MedicamentsAsthme2016 [Mode de compatibilité]

O MATHIEU UFR Médecine UM 25/10/2016
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Médicaments de l’asthme
Olivier MATHIEU
Département de Pharmacologie Médicale et Toxicologie
Octobre 2016
Ligne directrice de l’exposé
Données cliniques
Données anatomo-physio-pathologiques
Données pharmacologiques
Confrontées aux essais cliniques
Définitions
Clinique :
- Épisodes récurrents d’essoufflement
- Oppression thoracique
- Respiration sifflante
- Toux fréquemment associée
GINA 2006 (Global Initiative for Asthma) (OMS)
Facteurs déclenchants:
- polluants
- infections virales
- effort
- froid
Echelle de gravité  escalade thérapeutique
Définitions
Physiopathologique :
-Rétrécissement diffus et réversible des voies respiratoires bronchiques
-Hypersensibilité bronchiques aux stimuli inhalés
Anatomopathologique :
- Infiltration lymphocytaire et éosinophile dans muqueuse bronchique
- Remodelage muqueuse bronchique : épaississement et hyperplasie
2 composantes :
- Obstruction bronchique avec un bronchospasme lors de la crise
- Inflammation avec une composante allergique
Anatomie – Physiologie – Pharmacologie
Bronchodilatation
Broncho-
constriction
et
Sécrétion mucus
Activités
physiologiques Médiateurs pharmacologiques Récepteurs pharmacologiques
Adrénaline
Médullo-surrénale
Sympathique
Prostaglandines
bronchodilatatrices
β2
Prostaglandines
Acétylcholine
Nerf vague
Parasympathique
Muscariniques
M1, M3
(M2-)
Anatomie – Physiologie - Pharmacologie
Attraction des éosinophiles
Infiltrat inflammatoire
Œdème
Epaississement de la muqueuse
Hypersécrétion de mucus
= obstruction alvéolaire
= difficulté respiratoire
INFLAMMATION :
- IgE
- Leucotriènes
- Chimiotactisme

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Anatomie – Physiologie - Pharmacologie
Inflammation :
IgE
Leucotriènes
Chimiotactisme
Eosinophiles
β2-mimétiques
Méthylxanthines
Hyperréactivité
bronchique
parasympathique /
Bronchoconstriction
Bronchodilatation
sympathique
Glucocorticoïdes
Anti-IgE
Anti-leucotriènes
Cromones
Traitement symptomatique
Traitement étiologique
Atropiniques
β2-mimétiques
Méthylxanthines
Anatomie – Physiologie - Pharmacologie
β-bloquants
dont non
cardiosélectifs
Hyperréactivité
bronchique
parasympathique /
Bronchoconstriction
Bronchodilatation
sympathique
Prostaglandines
bronchodilatatrices
Molécules thérapeutiques pouvant déclencher
une bronchoconstriction ou aggraver l’asthme
Test à la
Méthacholine
AINS
Modèles physiopathologiques
Modèle avec allergènes :
- INDUCTION :
Les IgE se lient aux mastocytes de la muqueuse respiratoire
-REPONSE ASTHMATIQUE PRECOCE :
Une réexposition permet le pontage des IgE des mastocytes
dégranulation
synthèse (leucotriènes)
- REPONSE ASTHMATIQUE TARDIVE :
4-6h après
Afflux de cellules inflammatoires dans la muqueuse bronchique
Augmentation de la réactivité bronchique
Activation de l’inflammation
Pontage des IgE par l’allergène
Synthèse
de
leucotriènes
Afflux de
cellules dont
éosinophiles:
Protéine basique
principale
Peroxydase
Protéine cationique
Modèles physiopathologiques
Modèle sans allergène :
hyperréactivité bronchique mesurée avec le test à la méthacholine
Composante nerveuse et hormonale :
- section nerf vagal / atropine activité sur la prévention du bronchospasme,
dénervation par radiofréquence améliore l’effet d’un brochodilatateur dans
la BPCO
- système non-adrénergique non-cholinergique potentiellement impliqué :
VIP, substance P, neurokinases, NO…
Autre composante : tabagisme de la grand-mère facteur de risque de
l’asthme chez les petits enfants
Modèle physiopathologique et pistes
thérapeutiques
Traitement de la crise et prévention du bronchospasme :
- Prévention de la liaison des IgE aux mastocytes anticorps anti-IgE
- Prévention de la dégranulation des mastocytes cromoglycate
- Blocage de l’action des produits libérés par les mastocytes
antagonistes des récepteurs des leucotriènes
- Inhibiteurs cholinergiques vagaux anti-muscariniques
- Relaxation directe muscle lisse bronchique
sympathomimétiques, théophylline

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Modèle physiopathologique et pistes
thérapeutiques
Prévention inflammation :
- Éviction de l’allergène
- Anti-inflammatoires corticoïdes inhalés
Médicaments frontières :
-Théophylline brochodilatateur et inhibiteur de certaines fonctions
lymphocytaires, renforce l’activité anti-inflammatoire des corticoïdes
inhalés
-β2+ longue durée action améliorent le contrôle de l’asthme avec les
corticoïdes inhalés, mais pas d’effet anti-inflammatoire seuls même si
modulation de la réponse mastocytaire
Approches pharmacologiques
Une cible, c’est la base (pharmacodynamie)
Une cible non atteinte (pharmacocinétique) c’est :
- une inefficacité
- un risque d’effets indésirables
Le maillon faible de la pharmacocinétique en voie inhalée c’est la phase
biopharmaceutique
Éducation du patient
Choix du dispositif inhalateur / chambre de nébulisation
Phase
biopharmaceutique
Phase
pharmacodynamique
Phase
pharmacocinétique
Approches pharmacologiques
Dose unitaire
Indicateur sonore
Indicateur sonore

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Indicateur gustatif
Indicateur sonore
Indicateur visuel
Education + artifices techniques
Médicaments bêta 2 sélectifs
Mécanismes d’action :
-Relaxation musculature lisse Gs/+AC/+AMPc/+PKA/+MLCP/relaxation
- Inhibition libération médiateurs bronchoconstricteurs mastocytaires
- Possible effet sur perméation vasculaire et sur activation ciliaire et
transport mucociliaire
- Présence de récepteurs β2+ même si pas preuve innervation directe
sympathique pulmonaire
Effets indésirables à craindre en théorie :
- Arythmie en aigu mais amélioration rythme par amélioration hématose
avec O2 lors crise asthme sévère
- Hypoxémie en aigu
- Tachyphylaxie en continu mais sans grande conséquence clinique
Evités par administration locale : inhalation
Médicaments bêta 2 sélectifs
Durée action courte :
Bronchodilatation maximale en 15-30 min, pendant 4-6h
Inhaleur doses 100-400µg
Nébuliseur si problème de coordination mais taille particules trop grosses 
doses 2.5-5 mg
Salbutamol (VENTOLINE)
Terbutaline, (BRICANYL)
Fenoterol associé à l’ipratropium (BRONCHODUAL)
Autres formes ou usages :
Formes parentérale pour état de mal asthmatique
Salbumol : menace accouchement prématuré
Médicaments bêta 2 sélectifs
Durée action longue :
Action sur 12h par lipophilie :
- dissolution dans le muscle lisse
- « amarrage » à côté du récepteur
Association avec corticoïdes inhalés augmente le contrôle de l’asthme
Non indication : monothérapie (pas effet anti-inflammatoire + mortalité)
Formes associant un corticoïde
Bambutérol (OXEOL)
Salmeterol seul (SEREVENT) ou associé à la fluticasone (SERETIDE)
Foradil seul (FORMOAIR) ou associé au budésonide (SYMBICORT)
Indacatérol (BPCO)

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Médicaments bêta 2 sélectifs
Bénéfice :
- Soulagent la crise
Risques :
-Surmortalité surtout si non associés corticoïdes inhalés (variant génétique
gène récepteur β)
- Troubles rythme à type tachycardie, allongement QT
- Tremblements, crampes, céphalées, agitation, vertiges
- Hypokaliémie
- Hyperglycémie
- Risques malformatifs (fente palatine et abdominale, dysplasie rénale) surtout
1er trimestre corticoïdes seuls
Corticoïdes
Activité : uniquement anti-inflammatoire
Bénéfice :
- sévérité
- hyperréactivité
- calibre voies respiratoires
- fréquence exacerbations
- qualité vie
Béclométasone (BECLOJECT) mieux évaluée dans asthme
puis budesonide et fluticasone (FLIXOTIDE) associé au salmétérol (SEREVENT)
Corticoïdes
Risque effets indésirables systémiques des corticoïdes en chronique
voie locale sauf échappement en traitement de fond
400µg / j beclomethasone en 2 prises inhalées ~ 10-15mg/j prednisone po
Mieux vaut tenter d’augmenter les doses locales que de passer par voie orale
Peur des corticoïdes :
Arrêt à essayer après 10-12 semaines mais souvent nécessité reprise (non
curatif, non rémanent)
Etudes portant sur la morbi-mortalité : risque accru +40% risque décès par
dose de 10 mg de corticoïdes oraux dans l’asthme sévère (fractures
ostéoporotiques, cataracte mais pas diabète ni obésité).
Lien causal non établi.
Corticoïdes
Effets locaux
-Risque candidose oropharyngée limitée par rinçage bouche et embout après
prise
-Risque raucité voix
-Pas effet sur croissance (retard transitoire, conservation taille attendue)
-Risque ostéoporose et cataracte à long terme
Corticoïdes
Effets systémiques
-troubles hydro-électrolytiques : rétention hydrosodée, hypoK+, alcalose
métabolique
-insuffisance cardiaque congestive (rétention hydrosodée), HTA
-hypercorticisme
-insuffisance surrénalienne
-diabète, hyperglycémie
-hypercholestérolémie
-atrophie musculaire, myopathie
-ostéoporose
-troubles cutanés (acné, hypertrichose, vergeture, …)
-euphorie, insomnie, dépression, manies
-risque infectieux par immunosuppression
Méthylxanthines
Mécanismes d’action de la théophylline (proposés) :
Inhibition phosphodiestérases (PDE4)
- dilatation du muscle lisse
- diminution libération cytokines et chémokines réduisant afflux et activation
cellules immunitaires
- développement d’inhibiteurs spécifiques PDE4 avec moins EI ciblés BPCO :
-ilast (cilomilast…) mais mal supportés dans essais (céphalées, digestif),
piste poursuivie
Désacétylation des histones
réprimerait transcription des gènes de l’activation