Les nouvelles formes médicamenteuses orales dans la sclérose en plaques pratique

Actualités pharmaceutiques
• n° 547 • juin 2015 •41
Mots clés - biothérapie ; gestion de risques ; sclérose en plaques ; suivi pharmaceutique ; switch thérapeutique
Keywords - biotherapy; multiple sclerosis; pharmaceutical monitoring; risk management; therapeutic switching
thérapeutique
pratique
© 2015 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés
http://dx.doi.org/10.1016/j.actpha.2015.03.033
Les nouvelles formes médicamenteuses
orales dans la sclérose en plaques
Maladie invalidante, la sclérose en plaques touche de nombreuses personnes en France.
Les premiers traitements, qui présentaient une efficacité variable associée à de lourds effets
indésirables, se sont vus remplacés par les biothérapies injectables, plus efficaces et moins
dommageables mais nécessitant une chaîne du froid constante. Dorénavant, une forme
orale des biothérapies offre aux patients une plus grande liberté dans leurs déplacements.
New forms of oral medication for multiple sclerosis. A debilitating disease, multiple sclerosis
affects many people in France. Early treatments, which varied in effectiveness and were
associated with strong side effects were replaced by injectable biotherapies, more effective
and less damaging but requiring a continuous cold chain. Nowadays, oral biotherapies offer
patients greater freedom in their movements.
La sclérose en plaques (SEP)
est une maladie auto-immune
impliquant les lymphocytes T
et B. L’atteinte inflammatoire de la
myéline ou des oligodendrocytes
par les lymphocytes provoque une
démyélinisation localisée, appelée
“plaque” ou “lésion”. Maladie inva-
lidante, la SEP touche environ
80000 personnes en France et
4000 nouveaux cas sont recensés
chaque année.
Pharmacologie
des traitements de fond
de la SEP
Dans les années 1970, les pre-
mières molécules utilisées dans la
SEP furent des immunosuppres-
seurs représentés par l’aza-
thioprine, le méthotrexate, le
mitoxanthrone ou le cyclophospha-
mide. Cesmédicaments sont
caractérisés par une efficacité cli-
nique variable entre les individus et
des effets indésirables quasi-
constants, nombreux et potentielle-
ment graves. Les prescriptions au
long cours restent ainsi délicates et
exigent un suivi médical rigoureux.
Les DMTs
Le début des années 1990 a vu la
mise sur le marché des biothérapies
comme l’interféron bêta-1b sous-
cutané, l’interféron bêta-1a intra-
musculaire, l’interféron bêta-1a
sous-cutané et l’acétate de glatira-
mère, se caractérisant par un effet
immunomodulateur, c’est-à-dire
une inhibition réversible du système
immunitaire.
Plus efficaces que les immuno-
suppresseurs, les biothérapies
diminuent le nombre (30%) et l’in-
tensité des poussées inflamma-
toires [1].
© 2015 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés
© 2015 Elsevier Masson SAS. All rights reserved
Yves MICHIELS*
Pharmacien
Maelle VOIRIN
Étudiante en 6e année
de pharmacie
*Auteur correspondant.
Adresse e-mail :
[email protected]
(Y. Michiels).
UFR Santé D ijon,
7 boulevard Jeanne-d’Arc,
21079 Dijon, France
Maladie auto-immune, la sclérose en plaques est une atteinte infl ammatoire
provoquant une démyélinisation localisée.
© BSIP/CMSP

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pratique
thérapeutique
L’efficacité des différents DMTs
(disease modifying therapy) est glo-
balement similaire, à l’exception de
l’interféron bêta-1b intramusculaire
pour lequel elle est inférieure mais
qui présente cependant l’avantage
d’être administré une seule fois par
semaine et d’induire moins
d’anticorps neutralisants, source
d’échecs thérapeutiques. Les anti-
corps neutralisants sont synthétisés
par le système immunitaire contre le
médicament lui-même (interféron
bêta-1b) enrayant ainsi son action
et provoquant une diminution de
leur efficacité.
Les nouvelles formes
orales
Depuis 2010, d’autres formes
demolécules sont apparues ayant
pour caractéristique des modes
d’action pharmaco logiques inno-
vants et un nouveau type de galé-
nique (tableaux1, 2 et3).
Tableau1. Actions pharmacologiques des nouvelles formes orales utilisées dans la sclérose
en plaques [2].
Nom de la molécule Mécanisme d’action Conséquences cliniques
Fingolimod
(Gilenya®)Modulation des récepteurs SIPR 1,3-5
Inhibition de la migration des lymphocytes
des ganglions lymphatiques au niveau du SNC
Neutralisation des lymphocytes Th17
Réduction potentielle de l’astrogliose (activation
des astrocytes) et favorisation
de la remyélinisation
Diminution du nombre de poussées annuelles
Diminution du risque de progression
du handicap
Effi cacité clinique supérieure à l’interféron
bêta-1a
Térifl unomide
(Aubagio®)Régulation négative de la prolifération
des lymphocytes T et B par suppression
de la synthèse de la pyrimidine
Diminution du risque de progression
du handicap
Diminution du nombre de poussées annuelles
Diméthylfumarate
Esters de l’acide fumarique (DMF)
(Tecfi dera®)
Induction des cytokines Th2
Induction de l’apoptose des cellules T activées
Diminution des molécules d’adhésion
de la paroi vasculaire (diminution migration
des Lymphocytes au niveau SNC)
Diminution du nombre de poussées annuelles
Diminution du risque de progression
du handicap
Laquinimod Induction des cytokines Th2
Atténuation de l’activation des astrocytes
Suppression de la réponse Th17
Diminution du nombre de poussées annuelles
Diminution modeste du risque de progression
du handicap
SNC: système nerveux central.
Tableau2. Eff ets indésirables des nouvelles formes orales utilisées dans la sclérose en plaques [2].
Nom de la molécule Eff ets indésirables Suivi médical
Fingolimod
(Gilenya®)Tumeurs malignes de la peau
Infections herpétiques
Arythmie cardiaque
Œdème maculaire
Lymphopénie, grippe, toux, nausées,
maux de tête, augmentation des enzymes
hépatiques, maux de dos, diarrhées
Effets tératogènes
Surveillance des altérations du rythme
cardiaque et en cas d’interruption
de traitement
Contrôle ophtalmique régulier et
dermatologique des patients à risque
Biologie: formule sanguine, enzymes
hépatiques
Surveillance des signes d’infection
Vérifi cation d’une contraception effi cace
chez la femme en âge de procréer
Térifl unomide
(Aubagio®)Neutrolymphopénie
Infections des voies urinaires et pyélonéphrite
Augmentation des enzymes hépatiques,
nausées, alopécie, rhinopharyngite, maux de dos,
paresthésie, diarrhées, arthralgie
Effets tératogènes
Surveillance de l’élévation des enzymes
hépatiques et des signes d’infection
Vérifi cation d’une contraception effi cace
chez la femme en âge de procréer
Diméthylfumarate
Esters de l’acide fumarique (DMF)
(Tecfi dera®)
Bouffées congestives
Diarrhées, nausées, douleurs abdominales
Neutrolymphopénie
Laquinimod Élévation des enzymes hépatiques
Douleurs abdominale et dorsale
Maux de tête
Diarrhées
Infections des voies respiratoires
Surveillance de l’élévation des enzymes
hépatiques et des signes d’infection

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thérapeutique
pratique
F Le fingolimod (Gilenya®)est le
premier médicament disponible en
France, dans cette indication, sous
forme orale. Il est prescrit en
seconde intention.
En modulant le récepteur sphingo-
sine-1-phosphate (S1P), il maintient
les lymphocytes T et B dans les tis-
sus lymphoïdes secondaires,
empêchant leur migration dans le
système nerveux central, et induit
une lymphopénie réversible deux
mois après l’arrêt du traitement.
Cinétiquement, le fingolimod se
caractérise par: une absorption
peros lente, avec un Tmax1 atteint
au bout de 12 à 16heures et une
longue demi-vie de six à neuf jours,
un état d’équilibre de ces concen-
trations obtenu après un ou deux
mois de traitement et un méta-
bolisme hépatique (81% de la dose
prise excrétés par voie rénale).
La prise de nourriture ne modifie pas
l’absorption du fingolimod. Il peut
donc être ingéré en dehors des
repas, mais il est souvent conseillé
au patient de le prendre en man-
geant, au vu des effets indésirables
gastro-intestinaux potentiels.
Notes
1 Le Tmax correspond
au temps nécessaire
pour atteindre la concentration
maximale (Cmax).
2 Associations:
www.afsep.fr
www.arsep.fr
www.sclerose-enplaques.apf.
asso.fr/
www.unisep.org
Tableau3. Interactions médicamenteuses des nouvelles formes orales utilisées dans la sclérose en plaques.
Nom de la molécule Tmax (h) T1/2 (h) Interaction Risques engendrés
Fingolimod
(Gilenya®)12 à 16 6 à 9 Antinéoplasiques/immuno modulateurs/
immunosupresseurs Effets additifs sur le système immunitaire
Vaccins vivants Infections
Médicaments induisant une bradycardie:
bêtabloquants, antiarythmiques de classe Ia et III,
inhibiteurs calciques, etc.
Bradyarythmies, effets additifs sur la fréquence
cardiaque
Kétoconazole et inhibiteurs du CYP3A4:
antifongiques azolés, inhibiteurs
de la protéase, certains macrolides
(clarythromycine, télithromycine)
Inducteurs du CYP3A4: carbamazépine,
rifampicine, phénobarbital, phénytoïne, éfavirenz,
millepertuis, etc.
Majoration du risque d’effets indésirables
Diminution de l’effi cacité
Térifl unomide
(Aubagio®)4 19 Colestyramine, charbon actif Élimination accélérée du terfl unomide
Inducteurs du CYP3A4: carbamazépine,
rifampicine, phénobarbital, phénytoïne,
éfavirenz, millepertuis, etc.
Diminution de l’effi cacité
Substrats du CYP2C8:
répaglinide, paclitaxel, etc. Augmentation des taux des médicaments métabolisés par le CYP2C8
Contraceptifs oraux
(éthinylestradiol et lévonorgestrel) Modifi cations des concentrations plasmatiques de ces contraceptifs
Substrats du CYP1A2: duloxétine, tizanidine Diminution de l’effi cacité des médicaments
métabolisés par le CYP1A2
Warfarine Baisse de l’international normalized ratio (INR)
Substrats des transporteurs anioniques
organiques3 (OAT3): pénicilline G, ciprofl oxacine,
kétoprofène, furosémide
Augmentation des taux des médicaments substrats
de l’OAT3
Inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase
(atorvastatine, etc.) Majoration des effets indésirables des inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase
Diméthylfumarate
Esters de l’acide
fumarique (DMF)
(Tecfi dera®)
2,5 1 Médicaments néphrotoxiques
(diurétiques, anti-infl ammatoires non stéroïdiens,
antibiotiques, lithium)
Effets indésirables rénaux
Antinéoplasiques, immunomodulateurs,
immunosupresseurs Effets additifs sur le système immunitaire
Vaccins vivants Infections
Contraceptifs oraux Diminution de l’effi cacité du contraceptif
Effets cumulatifs
Source : www.ema.europa.eu/docs/fr

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pratique
thérapeutique
Le fingolimod montre une supério-
rité face à certains DMTs, sur la
réduction du nombre de poussées
ainsi que sur le nombre et l’activité
des lésions détectées par imagerie
par résonance magnétique (IRM).
Pour une dose de 0,5mg une fois
par jour, l’étude Freedoms [1] a
démontré une réduction de 54% du
taux de poussées annuelles avec ce
médicament versus un placebo.
Une surveillance cardiaque est obli-
gatoire lors de l’administration de la
première dose (bradycardie poten-
tielle, voire bloc auriculo-ventricu-
laire). Le cas des sujets ayant des
antécédents cardiovasculaires
devra être soumis à l’avis d’un
cardiologue.
En raison d’une lymphopénie, les
vaccins vivants sont contre-indi-
qués pendant le traitement et
jusqu’à deux mois après son arrêt.
En cas d’oubli de dose, le patient
peut reprendre son comprimé dans
les 12heures suivantes. Enrevanche,
il est vivement déconseillé de dou-
bler une dose, car cela majorerait les
effets bradycardisants.
Un effet tératogène est apparu chez
l’animal. Les patientes en âge
d’avoir des enfants doivent, de ce
fait, disposer d’une contraception
efficace jusqu’à deux mois après
l’arrêt du traitement.
F Le tériflunomide (Aubagio®) est
un immunomodulateur doté de pro-
priétés anti-inflammatoires qui inhi-
bent de façon sélective et réversible
la dihydroorotate déhydrogénase,
une enzyme mitochondriale néces-
saire à la synthèse de pyrimidine.
Ildiminue la prolifération des cel-
lules qui ont besoin de la synthèse
de novo de pyrimidine pour se multi-
plier (lymphocytes activés).
Cinétiquement, le tériflunomide se
distingue par: un Tmax atteint au
bout de quatreheures et une longue
demi-vie d’environ 19 jours. Modé-
rément métabolisé, il est principale-
ment excrété sous forme inchangée
par la bile. La prise de nourriture n’a
pas d’influence clinique.
Pour des doses quotidiennes de
7et 14mg, il montre une efficacité
comparable aux DMTs injectables
sur les poussées, alors qu’à 14mg,
il permet un discret ralentissement
de la progression des troubles
neuro logiques sur deux ans [3].
En raison d’une lymphopénie, les
vaccins vivants sont contre-
indiqués pendant le traitement et
jusqu’à deux mois après son arrêt.
Les patientes en âge de procréer
doivent utiliser une contraception
efficace, y compris après l’arrêt du
traitement, jusqu’à ce que la quantité
d’Aubagio® dans le sang soit suffi-
samment éliminée par l’organisme
(élimination naturelle qui peut néces-
siter jusqu’à deux ans). Afin de rac-
courcir ce délai, il existe un protocole
d’élimination du tériflunomide accé-
lérée sur 11 jours utilisant le charbon
actif ou la résine cholestyramine.
F Le diméthylfumarate (Tecfi-
dera®), dérivé de l’acide fumarique,
est déjà utilisé pour lutter contre le
psoriasis. Les études précliniques
montrent un effet antioxydant par l’ac-
tivation de la voie transcriptionnelle du
facteur nucléaire NRF2 et une aug-
mentation de l’expression des gènes
antioxydants NRF2-dépendants.
Ce médicament se distingue par un
temps de demi-vie du monométhyl-
fumarate atteint au bout de à
2,5heures, un temps de demi-vie
court, d’environ une heure, et une
forte métabolisation hépatique,
60% de la dose étant éliminés par
expiration du dioxyde de carbone.
L’alimentation n’a pas de consé-
quence, mais une prise au cours
des repas peut être envisagée pour
une meilleure tolérance en cas de
bouffées congestives et/ou d’effets
indésirables gastro-intestinaux.
Pour une dose de 240mg deux fois par
jour, Tecfidera® n’a pas montré une
efficacité supérieure aux inter férons
bêta et à l’acétate de glatiramère en
termes de diminution du taux annuel
de poussées et de réduction de la pro-
gression du handicap [4].
F Le laquinimod est une molécule
actuellement à l’étude qui a des pro-
priétés anti-inflammatoires et
neuroprotectrices. Les premiers
résultats d’une étude de phase III
montrent que ce médicament ralen-
tirait la progression du handicap
neuro logique et l’atrophie cérébrale,
mais ne diminuerait que faiblement
le risque de poussées annuelles [5].
Switch thérapeutique
Le passage de la forme injectable à
la forme orale constitue un switch
thérapeutique.
Tableau4. Raisons motivant un switch.
Raisons du switch en faveur du fi ngolimod Pourcentage (%) des patients
Recommandations du médecin 15,6
Facilité de prise de la forme orale 15,4
Effet indésirable d’un ancien traitement de fond 12,5
Échec thérapeutique 11
Désagrément des injections 10,9
Moins d’effets indésirables 10
Meilleure effi cacité 10
Satisfaction des patients
sous fingolimod
Bien que 80% des patients aient rap-
porté la présence d’un effet indésirable
modéré, sévère ou très sévère, 97%
sont satisfaits de leur switch [6].

Actualités pharmaceutiques
• n° 547 • juin 2015 •45
Références
[1] Cohen JA, Barkhof F,
ComiG et al. Oral fi ngolimod
or intramuscular interferon
for relapsing multiple
sclerosis. NEngl J Med.
2010;362:402-15.
[2] Thöne J, EllrichmannG.
Oral available agents in
the treatment of relapsing
remitting multiple sclerosis:
an overview of merits and
culprits. Drug Healthc Patient
Saf. 2013;5:37-47.
[3] Confavreux C,
O’ConnorP, Comi G
etal. Oral terifl unomide
for patients with relapsing
multiple sclerosis (TOWER):
a randomised, double-blind,
placebo-controlled, phase3
trial. Lancet Neurol. 2014
Mar;13(3):247-56.
[4] Kawalec P, MikrutA,
Wiśniewska N et al.
Theeffectiveness of dimethyl
fumarate monotherapy in
the treatment of relapsing-
remitting multiple sclerosis:
a systematic review
and meta-analysis. Curr
Neuropharmacol. 2014
May;12(3):256-68.
[5] Comi G, Jeffery D,
KapposL et al. Placebo-
controlled trial of oral
laquinimod for multiple
sclerosis. N Engl J Med.
2012;366:1000-9.
[6] Kobelt G, Berg J,
LindgrenP et al. Costs and
quality of life of patients with
multiple sclerosis in Europe.
JNeurol Neurosurg Psychiatr.
2006;77(8):918-26.
Déclaration d’intérêts
Les auteurs déclarent ne pas
avoir de confl its d’intérêts en
relation avec cet article.
thérapeutique
pratique
Modalités pratiques
Différentes raisons incitent le neu-
rologue à effectuer un switch en
faveur du fingolimod (tableau4) [5].
Le premier bénéfice du fingolimod
réside dans le fait que la forme orale
dispense le patient d’injections
régulières, ce qui est moins trauma-
tisant. La gestion du traitement est
également plus simple car les
formes orales, contrairement aux
formes injectables, ne doivent pas
respecter la chaîne du froid; les
patients retrouvent alors une auto-
nomie certaine dans leurs déplace-
ments (vacances).
Toutefois, malgré les avantages que
constitue ce mode d’administration,
la prise d’une forme orale doit être
quotidienne. Aussi, il est évident
que la fréquence des prises est
source d’oublis plus réguliers.
Parailleurs, un risque de poussées
existe dans la phase de transition
entre les deux traitements.
En cas d’oublis récurrents,
le protocole initial de sur-
veillance doit être réinitialisé
car des oublis successifs
resensibilisent les récep-
teurs; un effet bradycardi-
sant peut réapparaître lors
de la prise du comprimé
suivant [6]. La surveillance doit être
reconduite si:
• dans les 15 premiers jours de trai-
tement, une interruption d’un jour
ou plus a été constatée;
• une interruption de sept jours a
été constatée au cours des 3e et
4e mois de traitement;
• le traitement par Gilenya® est
interrompu pendant plus de
14jours, après le premier mois de
traitement.
Suivi pharmaceutique
Parce qu’elles nécessitent une sur-
veillance approfondie, les nouvelles
molécules utilisées dans la SEP
constituent une véritable opportu-
nité pour le pharmacien d’officine.
Dans ce contexte d’avancée théra-
peutique, le pharmacien peut
prendre une réelle place dans
l’accompagnement du patient
atteint de sclérose en plaques,
notamment dans le suivi de l’obser-
vance et la détection d’effets iatro-
gènes précoces.
Chaque dispensation mensuelle
fera donc l’objet d’un questionne-
ment précis du patient sur sa
gestion au quotidien de ces médi-
caments. En cas de détection de
période d’inobservance [6] ou
bien d’apparition de nouveaux
symptômes, une réorientation
médicale sera alors possible afin
de réévaluer la thérapeutique.
Par ailleurs, il existe de nombreux
réseaux d’éducation thérapeutique
et d’associations de patients2
aidant de manière très efficace les
malades dans leur vie quotidienne.
Cesstructures leur perme
ttent de
bénéficier d’une écoute attentive,
d’une entraide et d’un réel accom-
pagnement tout au long de la
maladie, mais aussi de partager
leur vécu avec d’autres patients
atteints
comme eux de sclérose en
plaques.
Une vigilance de mise
Beaucoup de patients se rensei-
gnent régulièrement des évolutions
thérapeutiques grâce
aux associations de
patients ou bien sur
internet. Les malades
sont à la recherche
d’innovations thérapeu-
tiques leur simplifiant la
gestion au quotidien de
leur traitement et les
formes orales peuvent apparaître
comme “révolutionnaires”. Tou-
tefois, le switch des formes injec-
tables au profit des formes orales ne
sera pas systématique de la part de
l’équipe médicale et dépendra de
nombreux facteurs comme l’appa-
rition d’un échappement thérapeu-
tique ou encore d’une intolérance
régulière à l’injection. w
Parcequ’elles nécessitent une surveillance
approfondie, lesnouvelles molécules
utilisées danslasclérose enplaques
constituent unevéritable opportunité
pourlepharmacien d’offi cine
Malgré les avantages que constitue ce mode d’administration, la prise orale doit être
quotidienne, ce qui est source d’oublis plus réguliers.
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