Tr i b u n e T ribune Les leçons du Breast Cancer Symposium de San Antonio. Résultats négatifs du trastuzumab adjuvant dans l’étude PACS 04 : chronique d’un échec annoncé ● ● P. Beuzeboc* M. Spielmann a présenté (brillamment) au dernier Breast Cancer Symposium de San Antonio les résultats négatifs à 3 ans de l’étude PACS 04, portant sur le traitement par trastuzumab (Herceptin®) en adjuvant des patientes porteuses d’une tumeur N+ surexprimant HER2. Avec une médiane de suivi de 4 ans, aucune différence significative en termes de survie sans récidive (SSR) n’a été retrouvée entre le bras observation et le bras trastuzumab (1). Comment expliquer cet échec, qui va à l’encontre des données internationales rapportées jusqu’à présent ? données du PACS 04 Les patientes (T1-T3 N+ M0) étaient randomisées pour recevoir ou non, après le traitement local et la chimiothérapie adjuvante, un traitement par trastuzumab pendant un an. La première randomisation concernant la chimiothérapie comparait 6 cycles de 5-fluoro-uracile/cyclophosphamide/épirubicine (FEC100) à 6 cycles d’épirubicine/docétaxel (ED) 75 mg/m2. Les patientes étaient stratifiées selon l’importance de l’atteinte ganglionnaire (moins de 4 ganglions ou 4 ganglions et plus). La deuxième randomisation dans le sous-groupe des tumeurs surexprimant HER2 (marquage membranaire en immunohistochimie 3+ > 10 % des cellules, ou 2+ mais avec FISH + avec un seuil de 2,2 copies) comparait un an de traitement adjuvant par trastuzumab (dose de charge de 8 mg/kg puis 6 mg/kg toutes les 3 semaines) à une simple observation (figure 1). Trastuzumab (T) C H I R U R G I E Première randomisation 6 FEC 100/21 j RT* Deuxième randomisation dès que le statut HER2 est déterminé Deuxième randomisation 6 ED 75 mg/m2 RT* Stratification par ±Centre ±N (< 4 versus ≥ 4) HT Dose de charge 8 mg/kg Maintenance 6 mg/kg x 1/21 j Pour un an = 18 injections Trastuzumab débuté après chimiothérapie et radiothérapie HT Observation * RT débutée dans les 4 semaines après le dernier cycle de chimiothérapie. HT = hormonothérapie ; RT = radiothérapie. Figure 1. Protocole de l’étude PACS 04. Pour bénéficier d’un traitement par trastuzumab, les patientes devaient présenter une fraction d’éjection ventriculaire supérieure ou égale à 55 %, ou obtenir l’accord d’un cardiologue lorsqu’elle était comprise entre 50 % et 55 %. L’objectif principal était une diminution du risque de rechute de 37 %. La SSR attendue était de 70 % pour le bras témoin, et le nombre de patientes requises était de 540. Entre février 2001 et août 2004, 3 010 patientes ont été incluses dans 82 institutions (françaises et belges), et 528 d’entre elles, qui présentaient une tumeur HER2-positive, ont été randomisées entre observation et trastuzumab pendant un an. Deux cent trente-quatre des 260 patientes du bras trastuzumab ont été traitées (17 refus, 5 toxicités, 4 autres causes). Seules 176 (75 %) de ces 234 patientes ont reçu un traitement optimal ; 42 (18 %) ont eu moins de 30 semaines de traitement en raison de règles d’arrêt. Il n’a pas été décrit de toxicité cardiaque sévère. Les règles d’arrêt étaient particulièrement strictes, établies par les autorités de tutelle, ce qui explique que le nombre d’interruptions de traitement ait été plus élevé que dans les autres études internationales. Avec un recul de 48 mois, il n’a pas été retrouvé de différence significative en termes de SSR à 3 ans : 80,9 % (trastuzumab) versus 77,9 % (observation) [hazard-ratio (HR) = 0,86 ; IC95 : 0,61-1,22] (figure 2). (%) Courbes Kaplan-Meier et test log-rank stratifié sur le N 100 80,9 % 72,7 % 75 77,9 % 73,2 % 50 HR = 0,86 ; IC95 : 0,61-1,22) p = 0,41 25 Observation Trastuzumab 0 0 Patients à risque (n) Observation 268 Trastuzumab 260 12 24 250 251 225 221 Mois 36 48 60 168 149 93 78 21 10 Figure 2. Survie sans récidive (intention de traitement [ITT]). * Département d’oncologie médicale, institut Curie, Paris. 78 LK 3-2008(ok).indd La Lettre du Cancérologue - Vol. XVII - n° 3 - mars 2008 78 27/03/08 13:00:11 C’est la première étude qui ne retrouve pas de bénéfice à l’utilisation du trastuzumab en adjuvant. Y-a-il des leçons à tirer de l’analyse des causes de cet échec qui permettraient de formuler de nouvelles recommandations concernant l’utilisation du trastuzumab en adjuvant (notamment dans le cadre de l’étude PHARE [Protocole d’Herceptin® adjuvante réduisant l’exposition]) et de corriger les erreurs pour les études ultérieures ? Comment expliquer cet échec ? Sûrement pas par une mauvaise sélection des patientes ! La rigueur des critères immunohistochimiques de surexpression d’HER2 nous permet de lever le moindre doute à ce sujet. L’étude du statut HER2 a fait l’objet d’une revue centralisée dans des centres de référence Certains ont émis l’hypothèse de résultats particulièrement bons des patientes du bras témoin par rapport aux patientes des bras témoins des autres études, arguant que les résultats dans les 18 premiers mois étaient assez similaires à ceux de l’essai HERA (2, 3) et que l’utilisation d’une chimiothérapie particulièrement active pourrait expliquer le faible taux d’événements dans le bras observation de cette étude n’ayant inclus que des patientes N+. Cette explication, sans valeur scientifique, est difficilement défendable ; comme toute comparaison indirecte, elle se heurte au problème de l’hétérogénéité des populations hétérogènes et aux biais de sélection... Rappelons quand même que les études américaines NSABP B-31 et NCTTG 9831 (4) utilisaient des schémas avec anthracyclines et taxanes a priori aussi efficaces que ceux de cette étude, la seule différence majeure étant le nombre de cycles comprenant une anthracycline (6 dans l’étude française versus 4 dans les études américaines ?). Si l’on poursuivait l’argument jusqu’au bout, cela conduirait à conclure, paradoxalement, que l’on peut se passer de trastuzumab à partir du moment où l’on prolonge la durée des anthracyclines ou que la durée d’association anthracycline/docétaxel est optimale… L’argument du manque de puissance de l’étude, en revanche, est tout à fait recevable, si l’on compare avec l’étude HERA, sur laquelle l’étude PACS 04 était calquée. Néanmoins les résultats de PACS 04 apparaissent bien isolés, quand toutes les autres études ont prouvé l’importance du bénéfice de l’utilisation du trastuzumab en adjuvant en montrant une diminution de la moitié des rechutes et d’environ un tiers des décès. L’étude FinHer, dont l’effectif était pourtant limité, est particulièrement intéressante (5). Autre possibilité : l’étude PACS 04 serait la première à montrer le caractère transitoire de l’effet du trastuzumab en adjuvant et anticiperait ce que les autres études montreront. Seul le temps nous le dira, mais, pour le moment, ce n’est pas ce que les mises à jour des autres essais thérapeutiques semblent annoncer. Aussi faut-il sans doute chercher l’explication ailleurs, directement dans le schéma de l’étude. Les explications rationnelles ne sont-elles pas plus simples ? Revenons aux principes fondamentaux. En cancérologie, il est impératif, au stade localisé, pour garantir les meilleures chances de guérison, de gagner la partie du premier coup (one shot). Il n’y a normalement pas de possibilité de rattrapage, ou alors avec des chances de réussite très faibles. Même dans le cas des cancers du testicule, quand le premier traitement n’a pas été fait dans les règles de l’art, malgré l’extrême sensibilité au cisplatine, la guérison en deuxième ligne ne surviendra au mieux que dans la moitié des cas… Des résistances difficiles à contourner s’installent vite. L’expérience nous a appris qu’il est de règle de traiter “vite et bien”, particulièrement quand les tumeurs sont rapidement évolutives. Nous devrions toujours avoir ces deux “commandements” à ­l’esprit quand nous élaborons des protocoles. Différer des traitements efficaces ne s’est jamais montré payant. Première erreur de concept : il est essentiel de débuter tôt Le trastuzumab est le seul traitement adjuvant non hormonal aussi efficace que l’on utilise aussi tard. Si l’utilisation retardée de l’hormonothérapie après la chimiothérapie repose sur des concepts biologiques et cliniques validés, le trastuzumab montre à l’inverse avec presque toutes les chimiothérapies un effet au moins additif. L’argument en faveur de la précocité de l’emploi du trastuzumab repose surtout sur les données validées de l’essai randomisé de phase II M77001 comparant l’association de trastuzumab et de docétaxel au docétaxel seul en traitement de première ligne chez des patientes présentant un cancer du sein métastatique surexprimant HER2 (6). Cet essai portant sur un peu moins de 200 patientes a démontré clairement que l’administration immédiate du trastuzumab apportait un bénéfice en termes de temps médian jusqu’à progression (TTP) et de survie. Comme l’a montré M. Spielmann sur les différentes études adjuvantes, avec le trastuzumab, le bénéfice thérapeutique semble avoir tendance à être d’autant moins important que le traitement est débuté tard. En effet, les deux résultats les moins bons sont ceux de PACS 04 et ceux du traitement séquentiel rapporté par l’étude NCCTG 9831 (figure 3). Il convient néanmoins de rester prudent devant ces conclusions, le recul étant encore insuffisant pour toutes ces études. L’idéal serait même de débuter le traitement avant la chirurgie. La surexpression d’HER2 joue un rôle dans la stimulation postopératoire de la croissance des cellules mammaires carcinomateuses. Les données cliniques et expérimentales publiées par l’équipe de S. Menard dans le Lancet en 2003 (7) suggèrent que l’exérèse chirurgicale de la tumeur primaire surexprimant HER2 favorise la croissance des lésions métastatiques par le 79 La Lettre du Cancérologue - Vol. XVII - n° 3 - mars 2008 LK 3-2008(ok).indd 79 Tr i b u n e T ribune 27/03/08 13:00:11 Tr i b u n e T ribune Troisième concept à analyser : Redéfinir la place réElle des anthracyclines Essais adjuvants avec le trastuzumab Étude Durée du suivi Nombre (années) de patients HERA 1 3 387 HERA 2 3 401 NSABP B-31/ 2 3 351 NCCTG 9831 4 3 968 NCCTG 9831 1,5 1 964 BCIRG 006 3 3 222 FinHer 3 231 PACS 04 4 528 0 En faveur du trastuzumab HR 0,54 0,64 0,48 0,48 0,87 0,61 0,42 0,86 1 En faveur de l‘observation 2 Figure 3. Références des données des études adjuvantes trastuzumab versus placebo : HERA N Engl J Med 10/2005, N9831/B31 N Engl J Med 10/2005, BCIRG 06 ASCO 2006, FinHer N Engl J Med 02/2006. biais de la libération de facteurs de croissance, et que l’administration de trastuzumab avant l’acte opératoire inhibe la prolifération induite. Malgré le facteur d’impact du Lancet, ces résultats ne sont pas pris en compte en dehors des protocoles prospectifs néo-adjuvants. Deuxième erreur de concept : avoir “oublié” l’intérêt de l’association concomitante avec la chimiothérapie En pratique, le schéma séquentiel présente, par rapport au schéma concomitant, un double désavantage : ▶ il retarde de plusieurs mois l’instauration du trastuzumab ; ▶ il ne permet pas de bénéficier de l’effet synergique (ou, tout au moins, additif) potentiel de l’association trastuzumab-chimiothérapie, clairement démontré in vitro (8) mais aussi in vivo, avec des taux de réponse et un TTP améliorés (9). Rappelons que, en première ligne métastatique et chez des patientes naïves de tout traitement, le taux de réponse est au mieux de 40 % (10). Comment potentiellement laisser de côté 60 % de la population présentant une résistance primaire ? L’asso­ciation concomitante de la chimiothérapie et du trastuzumab présente une activité supérieure à celle de la chimiothérapie seule et plaide en faveur de l’instauration la plus précoce possible du trastuzumab. De plus, l’utilisation de la combinaison trastuzumab-taxanes ne semble pas délétère sur le plan cardiaque chez les patientes traitées en première ligne métastatique. 80 LK 3-2008(ok).indd Seule l’utilisation des anthracyclines constitue un frein à l’utilisation précoce du trastuzumab. Non seulement elle oblige à retarder la mise en route d’un traitement efficace par trastuzumab, mais elle expose aussi à des risques de toxicité cardiaque limitant l’utilisation de celui-ci. Si l’on avait à hiérarchiser les priorités ? Est-il plus utile de débuter tôt le traitement par trastuzumab, et selon quels arguments, ou bien la sensibilité particulière aux anthracyclines des tumeurs HER2 justifie-t-elle de différer l’utilisation du trastuzumab ? Le diktat des anthracyclines avant le trastuzumab a-t-il encore une raison d’être ? S. Jones (11) a présenté l’actualisation de l’étude adjuvante US Onco­ logy 9735 comparant 4 cycles de docétaxel/cyclophosphamide (TC) 75/600 mg/m2 à 4 cycles du standard américain doxorubicine/cyclophosphamide (AC) 60/600 mg/m2. Cette étude a inclus 1 016 patientes N- (environ la moitié) ou N+. Lors de la publication en 2006 dans le Journal of Clinical Oncology (12), il était retrouvé un avantage en termes de SSR pour le bras TC. Avec 2 ans de suivi supplémentaires, il a été rapporté un avantage significatif en termes de survie globale (88 % versus 84 %, HR = 0,73, p = 0,045). Cette étude montre qu’il est possible d’utiliser des protocoles adjuvants sans anthracyclines sans risque de perte de chances pour les patientes, mais cela s’applique-t-il aux tumeurs surexprimant HER2 ? L’étude de l’impact de l’amplification de la topo-isomérase II a montré que l’efficacité des chimiothérapies avec anthracyclines semblait restreinte aux tumeurs présentant une amplification de la topo-isomérase II, qui constituent 35 % des tumeurs surexprimant HER2 (13). Les données actualisées des résultats de l’essai BCIRG 06 (14) apportent néanmoins des éléments nouveaux qui pourraient changer la donne dans un avenir proche : ▶ L’absence de différences significatives entre les bras docétaxel/ carboplatine/trastuzumab et adriamycine suivie de docétaxel et de trastuzumab ; ▶ La morbidité supérieure du bras avec anthracycline, tant au plan cardiaque qu’hématologique (4 leucémies dans les 2 bras anthracyclines) ; ▶ Vingt-trois patientes, du fait des modifications de la fraction d’éjection ventriculaire après adriamycine, n’ont jamais pu recevoir de trastuzumab et présentent donc une perte de chances, confirmée par les données actualisées relatives à la survie dans le bras témoin (5 % à 6 % de diminution de la survie globale). Quatrième concept : l’effet délétère de l’excès de principe de précaution Le principe fondamental, au stade de maladie locale, avant primum non nocere, est : primum curare. Même s’il ne s’agit La Lettre du Cancérologue - Vol. XVII - n° 3 - mars 2008 80 27/03/08 13:00:12 évidemment pas de faire courir aux patients des risques inutiles, il faut revenir au concept de risque calculé et assumé. C’est paradoxalement l’administration de 6 cycles avec anthracyclines qui expose à plus de risque cardiaque, empêchant un grand nombre de patientes de recevoir le trastuzumab de façon optimale dans le cadre de cette étude. Sans compter le problème du coût. Si l’on fait le compte d’un an de trastuzumab mal utilisé pour rien, l’excès de principe de précaution apparaît très cher payé... Cinquième concept : à l’avenir, comment prévenir les résistances au trastuzumab ? La signalisation HER2 doit être conçue au sein d’un vaste réseau d’interactions de signaux de voies de prolifération (15) et de survie, parmi lesquelles les différents récepteurs HER1, 2, 3 et 4, les voies IGF1, PTEN, PKI et mTOR jouent un rôle. Il apparaît clairement, à partir des travaux expérimentaux de l’équipe du MD Anderson Cancer Center (16), que bloquer une seule de ces voies n’est pas suffisant pour entraîner un bénéfice durable, mais qu’il faut envisager d’en bloquer plusieurs simultanément pour améliorer les résultats thérapeutiques… Seules des associations précoces permettront d’éviter la survenue rapide d’une résistance. Cette idée sous-tend les études en cours portant sur le lapatinib (double inhibiteur HER1/HER2) et le pertuzumab (qui bloque la dimérisation du récepteur HER2). Comment faire mieux dans l’avenir ? J. Ragaz (17) a fait la critique de la méthodologie des essais randomisés de phase III et a prôné de privilégier les essais en phase néo-adjuvante plutôt que les essais adjuvants versus placebo. L’évaluation rapide de ces données permet en règle d’anticiper les résultats très tardifs des essais adjuvants. Ils permettent, de plus, des études biologiques informatives. Ils peuvent aussi permettre de diminuer le nombre de patientes dans les bras placebo et de faire bénéficier plus rapidement les patientes de nouvelles approches thérapeutiques, en évitant ainsi beaucoup de décès et un résultat aussi décevant que celui de PACS 04, qui pose plus de questions qu’il n’en résout. Gagner des étapes, c’est sauver des vies. Nous avons donc tous un devoir d’anticipation. L’objectif principal d’un essai thérapeutique est d’améliorer le devenir des patientes et non de valider une erreur de concept. ■ Références bibliographiques 1. Spielmann M, Roché H, Humblet Y et al. 3-year follow-up of trastuzumab following adjuvant chemotherapy in node positive HER2-positive breast cancer patients: results of the PACS 04 trial. Breast Cancer Res Treat 2007;106(Suppl. 1): abstract 72. 2. Piccart-Gebhart MJ, Procter M, Leyland-Jones B et al. Trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER2-positive breast cancer. N Engl J Med 2005;353: 1659-72. 3. 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