697
697
12% 0.79 0.56-1.11
NZ_NZCCS
86
87
32% 0.52 0.25-1.09
US_COG15
1640
1716
16% 0.86 0.69-1.06
UK_UKCCS
1315
2616
36% 0.68 0.58-0.79
F_ADELE
219
237
20% 0.64 0.38-1.07
F_ELECTRE
379
489
8% 0.88 0.49-1.56
IT_SETIL
527
888
5% 0.97 0.57-1.64
US_NCCLS
748
1058
22% 0.90 0.70-1.16
GR_NARECHEM
794
791
2% 1.05 0.50-2.22
AUS_ALL
355
796
26% 0.77 0.56-1.05
F_ESCALE
573
1312
12% 0.95 0.69-1.31
7333 10687
20% 0.78 0.71-0.86
Garde en crèche (11 études)
Fixed_Effect
Cas Tém OR
5476 7679 1.00
Ref
454 684 1.03 [0.89-1.18]
223 429 0.92 [0.77-1.10]
198 397 0.82 [0.68-0.99]
249 516 0.79 [0.67-0.93]
537 1176 0.75 [0.66-0.84]
Rudant et al, Am J Epidemiol, 2015
0.78 0.71-0.86
0.78 [0.71-0.86]
Random_Effect
I²=0%
Début de la
crèche < 2 ans
Jamais
14 -23 mois
11-13 mois
8-10 mois
5-7 mois
0-4 mois
(p=0.47)
26
0.5
1.0
1.5
2.0
?
Stimulation précoce du système immunitaire et leucémie de l’enfant
 Garde collective
 Allaitement prolongé - Méta OR= 0.81 [0.72–0.91]
(Martin et al. IJC 2006)
27
Expositions chimiques et autres facteurs (2)

Chimiothérapies anti-cancéreuses
agents alkylants / inhibiteurs des topo-II isomérases

Benzène à faible dose ?
Leucémogène et facteur de risque chez l’adulte à forte dose
Enfant : trafic routier et proximité de stations services ?
DIUOP 2013 – Epidémiologie des LA
28
Leucémies et trafic routier
Témoins
(N=30000
)
n
Route principale à moins de 150 m
n
LAL
LAM
(N=2275)
(N = 418)
OR 95% CI
Aucune à moins de 500 m
10,663
825 1.0 Ref
0 m à moins de 150 m
10,375
788 1.0
1-256 m
2,943
Concentration estimée de benzène (IdF)
257-308
m
3,011
< 1.3 µg/m3
2909
≥ 1.3 µg/m3
3238
≥ 309 m
3,008
215 0.9
225
215
210
222
1.0
1.0
0.9
0.9
[0.91.1]
[0.81.1]
[0.8Ref
1.1]
[0.7-1.0]
[0.81.0]
n
OR 95% CIa
14
1.0 Ref
2
13
1.0 [0.8-1.2]
4
36 0.9 [0.6-1.3]
53
33
59
53
1.3
1.0
1.6
1.3
[1.0-1.8]
Ref
[1.0-2.4]
[1.0-1.8]
Houot et al, Am J Epidemiol, 2015
29
Expositions chimiques et autres facteurs (2)

Chimiothérapies anti-cancéreuses
agents alkylants / inhibiteurs des topo-II isomérases

Benzène à faible dose ?
Leucémogène et facteur de risque chez l’adulte à forte dose
Enfant : trafic routier et proximité de stations services ?
 Utilisation parentale de pesticides ?
Epandage d’insecticides & lymphomes de l’adulte
Enfant : exposition in utéro ?
Utilisation domestique d’insecticides par la mère pdt la grossesse
DIUOP 2013 – Epidémiologie des LA
30
Résumé

1 enfant sur 1 500 atteint de LA avant l’âge de 15 ans, ≈ 500 cas / an en France

Quelques cas surviennent dans le cadre d’une trisomie 21 ou d’un syndrome
génétique rare

Etiologie multi-étape et multi-factorielle
Susceptibilité génétique (ARID5B/IKZF1, …)
Initiation in utero et rôle probable de l’exposition prénatale à certains facteurs
Rôle de la maturation précoce du système immunitaire qui pourrait influencer la
transformation ultérieure d’un clone préleucémique en leucémie

Associations faibles pour chaque facteur : RR=2 → risque cumulé de LA devient ≈
1 / 750 avant 15 ans
31