MedicamentsAsthme2016 [Mode de compatibilité]

O MATHIEU UFR Médecine UM
25/10/2016
Ligne directrice de l’exposé
Données cliniques
Médicaments de l’asthme
Données anatomo-physio-pathologiques
Données pharmacologiques
Olivier MATHIEU
Département de Pharmacologie Médicale et Toxicologie
Confrontées aux essais cliniques
Octobre 2016
Définitions
Définitions
Clinique :
- Épisodes récurrents d’essoufflement
Facteurs déclenchants :
Physiopathologique :
- polluants
-Rétrécissement diffus et réversible des voies respiratoires bronchiques
- Oppression thoracique
- infections virales
-Hypersensibilité bronchiques aux stimuli inhalés
- Respiration sifflante
- effort
- Toux fréquemment associée
- froid
Anatomopathologique :
- Infiltration lymphocytaire et éosinophile dans muqueuse bronchique
- Remodelage muqueuse bronchique : épaississement et hyperplasie
2 composantes :
- Obstruction bronchique avec un bronchospasme lors de la crise
- Inflammation avec une composante allergique
GINA 2006 (Global Initiative for Asthma) (OMS)
Echelle de gravité escalade thérapeutique
Anatomie – Physiologie – Pharmacologie
Activités
physiologiques
Médiateurs
pharmacologiques
Adrénaline
Médullo-surrénale
Sympathique
Anatomie – Physiologie - Pharmacologie
Récepteurs
pharmacologiques
INFLAMMATION :
- IgE
- Leucotriènes
- Chimiotactisme
β2
Bronchodilatation
Bronchoconstriction
et
Sécrétion mucus
Prostaglandines
bronchodilatatrices
Prostaglandines
Acétylcholine
Nerf vague
Parasympathique
Muscariniques
M1, M3
(M2-)
Attraction des éosinophiles
Infiltrat inflammatoire
Œdème
Epaississement de la muqueuse
Hypersécrétion de mucus
= obstruction alvéolaire
= difficulté respiratoire
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Anatomie – Physiologie - Pharmacologie
Bronchodilatation
sympathique
Hyperréactivité
bronchique
parasympathique /
β2-mimétiques
Méthylxanthines
Anatomie – Physiologie - Pharmacologie
Molécules thérapeutiques pouvant déclencher
une bronchoconstriction ou aggraver l’asthme
Atropiniques
Bronchodilatation
sympathique
β-bloquants
dont non
cardiosélectifs
Prostaglandines
bronchodilatatrices
AINS
Bronchoconstriction
Inflammation :
IgE
Leucotriènes
Chimiotactisme
Eosinophiles
Glucocorticoïdes
Anti-IgE
Anti-leucotriènes
Cromones
β2-mimétiques
Méthylxanthines
Traitement symptomatique
Hyperréactivité
bronchique
parasympathique /
Test à la
Méthacholine
Bronchoconstriction
Traitement étiologique
Modèles physiopathologiques
Activation de l’inflammation
Pontage des IgE par l’allergène
Modèle avec allergènes :
- INDUCTION :
Les IgE se lient aux mastocytes de la muqueuse respiratoire
- REPONSE ASTHMATIQUE PRECOCE :
Une réexposition permet le pontage des IgE des mastocytes
dégranulation
synthèse (leucotriènes)
- REPONSE ASTHMATIQUE TARDIVE :
4-6h après
Afflux de cellules inflammatoires dans la muqueuse bronchique
Augmentation de la réactivité bronchique
Modèles physiopathologiques
Modèle sans allergène :
hyperréactivité bronchique mesurée avec le test à la méthacholine
Composante nerveuse et hormonale :
- section nerf vagal / atropine activité sur la prévention du bronchospasme,
dénervation par radiofréquence améliore l’effet d’un brochodilatateur dans
la BPCO
- système non-adrénergique non-cholinergique potentiellement impliqué :
VIP, substance P, neurokinases, NO…
Autre composante : tabagisme de la grand-mère facteur de risque de
l’asthme chez les petits enfants
Synthèse
de
leucotriènes
Afflux de
cellules dont
éosinophiles:
Protéine basique
principale
Peroxydase
Protéine cationique
Modèle physiopathologique et pistes
thérapeutiques
Traitement de la crise et prévention du bronchospasme :
- Prévention de la liaison des IgE aux mastocytes anticorps anti-IgE
- Prévention de la dégranulation des mastocytes cromoglycate
- Blocage de l’action des produits libérés par les mastocytes
antagonistes des récepteurs des leucotriènes
- Inhibiteurs cholinergiques vagaux anti-muscariniques
- Relaxation directe muscle lisse bronchique
sympathomimétiques, théophylline
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Modèle physiopathologique et pistes
thérapeutiques
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Approches pharmacologiques
Une cible, c’est la base (pharmacodynamie)
Prévention inflammation :
- Éviction de l’allergène
- Anti-inflammatoires corticoïdes inhalés
Une cible non atteinte (pharmacocinétique) c’est :
- une inefficacité
Médicaments frontières :
- un risque d’effets indésirables
-Théophylline brochodilatateur et inhibiteur de certaines fonctions
lymphocytaires, renforce l’activité anti-inflammatoire des corticoïdes
inhalés
Le maillon faible de la pharmacocinétique en voie inhalée c’est la phase
- β2+ longue durée action améliorent le contrôle de l’asthme avec les
corticoïdes inhalés, mais pas d’effet anti-inflammatoire seuls même si
modulation de la réponse mastocytaire
biopharmaceutique
Éducation du patient
Choix du dispositif inhalateur / chambre de nébulisation
Approches pharmacologiques
Phase
biopharmaceutique
Phase
Phase
pharmacocinétique pharmacodynamique
Dose unitaire
Indicateur sonore
Indicateur sonore
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Indicateur sonore
Indicateur visuel
Indicateur gustatif
Education + artifices techniques
Médicaments bêta 2 sélectifs
Mécanismes d’action :
-
Relaxation musculature lisse Gs/+AC/+AMPc/+PKA/+MLCP/relaxation
-
Inhibition libération médiateurs bronchoconstricteurs mastocytaires
-
Possible effet sur perméation vasculaire et sur activation ciliaire et
transport mucociliaire
-
Présence de récepteurs β2+ même si pas preuve innervation directe
sympathique pulmonaire
Effets indésirables à craindre en théorie :
-
Arythmie en aigu mais amélioration rythme par amélioration hématose
avec O2 lors crise asthme sévère
-
Hypoxémie en aigu
-
Tachyphylaxie en continu mais sans grande conséquence clinique
Evités par administration locale : inhalation
Médicaments bêta 2 sélectifs
Médicaments bêta 2 sélectifs
Durée action courte :
Durée action longue :
Bronchodilatation maximale en 15-30 min, pendant 4-6h
Action sur 12h par lipophilie :
Inhaleur doses 100-400µg
- dissolution dans le muscle lisse
Nébuliseur si problème de coordination mais taille particules trop grosses - « amarrage » à côté du récepteur
doses 2.5-5 mg
Association avec corticoïdes inhalés augmente le contrôle de l’asthme
Salbutamol (VENTOLINE)
Terbutaline, (BRICANYL)
Non indication : monothérapie (pas effet anti-inflammatoire + mortalité)
Fenoterol associé à l’ipratropium (BRONCHODUAL)
Formes associant un corticoïde
Autres formes ou usages :
Bambutérol (OXEOL)
Formes parentérale pour état de mal asthmatique
Salmeterol seul (SEREVENT) ou associé à la fluticasone (SERETIDE)
Salbumol : menace accouchement prématuré
Foradil seul (FORMOAIR) ou associé au budésonide (SYMBICORT)
Indacatérol (BPCO)
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Médicaments bêta 2 sélectifs
Bénéfice :
Corticoïdes
Activité : uniquement anti-inflammatoire
- Soulagent la crise
Bénéfice :
- sévérité
Risques :
- hyperréactivité
- Surmortalité surtout si non associés corticoïdes inhalés (variant génétique
gène récepteur β)
- calibre voies respiratoires
- Troubles rythme à type tachycardie, allongement QT
- qualité vie
- fréquence exacerbations
- Tremblements, crampes, céphalées, agitation, vertiges
Béclométasone (BECLOJECT) mieux évaluée dans asthme
- Hypokaliémie
puis budesonide et fluticasone (FLIXOTIDE) associé au salmétérol (SEREVENT)
- Hyperglycémie
- Risques malformatifs (fente palatine et abdominale, dysplasie rénale) surtout
1er trimestre corticoïdes seuls
Corticoïdes
Corticoïdes
Effets locaux
Risque effets indésirables systémiques des corticoïdes en chronique
voie locale sauf échappement en traitement de fond
-Risque candidose oropharyngée limitée par rinçage bouche et embout après
prise
400µg / j beclomethasone en 2 prises inhalées ~ 10-15mg/j prednisone po
Mieux vaut tenter d’augmenter les doses locales que de passer par voie orale
-Risque raucité voix
-Pas effet sur croissance (retard transitoire, conservation taille attendue)
Peur des corticoïdes :
Arrêt à essayer après 10-12 semaines mais souvent nécessité reprise (non
curatif, non rémanent)
-Risque ostéoporose et cataracte à long terme
Etudes portant sur la morbi-mortalité : risque accru +40% risque décès par
dose de 10 mg de corticoïdes oraux dans l’asthme sévère (fractures
ostéoporotiques, cataracte mais pas diabète ni obésité).
Lien causal non établi.
Corticoïdes
Effets systémiques
-troubles hydro-électrolytiques : rétention hydrosodée, hypoK+, alcalose
métabolique
-insuffisance cardiaque congestive (rétention hydrosodée), HTA
-hypercorticisme
-insuffisance surrénalienne
-diabète, hyperglycémie
-hypercholestérolémie
-atrophie musculaire, myopathie
-ostéoporose
-troubles cutanés (acné, hypertrichose, vergeture, …)
-euphorie, insomnie, dépression, manies
-risque infectieux par immunosuppression
Méthylxanthines
Mécanismes d’action de la théophylline (proposés) :
Inhibition phosphodiestérases (PDE4)
- dilatation du muscle lisse
- diminution libération cytokines et chémokines réduisant afflux et activation
cellules immunitaires
- développement d’inhibiteurs spécifiques PDE4 avec moins EI ciblés BPCO :
-ilast (cilomilast…) mais mal supportés dans essais (céphalées, digestif),
piste poursuivie
Désacétylation des histones
réprimerait transcription des gènes de l’activation
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Méthylxanthines
Méthylxanthines
Pharmacodynamie
Pharmacodynamie
Système nerveux central (surtout caféine) :
- Doses modérées : stimulant (éveil, alerte, report fatigue)
- Fortes doses : insomnie, bronchodilatation, tremblements, nervosité
- Doses toxiques : convulsions par stimulation médullaire, décès
Gastro-intestinal :
- Stimulation sécrétion acide gastrique et enzymes digestives
Rein :
- Diurétique faible : augmentation du débit et réduction réabsorption Na+
Cardio-vasculaire :
- Chronotrope et inotrope
- Faible dose par inhibition récepteurs présynaptiques adénosine
sympathiques
- Forte dose > 2mg/l, augmentation influx Ca2+ via AMPc
- > 20mg/l, inhibition de la séquestration calcique sarcoplasmique
Muscle lisse :
- Bronchodilatation sans tolérance + inhibition de l’histaminolibération
Méthylxanthines
Méthylxanthines
Théophylline (Dilatrane, Euphylline)
Effets indésirables :
Absorption très bonne per os,
-
Digestifs : N, V, douleurs abdominales
Métabolisation hépatique (90 % de la dose absorbée)
-
Insomnie, excitation, céphalées, tremblements, convulsions
Elimination ensuite rénale 10 à 13 % sont excrétées sous forme inchangée
-
Tachycardies
t1/2 variable entre individus (âge, pathologie, alimentation)
-
Effets diurétiques, hypokaliémie, hyponatrémie
STP :
- Corrélation entre concentration plasmatique et amélioration fonction
pulmonaire, zone 5-20 mg/l
- 15mg/l début EI digestifs, céphalées
- >40mg/l convulsions, arythmies parfois d’emblée sans autres EI avant
-
Hyperuricémie
Intoxications sévères (mortalité élevée)
Positionnement :
- Recours après échec des bêta2+ et corticoïdes
Aminophylline (complexe éthylènediamine, 2 THEO / 1)
Voie IV : hydrolyse immédiate en théophylline
- Marge thérapeutique étroite
- Faible coût rend accessible PVD
Bronchodilatateurs atropiniques
d’action locale
Mécanisme d’action :
-
Atropine IV bronchodilate à dose < activité cardiaque
-
Blocage bronchoconstriction et sécrétion mucus vagales muscariniques
(selon la part vagale)
Cromones
Effet prophylactique uniquement :
-
pas effet sur le muscle lisse
-
pas d’effet sur le bronchospasme.
Positionnement :
Mécanisme d’action :
- moins efficace que bêta2+
Modification canaux retard Cl- membrane cellulaire inhibition activation
cellulaire
- alternative aux bêta2+ si intolérance ou complémentaires
- surcroît mortalité par AVC et IDM // placebo remis en cause (AMM, pédiatrie)
Action courte
Ipratropium (ATROVENT) associé au fénotérol (BRONCHODUAL)
-sur fibres nerveuses respiratoires : diminue la toux
-sur mastocytes : inhibe la réponse précoce à l’allergène
-sur éosinophiles : inhibe réponse inflammatoire aux allergènes inhalés
Action prolongée
Tiotropium (SPIRIVA) et glycopyrronium BPCO, Tiotropium seul dans l’asthme 2015 mais ASMR V
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Cromones
Positionnement :
Traitement fond avec bêta2+, efficacité modeste, bonne tolérance
Corticoïdes inhalés préférés, niche enfant sans intérêt depuis étude
croissance/corticoïdes.
Cromoglicate (LOMUDAL) inhalation 4 prises par jour, pas de résorption
digestive
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Inhibiteurs de la voie des leucotriènes
Mécanisme d’action :
Prophylactique uniquement
Leucotriènes T produits à partir acide arachidonique via 5-lipoxygénase
LTB4 chimioattracteur des PNN à réactivité bronchique
2 stratégies :
- Blocage de la synthèse
Zileuton (ATUn, Zyflo cp 600mg LP ou non) : inhibiteur de la 5-lipoxygénase
- Blocage du récepteur
Montelukast antagoniste R-LTD4 (Singulair cp, cp à croquer, sachet)
Inhibiteurs de la voie des leucotriènes
Pharmacologie de la voie des
médiateurs de l’inflammation
Bénéfice :
Efficacité sur la fréquence des exacerbations de l’asthme comparable aux
corticoïdes inhalés mais moindre sur calibre, réactivité et inflammation.
Corticoïdes
Avantage : prise orale surtout enfant (>6ans) mais bénéfice limité (ALOX5
muté)
Phospholipase A2
Action sur asthme à l’aspirine, hypothèse détournement cycloxygénase vers
lipoxygénase
AINS
Risques :
Cyclo-oxygénase
Zileuton : toxicité hépatique
Montelukast :
Métabolisme via 3A4, 2D6, 2C9, œdèmes, dépression-suicide, infections
respiratoires sujet âgé
Anticorps monoclonaux anti-IgE
Bénéfice = diminution de
l’inflammation
Acide arachidonique
Zileuton
Lipo-oxygénase
Prostaglandines…
Leucotriènes
Bénéfice = prophylaxie de
l’inflammation
Risque = Bronchospasme
Biothérapies
Omalizumab (2009, XOLAIR SC), Mépolizumab (2015, NUCALA, SC)
Mécanisme d’action :
Choix clone ciblant la partie IgE reconnaissant récepteurs FCεR1 et R2
Anticorps monoclonal
= risque immunogène (-zumab, -mumab)
Anticorps anti-médicament induits
Inhibe la liaison sans activer IgE déjà fixées sur mastocytes
choc anaphylactique et autres manifestations immunoallergiques
Positionnement :
Asthme sévère à IgE non contrôlé avec bêta2+-corticoïdes, > 6ans
Posologie selon titre initial en IgE, toutes 2 ou 4sem, ou pas (100mg/4sem)
neutralisation pharmacodynamique (compétition sur l’épitope)
perturbation pharmacocinétique (distribution, clairance)
Diminution 88% hospitalisation des asthmes sévères, coût compensé.
Risques : chocs anaphylactiques, troubles cardiaques et cérébraux vasculaires
(AVC, IDM, HTAP, thromboses)
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Autres approches thérapeutique :
Voie du calcium
Gallopamil (méthoxy-vérapamil) : réduction des exacerbations à 15 mois
Imagerie : réduction de l’épaisseur du muscle bronchique
Calcilytiques type ronacalceret initialement développés dans l’ostéoporose
début 2000
Mécanisme d’action :
Lien entre l’activation par des facteurs environnementaux des récepteurs
sensibles au calcium (CaSR) surexprimés chez les asthmatiques et les
symptomes de l’asthme
Positionnement :
Possible nouvelles classes pharmacologiques dans l’asthme
Autres approches thérapeutique
Perspectives :
Stratégie thérapeutique
Des valeurs sûres :
-
Ac monoclonaux anti-IL-4, -5, -13 Benralizumab, dupilumab et reslizumab
anti-IL5, Lebrikizumab anti-IL13 (effets graves anémie aplasique, ou inverse)
Evaluation régulière du contrôle de l’asthme
-
Antagonistes molécules d’adhésion
Symptômes occasionnels bêta2+ à la demande
-
Immunomodulateurs shiftant Th2 vers Th1 ou inhibiteurs sélectifs Th2 sur
Ag spécifiques
-
Prévention par contact allergène enfance (animaux compagnie), prise
germes po. Activité des désensibilisation cutanées chez l’enfant. Vitamine
D. Exposition retardée aux antibiotiques,
-
Métabolome expiratoire (nez électronique) pour caractériser le phénotype
asthmatique
-
Perte de contrôle après l’âge de 30 ans : piste d’une médecine
personnalisée ?
Puis corticoïdes inhalés à faible dose (> montelukast, cromones,
théophylline)
Si VEM< 50% combinaison corticoïdes inhalés et systémiques (7-10j
pleine dose)
Si réfractaire théophylline
Stratégie thérapeutique
Des remises en cause :
Recours aux antimuscariniques limité à la BPCO mais :
- Bénéfice du tiotropium associé à la corticothérapie chez les adolescents
asthmatiques (VEMS et DEP)
- Revue Cochrane : association anticholinergique à longue durée d’action
+ corticoïdes inhalés (tiotropium + corticoïde vs corticoïde seul) a un
bénéfice sur exacerbation asthme sévère et fonction pulmonaire mais
impact reste à déterminer sur hospitalisation, contrôle et qualité de vie
CI des bêtabloquants : bénéfice dans la BPCO sévère en parallèle avec
des réponses paradoxales corrélées à la gravité avec bêta-2+
Attention aux critères de jugement : symptomatique / morbi-mortalité
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