- Journal de Chimie Physique et de Physico

J. Chim. Phys. (1998) 95, 755-762
© EDP Sciences. Les Ulis
Intensité thérapeutique optimale :
comment mesurer l'intensité d'une association
radiothérapie-chimiothérapie ?
1
G. Ganem * et B. Dubray
2
' Centre Jean Bernard, 9 rue Beauverger. 72000 Le Mans. France
Département d'Oncologie - Radiothérapie, Institut Curie,
26 rue d'Ulm. 75248 Paris cedex 05, France
2
* Correspondance
et tirés à part.
RÉSUMÉ
L'intensification thérapeutique est une nécessité face à l'efficacité insuffisante des
traitements anticancéreux utilisés séparément. La conception, la comparaison, et
l'optimisation des modalités possibles d'association de radiothérapie et de chimiothérapie est considérablement gênée par l'absence d'un outil permettant de mesurer
l'efficacité résultante de la combinaison d'agents thérapeutiques différents. Cette
difficulté provient essentiellement de l'usage de la chimiothérapie (nombreuses drogues, pharmacocinétique mal connue), mais aussi de la multiplicité des critères de
jugement (action anti-tumorale, lésions des tissus sains) et de la complexité de la
biologie tumorale.
Mots-clefs - cancer, radiothérapie, chimiothérapie, intensité de traitement
ABSTRACT
Treatment intensification is needed to overcome the disappointing efficacy of anticancer treatments used as a single modality. The conception, comparison and optimisation of radiotherapy - chemotherapy combinations is hampered by the lack of a
common tool enabling the clinicians to quantify the effects of the association of different treatment modalities. Such a difficulty is mainly due to chemotherapy (large
array of drugs, pharmacological uncertainties), but is also the consequence of endpoint multiplicity (tumour control, normal tissue injury) and tumour biology complexity.
Key-words - cancer, radiation therapy, chemotherapy, treatment intensity
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G. Ganem et B. Dubray
INTRODUCTION
L'intensité thérapeutique est un enjeu important en matière de traitement anticancéreux. Confrontés à des résultats qui restent médiocres, les cliniciens ont recours
à des associations de traitements (chirurgie, radiothérapie, chimiothérapie) insuffisamment efficaces lorsqu'ils sont appliqués seuls. En matière d'associations radiothérapie - chimiothérapie, nos connaissances de la biologie des tumeurs et des tissus
sains permettent de guider l'intensification des traitements. La définition d'une
échelle de mesure de l'intensité thérapeutique, commune aux différentes modalités
de traitement, faciliterait la comparaison des nombreux schémas d'intensification
envisageables.
MESURE DE L'INTENSITE THERAPEUTIQUE
L'intensité de traitement correspond à la (( vitesse » ou au (< débit D de traitement,
c'est-à-dire à la « dose de traitement délivrée par unité de temps. La mesure de la
dose est aisée en radiothérapie, mais très aléatoire en chimiothérapie.
La dose - La mesure de la dose physique délivrée au cours d'une irradiation thérapeutique est précise et fiable (mesure in vivo ou calcul par ordinateur). L'unité est le
Gray correspondant a 1 Joule par kilogramme de tissu. La dose physique totale est
un élément essentiel de l'efficacité anti-tumorale et de la toxicité sur les tissus sains,
bien que l'effet biologique dépende aussi fortement des modalités d'irradiation
(fractionnement, étalement) [l].
L'imprécision de la mesure de la dose en chimiothérapie provient du fait que les
drogues ne sont pas directement administrées dans les cellules cibles, a la différence
de la radiothérapie. Le patient reçoit le médicament par voie orale, intramusculaire,
intraveineuse, ou intracavitaire, mais celui-ci doit se répartir dans son volume de diffusion, atteindre et pénétrer les cellules cibles, tout étant soumis des altérations métaboliques qui en modifient l'activité. Malgré les limites de cette approche [2], les
doses de chimiothérapie administrées sont habituellement rapportées à la surface
corporelle. Certaines alternatives ont été proposées (<(PMT dosing » : << Prime dose,
Modified dose, Toxicity adjusted dose »; TDM » : Therapeutic Drug Monitoring »), mais l'idéal serait bien sûr de pouvoir obtenir une pharmaco-cinétique intracellulaire pour chaque patient,'pour chaque cycle et pour chaque drogue. En prati-
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que, la quantité de drogue active présente dans les cellules à un moment donné est
très mal connue, surtout lorsque plusieurs produits sont administrés simultanément.
Le temps - Les choses sont relativement claires en radiothérapie puisque dose administrée et durée du traitement (étalement) sont connues. L'intensité thérapeutique
peut, moyennant certaines restrictions, être évaluée en terme de « dose biologique
équivalente » grâce à des modèles biomathématiques que nous ne détaillerons pas ici
[il.
En chimiothérapie et depuis les années 80, I'intensité de dose est mesurée en
mg/m2/semaine 13-51. Se basant sur la dose administrée à chaque cycle et le délai
entre les cycles, cette approche permet d'évaluer l'effet de l'observance thérapeutique (en rapportant l'intensité du traitement effectivement reçu a celle prévue par le
protocole théorique) et de comparer différents régimes de chimiothérapie dans la
même indication. Cette méthodologie est réductrice car elle méconnaît la dose totale
[6] et ne rend pas compte de la complexité de la pharmacologie de plusieurs médicaments administrés en association (Tableau 1).
Tableau 1 :Limites du calcul d e I'intensité d e dose d'une polychimiothérapie
Les hypothèses sont contesrables
toutes les drogues ont la même importance
I'intensité relative moyenne ne peut être calculée pour les drogues à dose plafonnée
une équivalence arbitraire ( l m = 40kg) est fixée pour les drogues prescrites en fonction du
poids
les équivalences entre certaines drogues ont été fixées arbitrairement
l'intensité du dernier cycle n'est pas prise en compte pour le calcul de l'intensité globale
I'intensité varie selon le protocole de référence choisi
Certains éléments ne sont pas pris en compte
la dose par administration
les modalités d'administration
la séquence d'administration des drogues
les protocoles alternés
la durée de I'intercycle
la durée et la dose totales du traitement
Par ailleurs, les variations de sensibilités entre la tumeur et les tissus sains à réponse précoce ou à réponse tardive ne sont pas prises en compte, alors que les radiothérapeutes calculent des doses biologiques différentes pour ces trois types de tissus.
Une tentative, fondée sur la notion d'iso-effet et visant à définir un concept de dose
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équivalente valable pour tous les médicaments utilisables dans une indication donnée, n'a pas eu de suite en raison des approximations nécessaires aux calculs [6].
De fait, la dose administrée par unité de surface corporelle et de temps reste la le
critère de référence pour mesurer l'intensité thérapeutique en chimiothérapie, et notamment la vitesse d'administration des drogues. Bien que plusieurs études cliniques
17-91 aient souligné l'intérêt d'augmenter les doses totales de médicaments, la réduction de la durée totale de traitement reste la seule façon rigoureusement quantifiable d'intensifier une chimiothérapie.
BIOLOGIE TUMORALE ET INTENSITE THERAPEUTIQUE
Actuellement, le choix d'un traitement repose sur l'histoire naturelle de la maladie, les résultats escomptés en terme d'efficacité anti-tumorale et de toxicité (selon
l'expérience antérieure des praticiens et les données de la littérature), les préférences
du patient, et les contraintes socio-économiques déterminant la conduite pratique du
traitement.
La biologie tumorale est remarquablement complexe, mais nos connaissances ont
déjà inspiré de nombreux protocoles et suggèrent des évolutions intéressantes. Plusieurs modèles - simplificateurs par nature - ont été élaborés dans un but
d'illustration et de réflexion (voir par exemple [6, 10-131). Sans en sous-estimer
l'intérêt, il faut insister sur le fait que ces modèles ne s'appliquent qu'aux tumeurs sans prendre en compte les tissus sains -, et ignorent les modifications induites par
les traitements, ainsi que l'hétérogénéité biologique des cellules tumorales. Nous insistons ici sur quelques aspects de la biologie tumorale - et plus brièvement, des
tissus sains - q u i semblent prometteurs en terme d'intensification thérapeutique.
Cinétique tumorale - La cinétique de prolifération des cellules conditionne 1 effet
du débit de traitement sur le contrôle tumoral. Cette cinétique varie entre les tumeurs
et au sein d'une même tumeur. Logiquement, la durée du traitement devrait être raccourcie pour les tumeurs dont les cellules se multiplient rapidement. Ceci est maintenant acquis pour la radiothérapie ou le rôle de l'étalement (à dose totale égale) a
été observé dans de nombreuses études rétrospectives (voir références dans [14]). De
plus, les premiers résultats d'essais randomisés de radiothérapie accélérée semblent
confirmer que la réduction de la durée du traitement permet d'améliorer le contrôle
tumoral [l5, 161.
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Il semble donc logique de proposer de réduire la durée d'administration de la
chimiothérapie et de délivrer la radiothérapie plus précocement [17]. L'inconvénient
de cette approche est de provoquer une augmentation des dommages causés aux tissus sains proliférant rapidement (toxicité précoce). Il n'est malheureusement pas encore possible de reconnaître avant traitement les tumeurs à cinétique de prolifération
élevée, ce qui permettrait d'évaluer l'efficacité de l'accélération des traitements sur
les patients les plus susceptibles d'en retirer un bénéfice [18].
Vascularisation tumorale - La vascularisation tumorale est en généra! médiocre,
hétérogène et variable au cours du temps (alternance de phases de constriction et de
dilatation des capillaires tumoraux). Ceci constitue un obstacle évident à l'activité de
la chimiothérapie qui ne peut parvenir aux cellules tumorales. Autre conséquence de
la mauvaise vascularisation, I'hypoxie est un facteur important de radio-résistance
[ 11Le fractionnement de l'irradiation est une manière élégante de limiter les effets de
I'hypoxie, la réduction tumorale entre les séances favorisant la reperfusion des cellules résiduelles. L'association d'agents sensibilisant les ceIlules hypoxiques à l'action
des rayonnements ionisants n'a pas fait la preuve de son efficacité. Plus prometteuse
semble être l'administration simultanée de la radiothérapie et d'un agent sélectivement toxique pour les cellules hypoxiques (mitomycine C, tirapazamine). Un effet
différentiel bénéfique entre tissus tumoraux et sains est probable car les tissus sains
sont bien vascularisés. Certaines drogues (dont la nicotinamide) entraînent une dilatation des capillaires sanguins et sont en cours d'évaluation en association avec la
radiothérapie.
Résistances cellulaires e t instabilité génomique - La mise en œuvre des mécanismes de réparation des lésions de l'ADN est à l'origine de la résistance des cellules à
l'action des rayonnements ionisants. Les cellules sont aussi capables de se protéger
des produits cytotoxiques par des mécanismes multiples [19],.parfois communs avec
ceux de la résistance a la radiothérapie. Plusieurs stratégies ont été envisagées pour
prévenir la survenue de résistance (association précoce de drogues sans résistance
croisée [13], accélération du traitement) ou pour saturer des résistances préexistantes
(augmentation de la dose totale, modulation par d'autres drogues). Ces approches représentent autant de modalités d'intensification thérapeutique.
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L'acquisition de résistances serait une conséquence de l'instabilité génétique des
cellules malignes [20]. L'instabilité génétique suppose un dysfonctionnement des
mécanismes assurant le maintien de l'intégrité fonctionnelle du génome,
s'accompagnant à la fois de la perte d e certaines fonctions cellulaires alors que de
nouyelles fonctions apparaissent. Les rayonnements ionisants et certains produits de
chimiothérapie sont à l'évidence capables d'altérer les gènes dont les produits participent au maintien du génome, majorant alors l'instabilité génétique des cellules tumorales et favorisant la survenue de résistances cellulaires. Une instabilité constitutionnelle expliquerait la susceptibilité de certains individus à l'induction de tumeurs
malignes par des agents cancérogènes chimiques et physiques, notamment ceux utilisés en thérapeutique anti-cancéreuse. On comprend l'importance d'une meilleure
compréhension des mécanismes assurant la protection du génome pour la mise au
point de médicaments capables de réduire l'induction de résistances cellulaires.
Hétérogénéité intratumorale - L'hétérogénéité biologique des cellules qui les composent est une caracteristiqiie essentielle des tumeurs, les distinguant fondamentalement des tissus sains [21]. Pour une tumeur donnée, le polymorphisme cellulaire est
d'autant plus grand que la tumeur est plus développée et l'émergence de nouveaux
clones traduit l'instabilité génétique [20] croissante des cellules tumorales. Les clones bénéficiant d'un avantage sélectif (par exemple, capacité de résistance au traitement) vont se développer et évoluer vers une aggressivité accrue (pouvoir d'invasion
locale, de dissémination métastatique, ...).
L'hétérogénéité intratumorale constitue un obstacle majeur à l'obtention de tests
prédictifs de la réponse au traitement fiables [22-241. En effet, les tests en cours
d'évaluation reflètent le comportement moyen d'un grand nombre de cellules tumorales et ne sont pas capables (malgré certaines tentatives [25]) d'objectiver
l'existence de la population minoritaire qui sera pourtant a l'origine de l'échec thérapeutique. Les possibilités de sélectionner les patients susceptibles de bénéficier
d'une intensification thérapeutique sont donc nettement compromises par
l'hétérogénéité intratumorale.
En pratique - Certains des arguments biologiques présentés ci-dessus 'et les premiers résultats des essais de radiothérapie accélérée suggèrent que l'intensification
des protocoles d'associations radiothérapie - chimiothérapie devrait se faire au
moyen d'un raccourcissement de la durée totale de traitement et de l'introduction
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précoce de la radiothérapie (associations concomitantes). Cependant, deux éléments
doivent être gardés à l'esprit. D'une part et d'un point de vue théorique,
l'accélération du traitement ne favorise pas la réoxygénation des cellules tumorales,
d'où l'intérêt potentiel de drogues spécifiquement actives sur les cellules hypoxiques. D'autre part, le bénéfice en terme de contrôle tumoral (local et régional) peut
être largement réduit si la toxicité aiguë - et éventuellement tardive, consécutive à
la cicatrisation de réactions précoces importantes -est augmentée.
CONCLUSION
Les associations radiothérapie - chimiothérapie ont pour objectif d'améliorer
l'efficacité du traitement, tout en maintenant la tolérance à court et à long terme dans
des limites acceptables. Le choix du « meilleur traitement )) doit prendre en compte
de nombreux éléments, liés au patient, à sa tumeur et aux contraintes socioéconomiques. L'empirisme reste encore largement d'actualité.
Etablir le caractère «optimal )) d'un traitement nécessite de disposer des outils
d'évaluation adéquats. Dans le cadre d'une approche pragmatique, l'évaluation des
résultats est essentielle, mais se heurte au nombre des critères de jugement à mesurer : contrôle tumoral local, régional et à distance, tolérance des différents tissus
sains exposés au traitement.
Le recours à des associations thérapeutiques est un caractère particulier à la pratique moderne de la cancérologie. Dans une perspective de recherche thérapeutique,
nous manquons d'un instrument mesurant l'intensité globale d'un traitement multidisciplinaire, essentiellement en raison de notre incapacité à connaître la « dose biologique )) en chimiothérapie.
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