Les leçons du Breast Cancer Symposium de San Antonio.

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Les leçons du Breast Cancer Symposium de San Antonio.
Résultats négatifs du trastuzumab adjuvant
dans l’étude PACS 04 : chronique d’un échec annoncé
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P. Beuzeboc*
M. Spielmann a présenté (brillamment) au dernier Breast Cancer
Symposium de San Antonio les résultats négatifs à 3 ans de l’étude
PACS 04, portant sur le traitement par trastuzumab (Herceptin®)
en adjuvant des patientes porteuses d’une tumeur N+ surexprimant HER2. Avec une médiane de suivi de 4 ans, aucune différence significative en termes de survie sans récidive (SSR) n’a été
retrouvée entre le bras observation et le bras trastuzumab (1).
Comment expliquer cet échec, qui va à l’encontre des données
internationales rapportées jusqu’à présent ?
données du PACS 04
Les patientes (T1-T3 N+ M0) étaient randomisées pour recevoir
ou non, après le traitement local et la chimiothérapie adjuvante,
un traitement par trastuzumab pendant un an.
La première randomisation concernant la chimiothérapie comparait 6 cycles de 5-fluoro-uracile/cyclophosphamide/épirubicine
(FEC100) à 6 cycles d’épirubicine/docétaxel (ED) 75 mg/m2.
Les patientes étaient stratifiées selon l’importance de l’atteinte
ganglionnaire (moins de 4 ganglions ou 4 ganglions et plus).
La deuxième randomisation dans le sous-groupe des tumeurs
surexprimant HER2 (marquage membranaire en immunohistochimie 3+ > 10 % des cellules, ou 2+ mais avec FISH + avec un
seuil de 2,2 copies) comparait un an de traitement adjuvant par
trastuzumab (dose de charge de 8 mg/kg puis 6 mg/kg toutes
les 3 semaines) à une simple observation (figure 1).
Trastuzumab (T)
C
H
I
R
U
R
G
I
E
Première
randomisation
6 FEC 100/21 j
RT*
Deuxième randomisation
dès que le statut HER2
est déterminé
Deuxième
randomisation
6 ED 75 mg/m2
RT*
Stratification par
±Centre
±N (< 4 versus ≥ 4)
HT
Dose de charge 8 mg/kg
Maintenance 6 mg/kg x 1/21 j
Pour un an = 18 injections
Trastuzumab débuté
après chimiothérapie
et radiothérapie
HT
Observation
* RT débutée dans les 4 semaines après le dernier cycle
de chimiothérapie.
HT = hormonothérapie ; RT = radiothérapie.
Figure 1. Protocole de l’étude PACS 04.
Pour bénéficier d’un traitement par trastuzumab, les patientes
devaient présenter une fraction d’éjection ventriculaire supérieure ou égale à 55 %, ou obtenir l’accord d’un cardiologue
lorsqu’elle était comprise entre 50 % et 55 %.
L’objectif principal était une diminution du risque de rechute
de 37 %. La SSR attendue était de 70 % pour le bras témoin, et
le nombre de patientes requises était de 540.
Entre février 2001 et août 2004, 3 010 patientes ont été incluses
dans 82 institutions (françaises et belges), et 528 d’entre elles, qui
présentaient une tumeur HER2-positive, ont été randomisées
entre observation et trastuzumab pendant un an.
Deux cent trente-quatre des 260 patientes du bras trastuzumab
ont été traitées (17 refus, 5 toxicités, 4 autres causes). Seules
176 (75 %) de ces 234 patientes ont reçu un traitement optimal ;
42 (18 %) ont eu moins de 30 semaines de traitement en raison
de règles d’arrêt.
Il n’a pas été décrit de toxicité cardiaque sévère. Les règles d’arrêt
étaient particulièrement strictes, établies par les autorités de
tutelle, ce qui explique que le nombre d’interruptions de traitement ait été plus élevé que dans les autres études internationales.
Avec un recul de 48 mois, il n’a pas été retrouvé de différence
significative en termes de SSR à 3 ans : 80,9 % (trastuzumab)
versus 77,9 % (observation) [hazard-ratio (HR) = 0,86 ; IC95 :
0,61-1,22] (figure 2).
(%) Courbes Kaplan-Meier et test log-rank stratifié sur le N
100
80,9 %
72,7 %
75
77,9 %
73,2 %
50
HR = 0,86 ; IC95 : 0,61-1,22)
p = 0,41
25
Observation
Trastuzumab
0
0
Patients à risque (n)
Observation
268
Trastuzumab
260
12
24
250
251
225
221
Mois
36
48
60
168
149
93
78
21
10
Figure 2. Survie sans récidive (intention de traitement [ITT]).
* Département d’oncologie médicale, institut Curie, Paris.
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C’est la première étude qui ne retrouve pas de bénéfice à l’utilisation du trastuzumab en adjuvant.
Y-a-il des leçons à tirer de l’analyse des causes de cet échec
qui permettraient de formuler de nouvelles recommandations
concernant l’utilisation du trastuzumab en adjuvant (notamment dans le cadre de l’étude PHARE [Protocole d’Herceptin®
adjuvante réduisant l’exposition]) et de corriger les erreurs pour
les études ultérieures ?
Comment expliquer cet échec ?
Sûrement pas par une mauvaise sélection des patientes ! La
rigueur des critères immunohistochimiques de surexpression
d’HER2 nous permet de lever le moindre doute à ce sujet. L’étude
du statut HER2 a fait l’objet d’une revue centralisée dans des
centres de référence
Certains ont émis l’hypothèse de résultats particulièrement
bons des patientes du bras témoin par rapport aux patientes des
bras témoins des autres études, arguant que les résultats dans
les 18 premiers mois étaient assez similaires à ceux de l’essai
HERA (2, 3) et que l’utilisation d’une chimiothérapie particulièrement active pourrait expliquer le faible taux d’événements
dans le bras observation de cette étude n’ayant inclus que des
patientes N+. Cette explication, sans valeur scientifique, est
difficilement défendable ; comme toute comparaison indirecte,
elle se heurte au problème de l’hétérogénéité des populations
hétérogènes et aux biais de sélection... Rappelons quand même
que les études américaines NSABP B-31 et NCTTG 9831 (4)
utilisaient des schémas avec anthracyclines et taxanes a priori
aussi efficaces que ceux de cette étude, la seule différence majeure
étant le nombre de cycles comprenant une anthracycline (6 dans
l’étude française versus 4 dans les études américaines ?). Si l’on
poursuivait l’argument jusqu’au bout, cela conduirait à conclure,
paradoxalement, que l’on peut se passer de trastuzumab à partir
du moment où l’on prolonge la durée des anthracyclines ou que
la durée d’association anthracycline/docétaxel est optimale…
L’argument du manque de puissance de l’étude, en revanche,
est tout à fait recevable, si l’on compare avec l’étude HERA, sur
laquelle l’étude PACS 04 était calquée. Néanmoins les résultats
de PACS 04 apparaissent bien isolés, quand toutes les autres
études ont prouvé l’importance du bénéfice de l’utilisation du
trastuzumab en adjuvant en montrant une diminution de la
moitié des rechutes et d’environ un tiers des décès. L’étude
FinHer, dont l’effectif était pourtant limité, est particulièrement intéressante (5).
Autre possibilité : l’étude PACS 04 serait la première à montrer
le caractère transitoire de l’effet du trastuzumab en adjuvant
et anticiperait ce que les autres études montreront. Seul le
temps nous le dira, mais, pour le moment, ce n’est pas ce que
les mises à jour des autres essais thérapeutiques semblent
annoncer.
Aussi faut-il sans doute chercher l’explication ailleurs, directement dans le schéma de l’étude.
Les explications rationnelles
ne sont-elles pas plus simples ?
Revenons aux principes fondamentaux. En cancérologie, il
est impératif, au stade localisé, pour garantir les meilleures
chances de guérison, de gagner la partie du premier coup (one
shot). Il n’y a normalement pas de possibilité de rattrapage, ou
alors avec des chances de réussite très faibles. Même dans le
cas des cancers du testicule, quand le premier traitement n’a
pas été fait dans les règles de l’art, malgré l’extrême sensibilité
au cisplatine, la guérison en deuxième ligne ne surviendra au
mieux que dans la moitié des cas… Des résistances difficiles à
contourner s’installent vite.
L’expérience nous a appris qu’il est de règle de traiter “vite et
bien”, particulièrement quand les tumeurs sont rapidement
évolutives.
Nous devrions toujours avoir ces deux “commandements” à
­l’esprit quand nous élaborons des protocoles. Différer des traitements efficaces ne s’est jamais montré payant.
Première erreur de concept :
il est essentiel de débuter tôt
Le trastuzumab est le seul traitement adjuvant non hormonal
aussi efficace que l’on utilise aussi tard. Si l’utilisation retardée
de l’hormonothérapie après la chimiothérapie repose sur des
concepts biologiques et cliniques validés, le trastuzumab montre
à l’inverse avec presque toutes les chimiothérapies un effet au
moins additif.
L’argument en faveur de la précocité de l’emploi du trastuzumab
repose surtout sur les données validées de l’essai randomisé de
phase II M77001 comparant l’association de trastuzumab et
de docétaxel au docétaxel seul en traitement de première ligne
chez des patientes présentant un cancer du sein métastatique
surexprimant HER2 (6).
Cet essai portant sur un peu moins de 200 patientes a démontré
clairement que l’administration immédiate du trastuzumab
apportait un bénéfice en termes de temps médian jusqu’à
progression (TTP) et de survie.
Comme l’a montré M. Spielmann sur les différentes études adjuvantes, avec le trastuzumab, le bénéfice thérapeutique semble
avoir tendance à être d’autant moins important que le traitement
est débuté tard. En effet, les deux résultats les moins bons sont
ceux de PACS 04 et ceux du traitement séquentiel rapporté
par l’étude NCCTG 9831 (figure 3). Il convient néanmoins de
rester prudent devant ces conclusions, le recul étant encore
insuffisant pour toutes ces études.
L’idéal serait même de débuter le traitement avant la chirurgie.
La surexpression d’HER2 joue un rôle dans la stimulation
postopératoire de la croissance des cellules mammaires carcinomateuses. Les données cliniques et expérimentales publiées
par l’équipe de S. Menard dans le Lancet en 2003 (7) suggèrent
que l’exérèse chirurgicale de la tumeur primaire surexprimant
HER2 favorise la croissance des lésions métastatiques par le
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Troisième concept à analyser :
Redéfinir la place réElle des anthracyclines
Essais adjuvants avec le trastuzumab
Étude
Durée du suivi Nombre
(années) de patients
HERA
1
3 387
HERA
2
3 401
NSABP B-31/
2
3 351
NCCTG 9831
4
3 968
NCCTG 9831
1,5
1 964
BCIRG 006
3
3 222
FinHer
3
231
PACS 04
4
528
0
En faveur
du trastuzumab
HR
0,54
0,64
0,48
0,48
0,87
0,61
0,42
0,86
1
En faveur
de l‘observation
2
Figure 3. Références des données des études adjuvantes trastuzumab versus placebo : HERA N Engl J Med 10/2005, N9831/B31
N Engl J Med 10/2005, BCIRG 06 ASCO 2006, FinHer N Engl J
Med 02/2006.
biais de la libération de facteurs de croissance, et que l’administration de trastuzumab avant l’acte opératoire inhibe la
prolifération induite. Malgré le facteur d’impact du Lancet, ces
résultats ne sont pas pris en compte en dehors des protocoles
prospectifs néo-adjuvants.
Deuxième erreur de concept :
avoir “oublié” l’intérêt de l’association
concomitante avec la chimiothérapie
En pratique, le schéma séquentiel présente, par rapport au
schéma concomitant, un double désavantage :
▶ il retarde de plusieurs mois l’instauration du trastuzumab ;
▶ il ne permet pas de bénéficier de l’effet synergique (ou, tout au
moins, additif) potentiel de l’association trastuzumab-chimiothérapie, clairement démontré in vitro (8) mais aussi in vivo,
avec des taux de réponse et un TTP améliorés (9).
Rappelons que, en première ligne métastatique et chez des
patientes naïves de tout traitement, le taux de réponse est
au mieux de 40 % (10). Comment potentiellement laisser
de côté 60 % de la population présentant une résistance
primaire ? L’asso­ciation concomitante de la chimiothérapie
et du trastuzumab présente une activité supérieure à celle de
la chimiothérapie seule et plaide en faveur de l’instauration la
plus précoce possible du trastuzumab. De plus, l’utilisation de
la combinaison trastuzumab-taxanes ne semble pas délétère
sur le plan cardiaque chez les patientes traitées en première
ligne métastatique.
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Seule l’utilisation des anthracyclines constitue un frein à l’utilisation précoce du trastuzumab.
Non seulement elle oblige à retarder la mise en route d’un traitement efficace par trastuzumab, mais elle expose aussi à des
risques de toxicité cardiaque limitant l’utilisation de celui-ci.
Si l’on avait à hiérarchiser les priorités ?
Est-il plus utile de débuter tôt le traitement par trastuzumab,
et selon quels arguments, ou bien la sensibilité particulière
aux anthracyclines des tumeurs HER2 justifie-t-elle de différer
l’utilisation du trastuzumab ?
Le diktat des anthracyclines avant le trastuzumab a-t-il encore
une raison d’être ?
S. Jones (11) a présenté l’actualisation de l’étude adjuvante US Onco­
logy 9735 comparant 4 cycles de docétaxel/cyclophosphamide
(TC) 75/600 mg/m2 à 4 cycles du standard américain doxorubicine/cyclophosphamide (AC) 60/600 mg/m2. Cette étude a
inclus 1 016 patientes N- (environ la moitié) ou N+. Lors de la
publication en 2006 dans le Journal of Clinical Oncology (12),
il était retrouvé un avantage en termes de SSR pour le bras TC.
Avec 2 ans de suivi supplémentaires, il a été rapporté un avantage significatif en termes de survie globale (88 % versus 84 %,
HR = 0,73, p = 0,045).
Cette étude montre qu’il est possible d’utiliser des protocoles
adjuvants sans anthracyclines sans risque de perte de chances
pour les patientes, mais cela s’applique-t-il aux tumeurs surexprimant HER2 ?
L’étude de l’impact de l’amplification de la topo-isomérase II a
montré que l’efficacité des chimiothérapies avec anthracyclines
semblait restreinte aux tumeurs présentant une amplification de
la topo-isomérase II, qui constituent 35 % des tumeurs surexprimant HER2 (13).
Les données actualisées des résultats de l’essai BCIRG 06 (14)
apportent néanmoins des éléments nouveaux qui pourraient
changer la donne dans un avenir proche :
▶ L’absence de différences significatives entre les bras docétaxel/
carboplatine/trastuzumab et adriamycine suivie de docétaxel
et de trastuzumab ;
▶ La morbidité supérieure du bras avec anthracycline, tant au
plan cardiaque qu’hématologique (4 leucémies dans les 2 bras
anthracyclines) ;
▶ Vingt-trois patientes, du fait des modifications de la fraction
d’éjection ventriculaire après adriamycine, n’ont jamais pu recevoir de trastuzumab et présentent donc une perte de chances,
confirmée par les données actualisées relatives à la survie dans
le bras témoin (5 % à 6 % de diminution de la survie globale).
Quatrième concept : l’effet délétère
de l’excès de principe de précaution
Le principe fondamental, au stade de maladie locale, avant
primum non nocere, est : primum curare. Même s’il ne s’agit
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évidemment pas de faire courir aux patients des risques inutiles,
il faut revenir au concept de risque calculé et assumé.
C’est paradoxalement l’administration de 6 cycles avec anthracyclines qui expose à plus de risque cardiaque, empêchant un
grand nombre de patientes de recevoir le trastuzumab de façon
optimale dans le cadre de cette étude.
Sans compter le problème du coût. Si l’on fait le compte d’un
an de trastuzumab mal utilisé pour rien, l’excès de principe de
précaution apparaît très cher payé...
Cinquième concept :
à l’avenir, comment prévenir
les résistances au trastuzumab ?
La signalisation HER2 doit être conçue au sein d’un vaste réseau
d’interactions de signaux de voies de prolifération (15) et de
survie, parmi lesquelles les différents récepteurs HER1, 2, 3 et
4, les voies IGF1, PTEN, PKI et mTOR jouent un rôle.
Il apparaît clairement, à partir des travaux expérimentaux de
l’équipe du MD Anderson Cancer Center (16), que bloquer une
seule de ces voies n’est pas suffisant pour entraîner un bénéfice
durable, mais qu’il faut envisager d’en bloquer plusieurs simultanément pour améliorer les résultats thérapeutiques…
Seules des associations précoces permettront d’éviter la
survenue rapide d’une résistance. Cette idée sous-tend les
études en cours portant sur le lapatinib (double inhibiteur
HER1/HER2) et le pertuzumab (qui bloque la dimérisation
du récepteur HER2).
Comment faire mieux dans l’avenir ?
J. Ragaz (17) a fait la critique de la méthodologie des essais randomisés de phase III et a prôné de privilégier les essais en phase
néo-adjuvante plutôt que les essais adjuvants versus placebo.
L’évaluation rapide de ces données permet en règle d’anticiper
les résultats très tardifs des essais adjuvants. Ils permettent,
de plus, des études biologiques informatives. Ils peuvent aussi
permettre de diminuer le nombre de patientes dans les bras
placebo et de faire bénéficier plus rapidement les patientes de
nouvelles approches thérapeutiques, en évitant ainsi beaucoup
de décès et un résultat aussi décevant que celui de PACS 04, qui
pose plus de questions qu’il n’en résout.
Gagner des étapes, c’est sauver des vies. Nous avons donc tous
un devoir d’anticipation.
L’objectif principal d’un essai thérapeutique est d’améliorer le
devenir des patientes et non de valider une erreur de concept. ■
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