H Herceptin : une nouvelle voie de traitement prometteuse ?

ÉDITORIAL
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La Lettre du Sénologue - no15 - janvier/février/mars 2002
H
erceptin®est un anticorps humanisé anti-HER2
(Human Epidermal growth factor Receptor 2) ou
c-erb B2. La famille des gènes HER, au nombre de
* Service de médecine, Institut Bergonié, 180, rue Saint-Genès, 33000 Bordeaux.
Herceptin®est bien toléré et la dose maximale tolérée n’a pas été
atteinte dans les études de phase I. Le schéma d’administration
comprend une dose de charge de 4 mg/kg la première semaine,
puis de 2 mg/kg les semaines suivantes. Une administration toutes
les 3 semaines est en cours d’évaluation dans le cadre de l’étude
PACS 04.
Les études de phase II publiées en 1996 (1), 1998 (2)et 1999 (3)
ont permis la mise sur le marché d’Herceptin®. Celles de Baselga
et de Cobleigh, où Herceptin®est administré en monotraitement
hebdomadaire chez des patientes dont les tumeurs hyperexpri-
ment HER2 obtiennent des taux de réponses objectives de 11 %
et de 15 %, avec des durées médianes de réponse de 6,6 mois et
de 9,1 mois. Les taux de réponses objectives sont de 18 % lorsque
les tumeurs expriment fortement HER2 (+++).
Une étude de phase III a été publiée en 1998 (4) et 1999 (5). Elle
compare une chimiothérapie palliative seule (doxorubicine + cyclo-
phosphamide ou paclitaxel – lorsque l’anthracycline avait été uti-
lisée en adjuvant) à la même chimiothérapie associée à Herceptin®
hebdomadaire. Les taux de réponses objectives sont de 36,2 % avec
la chimiothérapie seule et de 62 % (p < 0,001) avec l’association
à Herceptin®. Le bénéfice de l’association est constaté, que les
patientes reçoivent de la doxorubicine ou du paclitaxel, mais l’asso-
ciation à l’anthracycline engendre un taux important de cardio-
toxicité (18 % de grades 3-4) alors que celle-ci n’est que peu consta-
tée en cas d’association avec le paclitaxel (8,8 % d’insuffisance
cardiaque symptomatique). On peut enfin noter que les durées de
réponse objective comme le temps jusqu’à la progression sont
allongés de 3 mois environ par l’association.
D’autres protocoles d’association d’Herceptin®avec des chi-
miothérapies palliatives sont en cours avec la vinorelbine (6), le
docétaxel en phase II (7) ou en phase III (étude multicentrique
française en cours d’inclusion) ou le cisplatinum (8).
En phase adjuvante, plusieurs études aux États-Unis sont en cours
pour positionner Herceptin®par rapport à une chimiothérapie
adjuvante de référence (protocole AC précédé ou suivi de pacli-
taxel ou de docétaxel) administrée de façon concomitante ou
séquentielle (9, 10). Une étude de phase III est en cours en France
(PACS 04 de la FNCLCC) pour évaluer l’adjonction séquentielle
d’Herceptin®à une chimiothérapie de type FEC 100 ou ET
(épirubicine-docétaxel). Une étude identique va également
commencer dans le cadre de l’EORTC ; elle évaluera également
la durée optimale d’administration d’Herceptin®, 1 ou 2 ans.
Herceptin®: une nouvelle voie
de traitement prometteuse ?
● L. Mauriac*
quatre, code pour des récepteurs de facteur de croissance HER. Ces
protéines de surface sont des récepteurs à activité tyrosine-kinase.
Ils transmettent les signaux de croissance de l’extérieur vers l’inté-
rieur de la cellule et interviennent donc dans la régulation de la crois-
sance, de la division et de la différenciation cellulaires.
La surexpression de HER2 peut se faire par l’amplification des
gènes (production de plusieurs copies du même gène) ou par
l’augmentation de la transcription de l’ARN messager ; cela abou-
tit à un excès de synthèse des récepteurs HER2 à la surface cel-
lulaire, stimulant la croissance tumorale.
Vingt-cinq pour cent des cancers du sein surexpriment HER2
(HER2+). Cette surexpression est un facteur de mauvais pro-
nostic responsable d’une croissance tumorale accélérée, d’une
diminution de la survie globale et de la survie sans métastases
(surtout viscérales).
La recherche de l’expression de HER2 peut se faire à chacun de
ses niveaux d’expression : l’ADN ou le nombre de copies du gène
par les techniques de FISH (Fluorescence In Situ Hybridation)
ou par PCR (Polymerase Chain Reaction), l’ARN messager par
la PCR, la protéine à la surface cellulaire par immunohisto-
chimie (IHC) ou ELISA (Enzyme-Linked Immunosorbent Assay)
et la protéine circulante du récepteur (ce qui est rare) par ELISA.
Chacun de ces tests a sa sensibilité et sa spécificité propres, ce
qui demande d’interpréter les résultats publiés dans la littérature
avec attention.
Une population tumorale surexprime HER2 ou c-erb B2 lorsque
les tests en IHC sont positifs à 3+ ; en cas de positivité à 2+, il
est recommandé d’affiner le résultat par la méthode de FISH.
L’utilisation de la surexpression de HER pour prédire la
réponse à un traitement systémique est encore débattue. Elle
pourrait être prédictive d’une réponse aux anthracyclines admi-
nistrées de façon optimale alors qu’elle serait un facteur de résis-
tance au CMF ; on ne sait pas encore si elle peut prédire une
réponse aux taxanes. Pour l’hormonothérapie, elle pourrait tra-
duire une résistance au tamoxifène alors qu’elle ne semble pas
avoir d’influence sur la réponse au létrozole. Toutes les études
publiées méritent d’être approfondies.

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La question de l’interaction entre Herceptin®et hormonothé-
rapie reste également posée. Il semble que le tamoxifène soit
inopérant en cas d’hyperexpression de HER2 alors qu’un anti-
aromatase comme le létrozole est aussi efficace, que la tumeur
exprime ou non HER2 (11). Cependant, aucune étude n’est en
cours pour optimiser l’efficacité d’une hormonothérapie, anti-
estrogène ou antiaromatase, en association à Herceptin®.
L’association d’une hormonothérapie à Herceptin®n’a pas encore
été étudiée.
Herceptin®correspond donc à une nouvelle voie de traite-
ment prometteuse qui ne doit être proposée qu’à bon escient.
La première condition est que la tumeur exprime HER2 de façon
significative : +++ en IHC ou par la méthode de FISH. Un
contrôle de qualité est bien sûr nécessaire pour que le test soit
valide. La deuxième condition n’est peut-être pas encore totale-
ment analysée ; s’il est probable qu’Herceptin®doit être utilisé
précocement pour les tumeurs sensibles, nul ne connaît encore
son mode et sa durée d’administration optimaux. En phase adju-
vante, il faut attendre les résultats des études en cours, qui per-
mettront de préciser l’association optimale à un type donné de
chimiothérapie et son administration concomitante ou séquen-
tielle. En phase palliative, le travail à faire est encore plus vaste
puisque les chimiothérapies utilisables dans cette situation sont
plus nombreuses qu’en situation adjuvante (12).
Toutes ces incertitudes doivent inciter les oncologues médicaux
à faire participer leurs patientes aux études cliniques qui tentent
de mieux connaître le maniement optimal de ce nouvel agent
thérapeutique. ■
RÉFÉRENCES BIBLIOGRAPHIQUES
1. Baselga J, Tripathy D, Mendelsohn J et al. Phase II study of weekly intravenous
recombinant humanized anti-p185HER2 monoclonal antibody in patients with
HER2/neu-overexpressing metastatic breast cancer. J Clin Oncol 1996 ; 14 : 737-44.
2.Pegram MD, Lipton A, Hayes DF et al. Phase II study of receptor enhanced che-
mosensitivity using recombinant humanized anti-p185HER2/neu monoclonal anti-
body plus cisplatin in patients with HER2/neu-overexpressing metastatic breast
cancer refractory to chemotherapy treatment. J Clin Oncol 1998 ; 16 : 2659-71.
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have HER-overexpressing metastatic breast cancer that has progressed after
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trial. Proc Am Soc Clin Oncol 1998 ; 17 : 98a (abstr. 377).
5. Norton L, Slamon D, Leyland-Jones B et al. Overal survival advantage to
Herceptin®in HER2-overexpressing metastatic breast cancer. Proc Am Soc
Clin Oncol 1999 ; 18 : 127a (abstr. 483).
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JClin Oncol 2001 ; 19 (10) : 2722-30.
7. Burris HA. Docetaxel (Taxotere) plus trastuzumab (Herceptin®) in breast
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8. Crown JP. The platinum agents : a role in breast cancer treatment ? Semin
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9. Sparano JA. Cardiac toxicity of trastuzumab (Herceptin®): implications for
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10. Slamon D, Pegram M. Rationale for trastuzumab (Herceptin®) in adjuvant
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11. Ellis MJ, Coop A, Singh B, Mauriac L et al. Letrozole is more effective
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positive, estrogen receptor-positive primary breast cancer. Evidence from a
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12. Hortobagyi GN. Overview of treatment results with trastuzumab (Herceptin®)
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3rd
International
BCIRG
Conference
Los Angeles,
Californie
20-22 juin
2002
Inscriptions :
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BCIRG Conference
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