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La Lettre du Cancérologue - Volume XIII - n° 2 - mars-avril 2004
L’
hormonothérapie des cancers du sein hormonodé-
pendants a beaucoup évolué depuis 30 ans (1), mais
plus particulièrement ces cinq dernières années, avec
la mise sur le marché de nouveaux anti-estrogènes et anti-
aromatases spécifiques.
Il y a plus de 100 ans, Beatson montra que la suppression ova-
rienne entraînait une rémission de cancers du sein chez des
patientes préménopausées ( 2 ) , alors que les récepteurs hormonaux
ne furent mis en évidence que plusieurs décennies plus tard. Les
cancers du sein hormonodépendants – c’est-à-dire possédant des
récepteurs d’estrogènes (RE) et/ou des récepteurs de la proges-
térone (RP) – peuvent être traités efficacement avec des agents
inhibant la stimulation tumorale par les estrogènes. Pendant plus
de 25 ans, le tamoxifène, agent anti-estrogénique, a été le chef
de file de l’hormonothérapie et a représenté le standard des trai-
tements adjuvants et de la première ligne métastatique ( 3 ) . C e p e n-
dant, malgré son activité anti-estrogénique, il présente quelques
limitations dues à son activité agoniste partielle sur certains tis-
sus. Cette activité agoniste peut avoir un bénéfice, en particulier
sur le métabolisme osseux, mais elle induit aussi une incidence
plus élevée de cancers de l’endomètre et de maladies throm-
boemboliques. Elle pourrait aussi jouer un rôle dans le dévelop-
pement de la résistance.
Lorsque la maladie progresse après une réponse initiale ou après
un traitement adjuvant (résistance), une autre classe d’hormono-
thérapie peut procurer un bénéfice, neutralisant la résistance dans
environ 50 % des indications.
Les dérivés progestatifs à hautes doses ont été utilisés dans cette
indication. Leur bénéfice est limité par l’importance des effets
indésirables (prise de poids, œdème, HTA, etc.).
Les inhibiteurs de l’aromatase diminuent la synthèse des estro-
gènes chez les femmes ménopausées en inhibant l’aromatase,
enzyme qui convertit les androgènes en estrogènes (4). La pre-
mière génération a été représentée par l’aminoglutéthimide
(Orimétène
®
) à la fin des années 1970 (5). Malgré son efficacité,
son utilisation a été limitée par sa toxicité et son manque de
sélectivité, puisqu’il inhibe aussi d’autres enzymes de la stéroï-
dogenèse. Il doit donc toujours être associé à une supplémenta-
tion glucocorticoïde.
Des inhibiteurs spécifiques de l’aromatase ont ultérieurement été
développés, avec pour corollaire moins d’effets indésirables. Le
formestane (Lentaron
®
), mis sur le marché en 1993, présentait
moins d’effets indésirables du fait d’une inhibition plus sélective.
Cependant, il n’entraînait pas une suppression complète de la syn-
thèse d’estrogènes (6). La troisième génération d’inhibiteurs de
l’aromatase comprend les inhibiteurs non stéroïdiens, anastrozole
(Arimidex
®
) et létrozole (Fémara
®
), et un inhibiteur stéroïdien,
l’exémestane (Aromasine
®
), tous administrables par voie orale.
Les effets agonistes du tamoxifène ont conduit à la recherche
d’anti-estrogènes plus puissants et plus spécifiques (7, 8). L e
torémifène (Fareston
®
) a été développé dans cette intention.
Cependant, il possède également une activité agoniste partielle
et présente le même risque de maladie thromboembolique que le
tamoxifène. Dans des études comparatives, le tamoxifène et le
torémifène présentent une activité et une tolérance similaires (9).
Le fulvestrant (ICI 182 780, ZD9238, Faslodex
®
) est un nouvel
anti-estrogène qui a été approuvé aux États-Unis pour le traite-
ment des cancers du sein de la femme ménopausée progressant
après traitement anti-estrogénique (10). Son mécanisme d’action
est unique et différent de celui du tamoxifène. Il s’agit du pre-
mier anti-estrogène dépourvu d’activité agoniste partielle. C’est
un anti-estrogène pur (11-13). De structure stéroïdienne, c’est un
dérivé de la 19-nor-testostérone ; il est donc différent du tamoxi-
fène, qui est un dérivé non stéroïdien triphényléthylène. Le ful-
vestrant se lie au récepteur avec une affinité similaire à celle de
l’estradiol. Cependant, à la différence du tamoxifène, le fulves-
trant accélère la dégradation du RE, dont la demi-vie devient infé-
rieure à une heure, et le récepteur disparaît alors rapidement. Le
fulvestrant est donc décrit comme un estrogen receptor down-
regulator. De plus, il antagonise toutes les fonctions transacti-
vatrices du RE (AF1 et AF2), tandis que le tamoxifène n’en bloque
qu’une seule (AF2), cela contribuant à son activité agoniste estro-
génique dans certains tissus médiée par AF1 (7). L’effet sur le
récepteur est dose-dépendant, et une diminution concomitante des
récepteurs à la progestérone est également observée (13, 14). Le
développement du fulvestrant en clinique a confirmé son activité
potentielle dans les cancers du sein avancés (15).
Fu l v estrant (Fa s l o d e x
®
), nouvelle ligne d’ h o r m o n o t h é r a p i e
dans les cancers du sein métastatiques
Fulvestrant (Faslodex
®
), new hormonal therapeutic option
in the treatment of metastatic breast cancer
● V. Diéras*, V. Girre*, J.Y. Pierga*, P. de Cremoux*
*Institut Curie, 75231 Paris Cedex 05.

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La Lettre du Cancérologue - Volume XIII - n° 2 - mars-avril 2004
PHARMACOLOGIE ET TOXICOLOGIE
Le fulvestrant est un inhibiteur compétitif de la liaison des estro-
gènes à leur récepteur. Son affinité pour le RE est comparable à
celle de l’estradiol. Les études in vitro sur des lignées humaines
de cancer du sein ont montré une diminution des récepteurs estro-
géniques après une incubation de 48 heures. Le fulvestrant a été
identifié comme un inhibiteur réversible de la croissance des
lignées cellulaires tumorales mammaires MCF7 sensibles aux
estrogènes, mais aussi des modèles de lignées résistantes au
tamoxifène. Il est important de noter que, in vitro, les lignées cel-
lulaires résistantes au fulvestrant (MCF7/LCC9FVT) le sont aussi
au tamoxifène. Dans les études in vivo de xénogreffes chez la
souris nude, le fulvestrant retarde la prise des xénogreffes de cel-
lules MCF7 et inhibe la croissance des xénogreffes estrogènes-
sensibles établies ainsi que celle des tumeurs mammaires résis-
tantes au tamoxifène (13). Les tumeurs résistantes au fulvestrant
transplantées chez la souris démontrent une résistance croisée avec
le tamoxifène, ce qui n’est pas le cas dans la séquence inverse.
Les études toxicologiques chez la souris, chez le rat et chez le
chien ont démontré une faible toxicité, à l’exception des effets
anti-estrogéniques.
Une étude randomisée multicentrique évaluant la recherche de
dose optimale a analysé les effets antitumoraux du fulvestrant par
rapport à ceux du tamoxifène chez 201 patientes ménopausées
n’ayant jamais été traitées par hormonothérapie. Les récepteurs
hormonaux étaient positifs ou inconnus (16). Les objectifs étaient
représentés par l’expression des récepteurs hormonaux évaluée
par immunohistochimie, l’index de prolifération Ki67 et l’index
d’apoptose. Les patientes ont été randomisées en trois groupes :
trois doses de fulvestrant (50 mg, 125 mg ou 250 mg administrés
en une seule fois, 14 ou 21 jours avant l’exérèse chirurgicale), le
tamoxifène ou un placebo administrés une fois par jour pendant
14 à 21 jours avant l’intervention chirurgicale. Le traitement par
fulvestrant a induit de façon dose-dépendante une diminution des
récepteurs hormonaux (RE et RP), ainsi qu’une diminution conco-
mitante de l’index de prolifération Ki67. Toutes les doses de ful-
vestrant ont été plus efficaces que le placebo pour la diminution
du RE, et la dose de 250 mg était plus efficace que le tamoxifène.
De plus, le taux de RP était augmenté de façon significative par le
tamoxifène comparativement au placebo, mais significativement
réduit par le fulvestrant 125 mg ou 250 mg. Les deux agents, ful-
vestrant et tamoxifène, entraînent une diminution similaire de
l’index de prolifération Ki67 dans les tumeurs, compatible avec la
suppression de l’activité du RE. Cette étude suggère une d o w n -
r e g u l a t i o n du RE induite par le fulvestrant, et propose un schéma
d’administration de 250 mg en intramusculaire une fois par mois.
Un essai randomisé précoce ( 1 7 ) a évalué la pharmacocinétique,
la tolérance et les effets biologiques d’une formulation de durée
d’action courte du fulvestrant. Cinquante-six patientes ménopau-
sées présentant une tumeur RO+ ont été randomisées en trois
g r o u p e s : absence de traitement, et fulvestrant 6 mg ou 18 m g ,
administré une fois par jour pendant 7 jours avant la chirurgie. Bien
qu’il y ait eu une accumulation sur la période de 7 jours, le plateau
de concentrations plasmatiques n’a pas été atteint. Le fulvestrant
était bien toléré dans cette étude effectuée sur une courte période.
En utilisation clinique, la demi-vie est d’environ 40 jours après
une injection intramusculaire de 250 mg. Le fulvestrant est très
lié aux protéines plasmatiques (99 %) et présente un large volume
de distribution. Il n’existe pas de relation claire entre les para-
mètres d’efficacité (réponse objective, temps jusqu’à progression)
et les paramètres pharmacocinétiques (C
max
, ASC, clairance). Le
fulvestrant est très largement métabolisé et ne semble pas affecté
par les inducteurs du cytochrome P450 (18).
ÉTUDES DE PHASE II DANS LES CANCERS DU SEIN AVANCÉS
L’activité et la tolérance du fulvestrant ont été évaluées dans une
étude de phase II (18, 19). Dix-neuf patientes ménopausées pré-
sentant un cancer du sein résistant au tamoxifène ont été traitées
par fulvestrant 250 mg en intramusculaire une fois par mois
jusqu’à progression. Toutes les patientes avaient reçu plus de
2ans de tamoxifène en situation adjuvante, ou avaient présenté
une progression après une réponse ou une stabilité de plus de
6 mois sous tamoxifène en situation métastatique. Pendant le
traitement par fulvestrant, 7 patientes (37 %) ont présenté une
réponse partielle, et 6 (32 %) une stabilité supérieure à 24 s e m a i n e s ,
ce qui représente un taux de bénéfice clinique de 69 %. Les
réponses ont été observées chez 67 % (6/9) des patientes ayant
progressé pendant le traitement par tamoxifène, aussi bien que
chez celles qui avaient progressé sous traitement adjuvant (7/10).
Il n’y avait pas de corrélation entre la durée de traitement par le
tamoxifène et la réponse au fulvestrant. À la fin de l’étude,
5patientes présentaient toujours une réponse après 30 à 33 mois
de fulvestrant. Le fulvestrant était bien toléré, avec une faible inci-
dence d’effets indésirables et de réactions aux points d’injection.
ÉTUDES DE PHASE III DANS LES CANCERS DU SEIN AVANCÉS
Étude fulvestrant versus tamoxifène
En première ligne métastatique, il n’y a pas de différence en
termes de temps jusqu’à progression ou en termes de réponse
objective entre le fulvestrant (250 mg/mois) et le tamoxifène
(20 mg/j) (20).
Deux études pivotales de phase III ont été réalisées
Il s’agissait d’une étude nord-américaine (0021) et d’une étude
internationale (0020) comparant le fulvestrant à l’anastrozole chez
des patientes ménopausées atteintes d’un cancer du sein localement
avancé ou métastatique (21, 22). Toutes les patientes présentaient
une progression de la maladie après un traitement par tamoxifène
en situation adjuvante ou avancée. La majorité des patientes de ces
essais présentaient des taux de récepteurs hormonaux positifs (RE+
et/ou RP+). Les patientes dont la tumeur ne possédait pas de récep-
teurs hormonaux, ou si ceux-ci étaient inconnus, devaient avoir
présenté une réponse à une hormonothérapie antérieure. Les cri-
tères d’éligibilité requéraient au moins une lésion mesurable ou
évaluable. Dans les deux essais, les patientes ont été randomisées
entre fulvestrant une fois par mois en intramusculaire et anastro-
zole 1 mg/j. L’essai nord-américain a été réalisé en double aveugle,
et l’essai européen en ouvert. Initialement, ces études comportaient
un bras fulvestrant à la dose de 125 mg. Cependant, après une ana-
lyse intermédiaire, ce bras a été abandonné pour manque d’activité.

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La Lettre du Cancérologue - Volume XIII - n° 2 - mars-avril 2004
Les patientes randomisées dans ce bras ont pu continuer avec une
dose de 250 mg. L’objectif principal de ces deux études était le
temps jusqu’à progression, les objectifs secondaires étant le taux
de réponse objective, la durée de réponse, le temps jusqu’à échec
du traitement, la tolérance, la qualité de vie, la réponse sympto-
matique et les études pharmacocinétiques. L’hypothèse initiale
était une supériorité du fulvestrant sur l’anastrozole en termes de
temps jusqu’à progression, avec le taux de réponse en objectif
secondaire. Les études n’ont pas présenté une puissance statistique
suffisante pour détecter une différence en survie. Lorsque l’ana-
lyse initiale n’était pas en faveur de l’objectif de temps jusqu’à pro-
gression, le promoteur a demandé une analyse de non-infériorité
du taux de réponse objective.
Étude nord-américaine (0021)
Dans cette étude, 400 patientes ménopausées présentaient une
maladie progressant après traitement anti-estrogénique ( 2 3 ) .
Après un suivi médian de 17 mois, les temps jusqu’à progression
étaient respectivement, pour le fulvestrant et pour l’anastrozole,
de 5,4 mois et 3,4 mois ; les taux de réponse objective étaient de
17,5 % pour les deux agents (tableau I). Le fulvestrant se révèle
donc au moins aussi actif que l’anastrozole en termes de temps
jusqu’à progression et en termes de taux de réponse. La qualité
de vie était similaire dans les deux groupes.
Essai international (0020)
Dans cet essai, 450 patientes ont été incluses ( 2 4 ) . Comme dans le
précédent essai, le fulvestrant a montré une activité équivalente à
celle de l’anastrozole en termes de taux de réponse (respectivement
20,7 % et 15,7 %). Le temps médian jusqu’à progression a été de
5,5 mois pour le fulvestrant et de 5,1 mois pour l’anastrozole,
avec un risque relatif de 0,98 (IC
9 5
: 0,80-1,21 ; p = 0 , 8 4 )
et un maintien de la qualité de vie (tableau II).
Analyse de la durée de réponse
Une extension de suivi de ces deux essais de phase III compa-
rant le fulvestrant à l’anastrozole a été réalisée afin d’obtenir
plus d’informations (15, 25). Les durées de réponse pour le ful-
vestrant et l’anastrozole étaient respectivement de 19 et 10,8 m o i s
dans l’essai nord-américain et de 15 et 14,5 mois dans l’essai
international.
Tolérance
La tolérance a été évaluée chez 423 patientes. La durée médiane
de traitement était de 6 mois, mais avec des extrêmes allant
jusqu’à 3 ans. Très peu d’effets indésirables sérieux ont été rap-
portés. L’incidence et le type des effets indésirables ont été tout
à fait similaires dans les bras fulvestrant et anastrozole. Lors de
l’analyse intermédiaire, une incidence plus élevée d’événements
thromboemboliques a été suspectée, mais elle n’a pas été confir-
mée dans l’analyse finale.
Poursuite de la sensibilité à l’hormonothérapie
L’administration d’un anti-estrogène pur induisant une d o w n -
r e g u l a t i o n du récepteur pourrait entraîner une inefficacité des hor-
monothérapies ultérieures. Cependant, une analyse rétrospective
des essais de phase III montre que les patientes présentant une
réponse au fulvestrant peuvent être sensibles à une troisième
ligne d’hormonothérapie, avec un taux de bénéfice clinique de
39,5 % (26).
Conclusion
Les taux de réponse objective du fulvestrant et de l’anastrozole
sont de 17 % pour les deux agents dans l’étude nord-américaine
et de respectivement 20 % et 15 % dans l’étude internationale.
Dans cette dernière étude, l’analyse de la différence en réponse
objective selon un modèle de régression logistique élimine une
différence absolue de réponse supérieure à 10 %, avec un inter-
valle de confiance à 95,4 %. Le fait que le fulvestrant est actif
après une progression sous tamoxifène souligne que son mode
d’action est distinct de celui du tamoxifène.
PERSPECTIVES
D’autres études posent la question du rôle du fulvestrant dans la
prise en charge du cancer du sein métastatique ( 2 7 ) . Le fulvestrant
pourrait présenter un intérêt dans des associations avec d’autres
agents. L’association du fulvestrant au gefinitib (Iressa
®
) sera com-
parée à l’association gefinitib-anastrozole dans les cancers du sein
avancés RH+. L’intérêt d’un traitement séquentiel des différentes
hormonothérapies est en cours d’étude. L’intérêt d’une dose de
charge initiale (500 mg) reste à étudier, de même que l’impact du
fulvestrant chez les femmes préménopausées. Lorsque ces questions
seront résolues, l’évaluation en situation adjuvante pourra être réa-
lisée, mais il faudra alors s’intéresser aux effets indésirables osseux
à long terme.
Tableau II. Essai international (24).
Fulvestrant Anastrozole
(n = 222) (n = 229)
Réponse objective (%) 20,7 15,7
Maladie stable ≥ 6 mois (%) 29,9 29,3
Bénéfice clinique (%) 44,6 45
Temps jusqu’à progression (mois) 5,5 5,1
Durée médiane (mois)
✓réponse 15 14,5
✓bénéfice clinique 11,7 11,4
Tableau I. Essai nord-américain (21).
Fulvestrant Anastrozole
(n = 206) (n = 194)
Réponse objective (%) 17,5 17,5
Maladie stable ≥ 6 mois (%) 24,8 18,6
Bénéfice clinique (%) 42,2 36,1
Temps jusqu’à progression (mois) 5,4 3,4
Durée médiane (mois)
✓réponse 15 14,5
✓bénéfice clinique 11,7 11,4

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La Lettre du Cancérologue - Volume XIII - n° 2 - mars-avril 2004
CONCLUSION
Le fulvestrant est un nouvel anti-estrogène au mécanisme d’action
unique, entraînant une d o w n r e g u l a t i o n du récepteur dans les can-
cers du sein. Dans deux études pivotales chez les femmes méno-
pausées, le fulvestrant s’est montré bien toléré et au moins aussi
actif qu’un inhibiteur de l’aromatase, l’anastrozole. Il s’agit donc
du premier anti-estrogène démontrant une activité clinique dans
les tumeurs du sein résistantes au tamoxifène.
Le fulvestrant peut ainsi constituer une option thérapeutique sup-
plémentaire dans les cancers du sein hormonosensibles. Les
études ultérieures permettront de définir la séquence optimale,
l’association, la dose et le schéma optimaux, puis de les évaluer
en situation adjuvante.
■
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