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Vers de nouveaux standards
● J.Y. Pierga*, V. Diéras*
année 2003 confirme l’apport des inhibiteurs de
l’aromatase dans le traitement adjuvant des cancers
du sein chez les femmes ménopausées. En effet,
l’actualisation de l’essai ATAC montre que la supériorité de
l’anastrozole (Arimidex®) sur le tamoxifène se maintient et
s’amplifie, avec maintenant 4 ans de recul médian. De plus, les
résultats de l’étude MA17 démontrent que l’adjonction de 5 ans
de létrozole (Fémara®) après 5 ans de tamoxifène augmente la
survie sans récidive. Cependant, l’arrêt précoce de cette étude
après moins de 3 ans de suivi laisse un certain malaise dans
l’interprétation des données. Les recommandations thérapeutiques restent donc à définir. Faut-il préconiser 10 ans d’hormonothérapie adjuvante séquentielle, prescrire systématiquement
un inhibiteur de l’aromatase en première intention, ou peut-on se
permettre de rester au tamoxifène, en l’absence de contre-indications, pendant 5 ans ?
L’
De nouveaux résultats confirment l’augmentation du risque de
cancer du sein sous traitement hormonal substitutif de la ménopause, alors que les bénéfices démontrés paraissent de plus en
plus discutables.
Le congrès de Saint-Gall (Suisse), qui, jusqu’à présent, représentait le standard des recommandations pour les traitements
adjuvants, n’a rien apporté de nouveau cette année et, notamment,
n’intègre pas les facteurs prédictifs de la réponse thérapeutique.
Les systèmes de puces à ADN permettraient d’obtenir des profils tumoraux prédictifs de la récidive métastatique bien plus performants que l’utilisation des facteurs pronostiques conventionnels. Cependant, ces outils doivent être validés sur des groupes
de patients plus larges avant de pouvoir être utilisés en routine.
Les questions concernant l’intensification de la chimiothérapie
adjuvante suivie de réinjection de cellules souches hématopoïétiques chez les patientes ayant un envahissement ganglionnaire
massif restent posées, malgré ou à cause de la publication de deux
larges importantes études randomisées.
L’apport thérapeutique du trastuzumab (Herceptin®) est de nouveau démontré grâce à une association avec chimiothérapie de
* Institut Curie, 75231 Paris Cedex 05.
La Lettre du Cancérologue - Volume XII - no 6 - novembre-décembre 2003
première ligne par un taxane en phase métastatique. Il s’agit cette
fois du docétaxel, qui, par ailleurs, a montré sa supériorité sur le
paclitaxel seul en première ligne métastatique.
ÉPIDÉMIOLOGIE
Le traitement hormonal substitutif (THS) de la ménopause
augmente le risque de cancer du sein
La Million Women Study (1), réalisée au Royaume-Uni entre
1996 et 2001, a évalué chez 1 084 110 femmes âgées de 50 à
64 ans l’incidence des cancers du sein et la mortalité en fonction
de l’utilisation ou non du THS. Les femmes utilisant un THS ont
un risque accru de cancer du sein, celui-ci augmentant avec la
durée ; après 10 ans de traitement, le risque de cancer du sein est
augmenté de 5 cas pour 1 000 utilisatrices avec les estrogènes
seuls et de 19 cas pour 1 000 utilisatrices avec les associations
d’estroprogestatifs.
L’étude de la Women’s Health Initiative (WHI) avait pour but
d’évaluer l’influence d’un traitement associant un estrogène et
un progestatif (2). Seize mille six cent huit femmes ménopausées,
âgées de 50 à 79 ans (sans hystérectomie) ont reçu, après randomisation entre 1993 et 1998, soit un traitement associant 0,625 mg/j
d’estrogènes et 2,5 mg/j d’acétate de médroxyprogestérone, soit
un placebo. Les résultats de cette étude en intention de traiter
retrouvent :
✓ une augmentation du nombre total des cancers du sein, avec
245 cas versus 185 (rapport des risques instantanés [RRI] =1,24 ;
p < 0,001) ;
✓ une augmentation du nombre de cancers invasifs du sein (199
versus 150 ; RRI = 1,24 ; p = 0,003).
Par comparaison avec le groupe de patientes recevant le traitement placebo, les cancers diagnostiqués dans le groupe
estrogène et progestatif étaient identiques en termes de classification et de différenciation, mais ils étaient plus volumineux (1,7 cm versus 1,5 cm ; p = 0,04) et survenaient à un
stade plus avancé (locorégional/métastatique 24,4 % versus
16 % ; p = 0,04). Après un an, le pourcentage des femmes
ayant une mammographie anormale était nettement plus
important dans le groupe hormonothérapie (716 femmes sur
7 656, soit 9,4 %) que dans le groupe placebo (5,4 % ;
205
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p = 0,001) (3). L’augmentation de la densité à la mammographie a été retrouvée dans d’autres études (4).
L’étude du WHI a également démontré l’absence d’apport du
THS en termes de qualité de vie (état général, vitalité, symptômes
dépressifs, libido). La seule différence était l’amélioration des
bouffées de chaleur chez les patientes les plus jeunes (entre 50
et 54 ans) (5). En conclusion, cette étude a dû être interrompue
prématurément, car il est apparu très tôt que l’ensemble des
risques médicaux (cancer invasif du sein et pathologie cardiovasculaire) surpassait les bénéfices attendus (6). Les indications
d’un THS semblent donc se limiter à une courte période chez les
femmes les plus gênées par les troubles vasomoteurs en début de
ménopause (7).
PRÉVENTION
Une méta-analyse portant sur l’ensemble des études évaluant
l’autopalpation des seins pour un dépistage précoce n’a montré
aucune réduction de la mortalité par cancer du sein (8). Une étude
suédoise démontre que le dépistage par mammographie a réduit
significativement la mortalité par cancer du sein sur une période
de 20 ans (9).
Une revue actualisée des résultats des quatre essais randomisés
de prévention du cancer du sein par tamoxifène (NSABP-P1,
IBIS-1, essai du Royal Marsden Hospital et essai italien [10]) et
de l’essai de prévention par raloxifène (MORE) a été publiée dans
le Lancet (11). Elle confirme la réduction d’incidence des cancers du sein hormonodépendants (RO+) de 48 %, sans impact sur
les cancers RO-. L’ensemble de ces essais montre une augmentation des risques thromboemboliques. La seule différence notée
dans l’essai avec le raloxifène est que celui-ci n’induit pas d’augmentation du risque de cancer de l’endomètre. Il n’y a actuellement aucune différence en survie globale et aucune indication de
ces traitements en dehors d’un essai thérapeutique.
PRÉSENTATION CLINIQUE
Cancers du sein localement avancés et cancers inflammatoires. Sur un total de 174 994 cancers du seins colligés entre
1992 et 1999 dans le registre du NCI, 2 237 (1,3 %) étaient des
cancers du sein inflammatoires (IBC) et 7 985 (4,6 %) des cancers du sein localement avancés non inflammatoires (LABC)
(44).
✓ L’âge au diagnostic était de 58,4 ans pour les IBC, contre
60,6 ans pour les LABC (p < 0,0001).
✓ Les IBC avaient un risque deux fois plus élevé d’être de bas
grade et récepteurs aux estrogènes (RO) négatifs, y compris après
ajustement suivant l’âge, la taille tumorale et le statut ganglionnaire.
✓ Avec un recul médian de 35 mois, la survie globale des cancers IBC est inférieure à celle des LABC (p < 0,0001).
✓ La fréquence des IBC augmente jusqu’à 50 ans, puis elle reste
stable, alors que celle des LABC, qui augmente beaucoup jusqu’à
50 ans, continue ensuite à augmenter après cet âge.
●
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Une analyse multivariée de la base de données de la SEER
(Surveillance, Epidemiology, and End-Results) portant sur
45 880 cas de cancer du sein a montré que la localisation dans
les quadrants internes avait un moins bon pronostic, indépendamment des autres paramètres (45).
●
FACTEURS PRONOSTIQUES
Le volume des publications portant sur les puces à ADN augmente de manière exponentielle. Les applications en seraient
d’arriver à une médecine personnalisée, les traitements étant
adaptés à un profil tumoral défini pour chaque patiente. Le fait
qu’un profil génétique particulier permette de prédire de façon
assez spécifique la capacité d’une tumeur à donner des métastases ganglionnaires ou systémiques a permis également de
revoir les théories sur le processus métastatique. L’ensemble –
ou une grande majorité – des cellules constituant une tumeur
exprimerait les gènes conférant la capacité à donner des métastases. Cela ne concernerait donc pas seulement un petit sousgroupe de cellules sélectionnées au cours du développement
tumoral, et seules capables de migrer et de s’implanter à
distance (12).
Ainsi, dans une étude portant sur 89 échantillons tumoraux et utilisant les puces Agilent, Huang et al. ont déterminé des profils
génétiques (métagènes) différents permettant de prédire à 90 %
l’association de la tumeur avec une atteinte ganglionnaire ou le
développement d’une récidive à distance (13). Ces résultats suggèrent que des groupes de gènes différents sont impliqués dans
ces divers processus de dissémination.
L’équipe d’Amsterdam a publié une étude majeure concernant
la signature moléculaire du cancer du sein, permettant de prédire
l’évolution de celui-ci à long terme (14) (figure 1). Une signature de 70 gènes déterminant l’évolution métastatique avait été
obtenue grâce à des puces Rosetta à 25 000 gènes sur une première série limitée de patientes et publiée dans Nature en 2002
(15). Les auteurs ont donc validé cette signature sur une série
d’échantillons tumoraux congelés antérieurement et provenant de
295 patientes de moins de 53 ans ayant un cancer de stade I ou
II. Ils ont montré que les patientes ayant une signature de bon
…/…
1,0
Bonne signature
0,8
Survie globale
C
0,6
Mauvaise signature
0,4
0,2
p < 0,001
0,0
0
2
4
6
8 10 12
Ans
Figure 1. Survie globale
selon le profil génique
tumoral (14).
La Lettre du Cancérologue - Volume XII - no 6 - novembre-décembre 2003
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…/…
pronostic avaient une survie à 10 ans de 94,5 %, alors que, pour
les autres, la survie était de 54,6 %. En analyse multivariée, ce
profil moléculaire était le facteur pronostique indépendant le
plus puissant, dépassant les critères histologiques et cliniques
classiques utilisés dans les recommandations de Saint-Gall ou du
NHI.
Une étude prospective sur plusieurs milliers de patientes déterminant le traitement adjuvant en fonction des résultats doit débuter afin de valider cette technique pour une utilisation en routine.
Un nombre plus restreint de gènes pourrait permettre d’obtenir
des résultats similaires (16).
Une application potentielle de l’obtention de ces signatures génétiques serait d’obtenir le profil transcriptionnel d’une tumeur,
c’est-à-dire de connaître le niveau d’expression de certains gènes,
permettant de prédire la réponse à une chimiothérapie. Les progrès rapides des techniques rendent possible cette étude sur un
petit échantillon obtenu par biopsie à l’aiguille, voire sur cytoponction (17). Cette approche est particulièrement intéressante
pour prédire la réponse à une chimiothérapie néoadjuvante. Ainsi,
avec un groupe de 92 gènes, Chang et al. ont été capables de prédire avec une spécificité à 90 % et une sensibilité à 85 % la
réponse à un traitement néoadjuvant par Taxotere® sur un groupe
de 24 patientes (18).
La cycline E régule le passage de la phase G1 à la phase S dans
le cycle cellulaire. Elle joue un rôle essentiel dans la transduction du signal mitotique après stimulation par un facteur de croissance, une hormone. Une étude de cette protéine par Western Blot
portant sur 395 cas de cancer du sein a été publiée dans le New
England Journal of Medicine (19). Une élévation du taux de
cycline E totale était très fortement corrélée à une diminution de
la survie globale. La valeur pronostique indépendante de ce facteur était particulièrement importante dans les stades les plus
localisés (figure 2).
Pourcentage de patients
1,0
Stade I
0,8
0,6
Bas niveau global
de cycline E
0,4
0,2
Haut niveau global
de cycline E
p < 0,001
0,0
0
2
4
6
8
10
12
Années après le diagnostic
Figure 2. Survie globale des patientes au stade I selon le niveau de
cycline E (19).
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Cependant, de tels résultats n’ont pas été retrouvés dans une autre
étude par RT-PCR quantitative sur 277 patientes (20). En
revanche, un taux élevé de cycline E était lié à l’absence de
réponse à l’hormonothérapie.
La valeur pronostique de la détection de cellules micrométastatiques isolées dans la moelle osseuse a été confirmée, indépendamment du statut ganglionnaire, dans une “méta-analyse” de
4 200 patientes incluses dans différentes études européennes (21).
Cette étude comprenait également une série norvégienne de plus
de 900 patientes (22).
Combinée aux récepteurs aux estrogènes, la détermination du statut des récepteurs à la progestérone est également importante
pour prédire la réponse à une hormonothérapie adjuvante. Une
analyse d’une base de données du Baylor College de plus de
10 000 patientes montre que la réduction du risque de décès par
cancer du sein par hormonothérapie par rapport aux patientes
RO- RP- était de 46 % chez les patientes RO+ RP+ et de 30 %
chez les patientes RO+ PR- (23).
TRAITEMENTS ADJUVANTS ET NÉOADJUVANTS
Hormonothérapie adjuvante
● Les inhibiteurs de l’aromatase. L’étude MA17 randomisée multicentrique internationale de phase III a montré que
chez les femmes ménopausées ayant déjà reçu un traitement
adjuvant standard par le tamoxifène pendant 5 ans, un relais
par le létrozole (Fémara®) améliore significativement la survie sans maladie (24). Cette étude a inclus 5 187 femmes randomisées entre 5 ans de létrozole ou de placebo après leur
traitement par le tamoxifène. Lors de la première analyse
intermédiaire, soit après une durée médiane de 2,4 ans, on
observe que :
✓ le nombre de récidives locales ou métastatiques ou de tumeurs
controlatérales est de 75 dans le groupe létrozole, contre 132
dans le groupe placebo ;
✓ la survie sans maladie à 4 ans est estimée respectivement à
93 % et 87 % (p < 0,001) ;
✓ le nombre de décès est de 31 dans le groupe létrozole, contre
42 dans le groupe placebo (p = 0,25) ;
✓ les bouffées de chaleur, les arthralgies et myalgies sont plus
fréquentes dans le groupe létrozole, mais les hémorragies vaginales moins nombreuses ;
✓ de nouveaux cas d’ostéoporose sont apparus chez 5,8 % des
femmes du groupe létrozole et 4,5 % de celles du groupe placebo
(p = 0,07), avec un taux de fractures similaire dans les deux groupes.
Au vu de l’amélioration de la survie sans maladie apportée par
le létrozole, l’étude a été interrompue après cette analyse intérimaire et les patientes ont été informées. Néanmoins, avec cet arrêt
précoce, la question de la durée optimale du traitement reste sans
réponse (25).
L’actualisation des résultats après 4 ans de suivi médian de l’essai
ATAC comparant, chez 9 366 patientes ménopausées, l’anasLa Lettre du Cancérologue - Volume XII - no 6 - novembre-décembre 2003
trozole (Arimidex®) au tamoxifène ou à l’association anastrozoletamoxifène, a été publiée dans Cancer (26). Elle confirme la
supériorité en termes de survie sans récidive du bras anastrozole
seul chez les patientes hormonosensibles (RH+). Il semble cependant que le bénéfice de l’anastrozole ne soit pas significatif chez
les patientes ayant reçu de la chimiothérapie adjuvante. En dehors
des problèmes d’ostéoporose, la tolérance semble meilleure avec
l’anastrozole. On ne dispose pas encore des données de survie
globale.
Les résultats avec plus de 5 ans de recul d’un essai d’hormonothérapie adjuvante avec un des inhibiteurs de l’aromatase de première génération, l’aminoglutéthimide (Orimétène®), ont été
publiés par l’ABCCSG (essai 6) (27). Il n’existe pas de différence entre 5 ans de tamoxifène seul et 5 ans de tamoxifène, associé pendant les deux premières années à de l’Orimétène®. Cela
semble confirmer l’absence davantage d’une association d’un
inhibiteur de l’aromatase au tamoxifène, alors que leur utilisation séquentielle semble, elle, beaucoup plus prometteuse.
Les recommandations de l’ASCO restent d’utiliser le tamoxifène comme traitement standard en adjuvant. L’utilisation
d’anastrozole est indiquée chez les patientes présentant une
contre-indication absolue ou relative au tamoxifène comme un
risque thromboembolique accru. Il paraît souhaitable, avant
de modifier ces standards, de connaître les résultats en survie
globale de l’essai ATAC (28). Il n’y a actuellement aucune
indication d’anastrozole en adjuvant chez les patientes non
ménopausées en dehors d’un essai thérapeutique (29). Il faut
signaler que le New England Journal of Medicine a publié de
bons articles de revue sur les inhibiteurs de l’aromatase (30),
ainsi que sur les modulateurs sélectif des récepteurs aux estrogènes (SERM) (31).
Castration par agoniste de la LH-RH versus chimiothérapie.
Deux essais de groupes coopératifs ont comparé la castration à
la chimiothérapie adjuvante chez les patientes non ménopausées.
L’essai ZEBRA portait sur une randomisation chez 1 640 patientes
N+, entre goséréline (Zoladex®) pendant 2 ans et 6 cycles de
CMF, tous les 28 jours (32). Chez les patientes RH+, il n’y avait
aucune différence en survie sans récidive et survie globale, alors
que le bras goséréline était nettement inférieur chez les patientes
RH-. L’essai n° 5 de l’ABCCSG comparait chez 1 034 patientes
RH+ 3 ans de goséréline associée à 5 ans de tamoxifène versus
6 cures de CMF (33). Avec un suivi global de 5 ans, la survie sans
récidive était supérieure dans le bras hormonothérapie
(p = 0,037). La survie globale n’était pas significativement différente. Il faut remarquer que le bras CMF était désavantagé par
l’absence de traitement par tamoxifène suivant la chimiothérapie, alors que cela correspond à un standard ; de plus, le protocole CMF ne représente plus le standard en adjuvant.
●
Chimiothérapie adjuvante
● Les taxanes en adjuvant sont-ils maintenant un standard de
traitement ? L’essai du CALGB 9344, qui comparait chez
3 121 patientes N+ 4 cures de chimiothérapie de type AC (adriaLa Lettre du Cancérologue - Volume XII - no 6 - novembre-décembre 2003
mycine-cyclophosphamide) à 4 cures dAC suivies de 4 cures de
paclitaxel (Taxol®), a maintenant 5 ans de recul (34). Il existe clairement une réduction de 18 % de la mortalité par cancer du sein
avec l’adjonction du paclitaxel (p = 0,006). Cet effet du taxane
est significatif essentiellement dans le sous-groupe des patientes
RH, c’est-à-dire non hormonosensibles.
● La dose dense en adjuvant serait meilleure (35). L’essai du
CALGB 9741 a comparé selon un plan factoriel 2 x 2 chez
2 005 patientes N+ 4 schémas différents de chimiothérapie :
✓ I - Séquentiel standard toutes les 3 semaines : 4 injections
d’adriamycine (A), puis 4 injections de paclitaxel (Taxol® [T]), puis
4 injections de cyclophosphamide (Endoxan® [C]) (33 semaines).
✓ II - Séquentiel dense : le même schéma, mais espacé de seulement 2 semaines entre chaque injection (22 semaines).
✓ III - Concomitant standard : 4 cures d’AC suivies de 4 cures
de T toutes les 3 semaines (21 semaines).
✓ IV - Concomitant dense : le même schéma que précédemment,
mais espacé de seulement 2 semaines (14 semaines).
Avec un recul de 3 ans, la survie sans récidive et la survie globale sont significativement augmentées dans les schémas dose
dense (p = 0,01). Il n’y a, en revanche, aucune différence entre
les schémas séquentiels et concomitants.
Durée de traitement : 6 FEC > 3 FEC. Les résultats à plus
de 10 ans de suivi de l’essai de chimiothérapie adjuvante du
French Adjuvant Study Group (FASG) 01 confirment l’importance de la durée du traitement chez les patientes N+, avec une
supériorité en survie sans récidive et en survie globale (p = 0,02)
de 6 cures de FEC50 versus 3 cures de FEC 50 ou de FEC 75 (36).
●
● Les effets indésirables. La chimiothérapie adjuvante peut
altérer les fonctions intellectuelles. Une étude portant sur
110 patientes recevant une chimiothérapie adjuvante a montré que
non seulement la chimiothérapie induisait une asthénie, des symptômes de la ménopause et une altération de la qualité de vie, mais
que, de plus, étaient notées des altérations des fonctions cognitives (37). L’ensemble de ces données est à prendre en considération lors de la prise de décision d’une chimiothérapie adjuvante
chez des patientes à faible risque de récidive.
Une revue des essais de chimiothérapie adjuvante de type AC
(adriamycine-cyclophosphamide) du NSABP a montré une augmentation des cas de leucémies aiguës et des myélodysplasies,
particulièrement dans les essais ayant utilisé des doses intensifiées de cyclophosphamide (2 400 mg/m2) (38). L’incidence
cumulée à 5 ans dans ce groupe était de 1 % à 5 ans, contre
0,21 % dans les groupes ayant reçu un protocole AC standard.
Le risque était nettement augmenté chez les patientes ayant reçu
une radiothérapie.
●
Chimiothérapie haute dose dans les cancers du sein
en situation adjuvante : absence de conclusion définitive
La place de la chimiothérapie adjuvante intensifiée chez ces
patientes à haut risque reste débattue, et les résultats de deux
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“grands” essais randomisés publiés dans le New England Journal of Medicine n’ont pas apporté de réponse claire.
pie néoadjuvante de 6 cures de docétaxel seul à 100 mg/m2 sur
une série de 88 patientes (42).
La première, coordonnée par l’ECOG, a comparé chez
540 patientes ayant un envahissement ganglionnaire important
(> 10 N+) 6 cycles de CAF versus 6 cycles de CAF suivis d’une
intensification thérapeutique (cyclophosphamide 6 g/m2 et thiotépa 800 mg/m2 administrés en perfusion continue sur 4 jours)
(39). Le recul médian est de 6 ans. La survie sans récidive, la survie sans maladie et la survie globale ne sont pas significativement
différentes dans les deux bras. Dans le bras intensifié, le taux de
décès toxiques était important (4,6 %), ainsi que l’incidence de
syndromes myélodysplasiques ou de leucémies aiguës secondaires, ayant entraîné le décès chez 6 patientes.
●
Une étude hollandaise a comparé, chez des patientes N+ (4 à 9
ou > 10 N+), 5 cycles de FEC 90 versus 4 cycles de FEC suivis
d’une intensification thérapeutique (cyclophosphamide 6 g/m2,
thiotépa 480 mg/m2, carboplatine 1 600 mg/m2, administrés en
perfusions courtes sur 4 jours) (40). Avec un recul de 5 ans :
✓ le taux de survie sans rechute est de 65 % dans le bras intensifié contre 59 % dans le bras conventionnel (p = 0,09) ;
✓ dans le groupe de patientes ayant plus de 10 ganglions envahis, la différence devient significative (p = 0,05) ;
✓ les courbes de survie globale ne sont pas significativement différentes si l’on considère que chez les patientes HER2-, la survie sans rechute est meilleure dans le bras intensifié (p = 0,002),
et la survie globale approche la significativité (p = 0,07).
La détermination du profil biologique des tumeurs permettra sans
doute de sélectionner un groupe de patientes pouvant bénéficier
de la chimiothérapie haute dose dans les cancers du sein à haut
risque de récidive.
Chimiothérapie néoadjuvante
● Les résultats des réponses cliniques et histologiques de l’essai
NSABP B27 ont été publiés dans le JCO (41). Cette étude randomisée concernait 2 411 patientes ayant un cancer du sein opérable.
Elles ont reçu : soit une chimiothérapie néoadjuvante par 4 AC, soit
4 cures d’AC suivies de 4 cures de docétaxel (Taxotere®) (T), soit
4 cures d’AC, puis une chirurgie, puis 4 cures de T.
En comparant les deux groupes délivrant 4 cures d’AC au groupe
délivrant 4 cures d’AC suivies de 4 T avant la chirurgie, on
constate que l’adjonction du docétaxel (T) entraîne une augmentation du taux de réponse clinique complète (63,6 % contre
40,1 % ; p < 0,001) et une augmentation du taux de réponse histologique complète (26,1 % contre 13,7 % ; p < 0,001).
Les résultats de survie permettront de savoir si l’augmentation
des taux de réponse histologique se traduit bien, comme suggéré
par les résultats du NSABP 18, par une augmentation de la survie globale.
Un taux de réponse histologique complète de 19,8 % selon la
classification de Chevallier a été obtenu après une chimiothéra-
●
210
Un taux de réponse clinique de 75 % et un taux de réponse
histologique complète de 18 % ont été constatés après un traitement néoadjuvant par trastuzumab (Herceptin®) et paclitaxel
(Taxol®) sur une série de 44 patientes (43).
TRAITEMENT EN PHASE MÉTASTATIQUE
Herceptin®
● Le trastuzumab (Herceptin®) confirme son rôle majeur dans
le traitement de première ligne du cancer du sein métastatique
chez les patientes ayant une tumeur HER2 positive. L’essai de
phase II randomisée M77001 présenté par le Pr Marty au congrès
de l’ECCO 12 à Copenhague comparait chez 188 patientes le
docétaxel seul (T) à l’association docétaxel-Herceptin® en première ligne (46). Les résultats montrent une différence très significative en réponse clinique (61 % versus 36 %), mais surtout une
prolongation de plus de 6 mois de la survie globale, ce qui est un
fait marquant dans un essai sur le cancer du sein métastatique.
De plus, s’il y avait un avantage en survie pour les patientes traitées dans le bras docétaxel seul à recevoir de l’Herceptin® en cas
de progression (crossover), ces dernières ne rattrapaient pas la
courbe de survie des patientes traitées d’emblée avec l’association. À noter qu’un taux de réponse clinique de 68 % en première
ligne a été obtenu par une association vinorelbine (Navelbine®)Herceptin® (47).
La pharmacocinétique de l’Herceptin® injecté à raison de 6 mg/kg
toutes les 3 semaines après une dose de charge de 8 mg/kg avec
du paclitaxel (Taxol®) permet d’obtenir des taux sériques comparables à ceux observés avec le schéma classique d’administration (2 mg/kg une fois par semaine) (48). Le temps de demivie de l’Herceptin® était de18 à 27 jours. La tolérance était bonne,
sans interférence avec le Taxol®. En l’absence de protocole comparatif, l’utilisation de l’Herceptin® toutes les 3 semaines ne peut
cependant pas être recommandée comme un standard de traitement sur ce seul essai.
Taxanes
Au cours du même congrès de l’ECCO12, P. Ravdin a présenté
les résultats de l’étude de phase III comparant en première ligne
de chimiothérapie le docétaxel 100 mg/m2 en une heure au
paclitaxel 175 mg/m2 en 3 heures tous les 21 jours chez
449 patientes (49). Le docétaxel (Taxotère®) a confirmé sa supériorité en termes de réponse clinique (37,4 % contre 26,4 % ;
p = 0,10), de survie sans progression (5,7 mois contre 3,6 mois ;
p < 0,001), et surtout de survie globale (15,4 mois contre
12,7 mois ; p = 0,03).
Le docétaxel était cependant associé à des toxicités de grade 3 et
4 plus fréquentes.
✓ L’essai de l’Intergroup E1193 randomisait les patientes en
première ligne métastatique entre adriamycine (A) 60 mg/m2
…/…
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…/…
seule, ou paclitaxel (T) 175 mg/m2 seul, ou l’association AT
(50 mg/m2-150 mg/m2) [50]. En cas de progression dans les bras
monothérapie, les patientes recevaient l’autre traitement (croisement) correspondant à un traitement séquentiel. Le bras association (AT) donnait les taux de réponse les plus élevés (47 % contre
36 % et 34 % ; p = 0,007) et une survie sans progression plus
longue. En revanche, la toxicité était plus importante et l’association ne donnait aucun avantage en survie globale. Cette étude
relance le débat sur la monothérapie séquentielle contre les associations dans le cancer du sein métastatique (52).
L’étude TAX 306 a comparé chez 429 patientes une association
AT (doxorubicine 60 mg/m2 et docétaxel [Taxotere®] 75 mg/m2)
à une association AC. Le taux de réponse était de 59 % contre
47 % (p = 0,009), la survie sans progression était également supérieure de 5 semaines, mais la survie globale n’était pas différente
(51).
Ces études relancent le débat sur la monothérapie séquentielle
contre les associations dans le cancer du sein métastasique (52).
Hormonothérapie
✓ Le groupe de l’ILBC a comparé dans une phase III le létrozole (Fémara®) au tamoxifène en première ligne d’hormonothérapie chez des patientes ménopausées métastatiques (53). Le
létrozole donnait un taux de réponse supérieur (32 % contre
21 % ; p = 0,0002) et une plus longue survie sans progression
(9,4 mois contre 6 mois ; p < 0,0001). La différence en survie globale (34 mois contre 30 mois) nétait pas significative, mais environ la moitié des patientes de chaque bras avaient bénéficié d’un
crossover pouvant expliquer cette absence de différence.
✓ Le fulvestrant (Faslodex® ICI 182,780), un antagoniste pur
du récepteur aux estrogènes, a été comparé dans deux études de
phase III à l’anastrozole (Arimidex®) en première ligne chez les
patientes ménopausées. Une analyse combinée de ces deux études
a montré une efficacité équivalente du fulvestrant par rapport à
l’Arimidex®, avec une tolérance équivalente, à l’exception des
arthralgies moins importantes (54).
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