Les nouvelles formes médicamenteuses orales dans la sclérose en plaques pratique
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pratique thérapeutique Les nouvelles formes médicamenteuses orales dans la sclérose en plaques Maladie invalidante, la sclérose en plaques touche de nombreuses personnes en France. Les premiers traitements, qui présentaient une efficacité variable associée à de lourds effets indésirables, se sont vus remplacés par les biothérapies injectables, plus efficaces et moins dommageables mais nécessitant une chaîne du froid constante. Dorénavant, une forme orale des biothérapies offre aux patients une plus grande liberté dans leurs déplacements. © 2015 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés Mots clés - biothérapie ; gestion de risques ; sclérose en plaques ; suivi pharmaceutique ; switch thérapeutique Yves MICHIELS* Pharmacien Maelle VOIRIN Étudiante en 6e année de pharmacie UFR Santé Dijon, 7 boulevard Jeanne-d’Arc, 21079 Dijon, France New forms of oral medication for multiple sclerosis. A debilitating disease, multiple sclerosis affects many people in France. Early treatments, which varied in effectiveness and were associated with strong side effects were replaced by injectable biotherapies, more effective and less damaging but requiring a continuous cold chain. Nowadays, oral biotherapies offer patients greater freedom in their movements. © 2015 Elsevier Masson SAS. All rights reserved Keywords - biotherapy; multiple sclerosis; pharmaceutical monitoring; risk management; therapeutic switching Les DMTs L a sclérose en plaques (SEP) est une maladie auto-immune impliquant les lymphocytes T et B. L’atteinte inflammatoire de la myéline ou des oligodendrocytes par les lymphocytes provoque une démyélinisation localisée, appelée “plaque” ou “lésion”. Maladie invalidante, la SEP touche environ 80 000 personnes en France et 4 000 nouveaux cas sont recensés chaque année. Le début des années 1990 a vu la mise sur le marché des biothérapies comme l’interféron bêta-1b souscutané, l’interféron bêta-1a intramusculaire, l’interféron bêta-1a sous-cutané et l’acétate de glatiramère, se caractérisant par un effet immunomodulateur, c’est-à-dire une inhibition réversible du système immunitaire. Plus efficaces que les immunosuppresseurs, les biothérapies diminuent le nombre (30 %) et l’intensité des poussées inflammatoires [1]. Dans les années 1970, les premières molécules utilisées dans la SEP furent des immunosuppresseurs représentés par l’azathioprine, le méthotrexate, le mitoxanthrone ou le cyclophosphamide. Ces médicaments sont caractérisés par une efficacité clinique variable entre les individus et des effets indésirables quasiconstants, nombreux et potentiellement graves. Les prescriptions au long cours restent ainsi délicates et exigent un suivi médical rigoureux. Actualités pharmaceutiques • n° 547 • juin 2015 • © BSIP/CMSP Pharmacologie des traitements de fond de la SEP Maladie auto-immune, la sclérose en plaques est une atteinte inflammatoire provoquant une démyélinisation localisée. © 2015 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés http://dx.doi.org/10.1016/j.actpha.2015.03.033 *Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (Y. Michiels). 41 pratique thérapeutique Tableau 1. Actions pharmacologiques des nouvelles formes orales utilisées dans la sclérose en plaques [2]. Nom de la molécule Mécanisme d’action Conséquences cliniques Fingolimod (Gilenya®) Modulation des récepteurs SIPR 1,3-5 Inhibition de la migration des lymphocytes des ganglions lymphatiques au niveau du SNC Neutralisation des lymphocytes Th17 Réduction potentielle de l’astrogliose (activation des astrocytes) et favorisation de la remyélinisation Diminution du nombre de poussées annuelles Diminution du risque de progression du handicap Efficacité clinique supérieure à l’interféron bêta-1a Tériflunomide (Aubagio®) Régulation négative de la prolifération des lymphocytes T et B par suppression de la synthèse de la pyrimidine Diminution du risque de progression du handicap Diminution du nombre de poussées annuelles Diméthylfumarate Esters de l’acide fumarique (DMF) (Tecfidera®) Induction des cytokines Th2 Induction de l’apoptose des cellules T activées Diminution des molécules d’adhésion de la paroi vasculaire (diminution migration des Lymphocytes au niveau SNC) Diminution du nombre de poussées annuelles Diminution du risque de progression du handicap Laquinimod Induction des cytokines Th2 Atténuation de l’activation des astrocytes Suppression de la réponse Th17 Diminution du nombre de poussées annuelles Diminution modeste du risque de progression du handicap SNC : système nerveux central. Tableau 2. Effets indésirables des nouvelles formes orales utilisées dans la sclérose en plaques [2]. Nom de la molécule Effets indésirables Suivi médical Fingolimod (Gilenya®) Tumeurs malignes de la peau Infections herpétiques Arythmie cardiaque Œdème maculaire Lymphopénie, grippe, toux, nausées, maux de tête, augmentation des enzymes hépatiques, maux de dos, diarrhées Effets tératogènes Surveillance des altérations du rythme cardiaque et en cas d’interruption de traitement Contrôle ophtalmique régulier et dermatologique des patients à risque Biologie : formule sanguine, enzymes hépatiques Surveillance des signes d’infection Vérification d’une contraception efficace chez la femme en âge de procréer Tériflunomide (Aubagio®) Neutrolymphopénie Infections des voies urinaires et pyélonéphrite Augmentation des enzymes hépatiques, nausées, alopécie, rhinopharyngite, maux de dos, paresthésie, diarrhées, arthralgie Effets tératogènes Surveillance de l’élévation des enzymes hépatiques et des signes d’infection Vérification d’une contraception efficace chez la femme en âge de procréer Diméthylfumarate Esters de l’acide fumarique (DMF) (Tecfidera®) Bouffées congestives Diarrhées, nausées, douleurs abdominales Neutrolymphopénie Laquinimod Élévation des enzymes hépatiques Douleurs abdominale et dorsale Maux de tête Diarrhées Infections des voies respiratoires L’efficacité des différents DMTs (disease modifying therapy) est globalement similaire, à l’exception de l’interféron bêta-1b intramusculaire pour lequel elle est inférieure mais qui présente cependant l’avantage d’être administré une seule fois par semaine et d’induire moins 42 d’anticorps neutralisants, source d’échecs thérapeutiques. Les anticorps neutralisants sont synthétisés par le système immunitaire contre le médicament lui-même (interféron bêta-1b) enrayant ainsi son action et provoquant une diminution de leur efficacité. Surveillance de l’élévation des enzymes hépatiques et des signes d’infection Les nouvelles formes orales Depuis 2010, d’autres formes de molécules sont apparues ayant pour caractéristique des modes d’action pharmacologiques innovants et un nouveau type de galénique (tableaux 1, 2 et 3). Actualités pharmaceutiques • n° 547 • juin 2015 • pratique thérapeutique Tableau 3. Interactions médicamenteuses des nouvelles formes orales utilisées dans la sclérose en plaques. Nom de la molécule Tmax (h) T1/2 (h) Interaction Risques engendrés Fingolimod (Gilenya®) 12 à 16 6à9 Antinéoplasiques/immunomodulateurs/ immunosupresseurs Effets additifs sur le système immunitaire Vaccins vivants Infections Médicaments induisant une bradycardie : bêtabloquants, antiarythmiques de classe Ia et III, inhibiteurs calciques, etc. Bradyarythmies, effets additifs sur la fréquence cardiaque Kétoconazole et inhibiteurs du CYP3A4 : antifongiques azolés, inhibiteurs de la protéase, certains macrolides (clarythromycine, télithromycine) Tériflunomide (Aubagio®) Diméthylfumarate Esters de l’acide fumarique (DMF) (Tecfidera®) 4 2,5 19 1 Inducteurs du CYP3A4 : carbamazépine, rifampicine, phénobarbital, phénytoïne, éfavirenz, millepertuis, etc. Majoration du risque d’effets indésirables Diminution de l’efficacité Colestyramine, charbon actif Élimination accélérée du terflunomide Inducteurs du CYP3A4 : carbamazépine, rifampicine, phénobarbital, phénytoïne, éfavirenz, millepertuis, etc. Diminution de l’efficacité Substrats du CYP2C8 : répaglinide, paclitaxel, etc. Augmentation des taux des médicaments métabolisés par le CYP2C8 Contraceptifs oraux (éthinylestradiol et lévonorgestrel) Modifications des concentrations plasmatiques de ces contraceptifs Substrats du CYP1A2 : duloxétine, tizanidine Diminution de l’efficacité des médicaments métabolisés par le CYP1A2 Warfarine Baisse de l’international normalized ratio (INR) Substrats des transporteurs anioniques organiques 3 (OAT3) : pénicilline G, ciprofloxacine, kétoprofène, furosémide Augmentation des taux des médicaments substrats de l’OAT3 Inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase (atorvastatine, etc.) Majoration des effets indésirables des inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase Médicaments néphrotoxiques (diurétiques, anti-inflammatoires non stéroïdiens, antibiotiques, lithium) Effets indésirables rénaux Antinéoplasiques, immunomodulateurs, immunosupresseurs Effets additifs sur le système immunitaire Vaccins vivants Infections Contraceptifs oraux Diminution de l’efficacité du contraceptif Effets cumulatifs Source : www.ema.europa.eu/docs/fr F Le fingolimod (Gilenya®) est le premier médicament disponible en France, dans cette indication, sous forme orale. Il est prescrit en seconde intention. En modulant le récepteur sphingosine-1-phosphate (S1P), il maintient les lymphocytes T et B dans les tissus lymphoïdes secondaires, empêchant leur migration dans le Actualités pharmaceutiques • n° 547 • juin 2015 • système nerveux central, et induit une lymphopénie réversible deux mois après l’arrêt du traitement. Cinétiquement, le fingolimod se caractérise par : une absorption per os lente, avec un Tmax1 atteint au bout de 12 à 16 heures et une longue demi-vie de six à neuf jours, un état d’équilibre de ces concentrations obtenu après un ou deux mois de traitement et un métabolisme hépatique (81 % de la dose prise excrétés par voie rénale). La prise de nourriture ne modifie pas l’absorption du fingolimod. Il peut donc être ingéré en dehors des repas, mais il est souvent conseillé au patient de le prendre en mangeant, au vu des effets indésirables gastro-intestinaux potentiels. Notes 1 Le Tmax correspond au temps nécessaire pour atteindre la concentration maximale (Cmax). 2 Associations : www.afsep.fr www.arsep.fr www.sclerose-enplaques.apf. asso.fr/ www.unisep.org 43 pratique thérapeutique Le fingolimod montre une supériorité face à certains DMTs, sur la réduction du nombre de poussées ainsi que sur le nombre et l’activité des lésions détectées par imagerie par résonance magnétique (IRM). Pour une dose de 0,5 mg une fois par jour, l’étude Freedoms [1] a démontré une réduction de 54 % du taux de poussées annuelles avec ce médicament versus un placebo. Une surveillance cardiaque est obligatoire lors de l’administration de la première dose (bradycardie potentielle, voire bloc auriculo-ventriculaire). Le cas des sujets ayant des antécédents cardiovasculaires devra être soumis à l’avis d’un cardiologue. En raison d’une lymphopénie, les vaccins vivants sont contre-indiqués pendant le traitement et jusqu’à deux mois après son arrêt. En cas d’oubli de dose, le patient peut reprendre son comprimé dans les 12 heures suivantes. En revanche, il est vivement déconseillé de doubler une dose, car cela majorerait les effets bradycardisants. Un effet tératogène est apparu chez l’animal. Les patientes en âge d’avoir des enfants doivent, de ce fait, disposer d’une contraception efficace jusqu’à deux mois après l’arrêt du traitement. F Le tériflunomide (Aubagio®) est un immunomodulateur doté de propriétés anti-inflammatoires qui inhibent de façon sélective et réversible la dihydroorotate déhydrogénase, une enzyme mitochondriale nécessaire à la synthèse de pyrimidine. Il diminue la prolifération des cellules qui ont besoin de la synthèse de novo de pyrimidine pour se multiplier (lymphocytes activés). Cinétiquement, le tériflunomide se distingue par : un Tmax atteint au bout de quatre heures et une longue demi-vie d’environ 19 jours. Modérément métabolisé, il est principalement excrété sous forme inchangée par la bile. La prise de nourriture n’a pas d’influence clinique. 44 Tableau 4. Raisons motivant un switch. Raisons du switch en faveur du fingolimod Pourcentage (%) des patients Recommandations du médecin 15,6 Facilité de prise de la forme orale 15,4 Effet indésirable d’un ancien traitement de fond 12,5 Échec thérapeutique 11 Désagrément des injections 10,9 Moins d’effets indésirables 10 Meilleure efficacité 10 Pour des doses quotidiennes de 7 et 14 mg, il montre une efficacité comparable aux DMTs injectables sur les poussées, alors qu’à 14 mg, il permet un discret ralentissement de la progression des troubles neurologiques sur deux ans [3]. En raison d’une lymphopénie, les vaccins vivants sont contreindiqués pendant le traitement et jusqu’à deux mois après son arrêt. Les patientes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace, y compris après l’arrêt du traitement, jusqu’à ce que la quantité d’Aubagio® dans le sang soit suffisamment éliminée par l’organisme (élimination naturelle qui peut nécessiter jusqu’à deux ans). Afin de raccourcir ce délai, il existe un protocole d’élimination du tériflunomide accélérée sur 11 jours utilisant le charbon actif ou la résine cholestyramine. F Le diméthylfumarate (Tecfidera®), dérivé de l’acide fumarique, est déjà utilisé pour lutter contre le psoriasis. Les études précliniques montrent un effet antioxydant par l’activation de la voie transcriptionnelle du facteur nucléaire NRF2 et une augmentation de l’expression des gènes antioxydants NRF2-dépendants. Ce médicament se distingue par un temps de demi-vie du monométhylfumarate atteint au bout de à 2,5 heures, un temps de demi-vie court, d’environ une heure, et une forte métabolisation hépatique, 60 % de la dose étant éliminés par expiration du dioxyde de carbone. L’alimentation n’a pas de conséquence, mais une prise au cours des repas peut être envisagée pour une meilleure tolérance en cas de bouffées congestives et/ou d’effets indésirables gastro-intestinaux. Pour une dose de 240 mg deux fois par jour, Tecfidera® n’a pas montré une efficacité supérieure aux interférons bêta et à l’acétate de glatiramère en termes de diminution du taux annuel de poussées et de réduction de la progression du handicap [4]. F Le laquinimod est une molécule actuellement à l’étude qui a des propriétés anti-inflammatoires et neuroprotectrices. Les premiers résultats d’une étude de phase III montrent que ce médicament ralentirait la progression du handicap neurologique et l’atrophie cérébrale, mais ne diminuerait que faiblement le risque de poussées annuelles [5]. Switch thérapeutique Le passage de la forme injectable à la forme orale constitue un switch thérapeutique. Satisfaction des patients sous fingolimod Bien que 80 % des patients aient rapporté la présence d’un effet indésirable modéré, sévère ou très sévère, 97 % sont satisfaits de leur switch [6]. Actualités pharmaceutiques • n° 547 • juin 2015 • pratique thérapeutique Modalités pratiques © Fotolia.com/Kazzacova Différentes raisons incitent le neurologue à effectuer un switch en faveur du fingolimod (tableau 4) [5]. Le premier bénéfice du fingolimod réside dans le fait que la forme orale dispense le patient d’injections régulières, ce qui est moins traumatisant. La gestion du traitement est également plus simple car les formes orales, contrairement aux formes injectables, ne doivent pas respecter la chaîne du froid ; les patients retrouvent alors une autonomie certaine dans leurs déplacements (vacances). Malgré les avantages que constitue ce mode d’administration, la prise orale doit être Toutefois, malgré les avantages que quotidienne, ce qui est source d’oublis plus réguliers. constitue ce mode d’administration, atteints comme eux de sclérose en prendre une réelle place dans la prise d’une forme orale doit être plaques. l’accompagnement du patient quotidienne. Aussi, il est évident atteint de sclérose en plaques, que la fréquence des prises est Une vigilance de mise notamment dans le suivi de l’obsersource d’oublis plus réguliers. Beaucoup de patients se renseivance et la détection d’effets iatroPar ailleurs, un risque de poussées gnent régulièrement des évolutions gènes précoces. existe dans la phase de transition thérapeutiques grâce entre les deux traitements. aux associations de En cas d’oublis récurrents, Parce qu’elles nécessitent une surveillance patients ou bien sur le protocole initial de surapprofondie, les nouvelles molécules internet. Les malades veillance doit être réinitialisé utilisées dans la sclérose en plaques sont à la recherche car des oublis successifs constituent une véritable opportunité d’innovations thérapeuresensibilisent les réceptiques leur simplifiant la teurs ; un effet bradycardipour le pharmacien d’officine gestion au quotidien de sant peut réapparaître lors leur traitement et les de la prise du comprimé Chaque dispensation mensuelle formes orales peuvent apparaître suivant [6]. La surveillance doit être fera donc l’objet d’un questionnecomme “révolutionnaires”. Toureconduite si : ment précis du patient sur sa tefois, le switch des formes injec• dans les 15 premiers jours de traigestion au quotidien de ces méditables au profit des formes orales ne tement, une interruption d’un jour caments. En cas de détection de sera pas systématique de la part de ou plus a été constatée ; période d’inobservance [6] ou l’équipe médicale et dépendra de • une interruption de sept jours a bien d’apparition de nouveaux nombreux facteurs comme l’appaété constatée au cours des 3e et 4e mois de traitement ; symptômes, une réorientation rition d’un échappement thérapeu• le traitement par Gilenya ® est médicale sera alors possible afin tique ou encore d’une intolérance interrompu pendant plus de de réévaluer la thérapeutique. régulière à l’injection. w Par ailleurs, il existe de nombreux 14 jours, après le premier mois de réseaux d’éducation thérapeutique traitement. et d’associations de patients 2 Suivi pharmaceutique aidant de manière très efficace les Parce qu’elles nécessitent une surmalades dans leur vie quotidienne. veillance approfondie, les nouvelles Ces structures leur permettent de bénéficier d’une écoute attentive, molécules utilisées dans la SEP d’une entraide et d’un réel accomconstituent une véritable opportupagnement tout au long de la nité pour le pharmacien d’officine. maladie, mais aussi de partager Dans ce contexte d’avancée théraleur vécu avec d’autres patients peutique, le pharmacien peut Actualités pharmaceutiques • n° 547 • juin 2015 • Références [1] Cohen JA, Barkhof F, Comi G et al. 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