Actualités des antiangiogéniques M Antiangiogenic drugs in oncology: updated results

Mise au point
M ise au point
Actualités des antiangiogéniques
Antiangiogenic drugs in oncology: updated results
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●
M. Saghatchian*
▶ Résumé
Les traitements antiangiogéniques, nouveau concept thérapeutique en oncologie, constituent une véritable révolution
dans les traitements anticancéreux, traitements ciblés d’une
part, et d’autre part thérapeutiques dirigées vers une nouvelle
cible (différente de la cellule cancéreuse) : la cellule endothéliale et l’angiogenèse. Au cours de ces dernières années,
plusieurs traitements antiangiogéniques, et en particulier
le bévacizumab, anticorps monoclonal anti-VEGF, ont été
développés avec succès dans différentes indications thérapeutiques. Un développement de grande envergure est
actuellement mené avec les antiangiogéniques, et cette
mise au point présente l’ensemble des résultats obtenus à
ce jour avec ces molécules.
Mots-clés : Angiogenèse – VEGF – Bévacizumab – Anti­
angiogéniques.
▶ Summary
Revolutional progresses in oncology have been made with
antiangiogenic drugs, a new therapeutic concept relying
on treatments targeting a new way (different from tumoral
cells): endothelial cells and angiogenesis. During last years,
several antiangiogenic treatments, especially bevacizumab,
an anti-VEGF monoclonal antibody, have been successfully
developed in different indications. A large development
is ongoing with these new antiangiogenic drugs and this
article presents results of phase III studies conducted with
these molecules.
Keywords: Angiogenesis – VEGF – Bevacizumab – Antiangiogenic drugs.
L’
angiogenèse, avec au moins 20 facteurs de croissance
angiogéniques décrits et 30 inhibiteurs naturels de
l’angiogenèse identifiés à l’heure actuelle, est devenue
une cible thérapeutique majeure dans le cadre du traitement
des cancers : plus de 300 inhibiteurs de l’angiogenèse sont en
* Institut Gustave-Roussy, Villejuif.
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cours de développement (tableau I). L’angiogenèse tumorale
est indispensable à la prolifération des cellules tumorales et au
développement des tumeurs. Si le vascular endothelial growth
factor (VEGF) semble être le principal facteur proangiogénique
au stade initial du développement des tumeurs, de multiples
autres facteurs sont ensuite surexprimés et impliqués dans
l’angiogenèse et la progression tumorale. Le bévacizumab est
le premier traitement antiangiogénique anti-VEGF développé
avec succès en cancérologie dans différentes indications.
Tableau I. Liste non exhaustive des principales molécules en cours
de développement clinique.
Inhibiteurs des ativateurs de l’angiogenèse
ADH-1 (ExherinTM)
AG-013736
AMG-706
Ac anti-VEGF (bévacizumab, Avastin®) : se lie au VEGF et le neutralise
AZD2171 (cediranib, Recentin®) :
petite molécule inhibitrice de TK de tous les récepteurs VEGF
Bay 43-9006 (sorafénib, Nexavar®) : petite molécule inhibitrice de TK multicible
BMS-582664
CHIR-265
GW786034 (pazopanib)
PTK787/ZK222584 (vatalanib) : petite molécule inhibitrice anti-VEGF
RAD001 (évérolimus) :
inhibiteur de mTOR diminuant la production de VEGF par les cellules tumorales
VEGF-trap : récepteur soluble humanisé inhibiteur se liant au VEGF
Suramine
SU11248 (sunitinib, Sutent®) : petite molécule inhibitrice de TK multicible
ZD6474 (vandetanib, Zactima®) : petite molécule inhibitrice de VEGFR et EGFR
À part : inhibiteur des intégrines (EMD 121974 [cilengitide])
TK : tyrosine kinase ; Ac : anticorps.
Le bévacizumab, premier traitement
antiangiogénique anti-VEGF
Anticorps monoclonal recombinant humanisé, le bévacizumab
neutralise les formes biologiquement actives de VEGF qui
interagissent avec les récepteurs VEGF1 et VEGF2 situés à la
surface des cellules endothéliales. Au vu des premières données
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M ise au point
d­ ’essais de phase II ainsi que de l’essai de phase III coordonné par
H. Hurwitz et portant sur le cancer colorectal, le bévacizumab
a fait l’objet d’un développement de grande envergure.
Bévacizumab et cancer colorectal
L’essai fondateur de H. Hurwitz et al. (1) mené avec le bévacizumab en traitement de première ligne chez 813 patients
atteints d’un cancer colorectal métastatique a mis en évidence,
pour la première fois, l’intérêt d’associer un traitement anti­
angiogénique à une chimiothérapie. Cette étude a évalué les
effets d’une chimiothérapie à base de 5-fluoro-uracile (5-FU) et
d’irinotécan (schéma américain IFL) associée au bévacizumab
(5 mg/kg toutes les 2 semaines) ou à un placebo et administrée jusqu’à progression. Un bénéfice significatif en faveur de
l’association chimiothérapie-bévacizumab a été démontré sur
tous les paramètres, avec une amélioration de la survie globale
de 30 % (20,3 mois versus 15,6 mois), un allongement de la
survie sans progression de 70 % (10,6 mois versus 6,2 mois) et
une amélioration de la réponse objective (taux et durée de la
réponse) [figure 1].
Ces résultats positifs ont motivé la mise en place d’essais cli­niques
à différents stades de la maladie et en association avec différentes
chimiothérapies, en particulier avec l’oxaliplatine, très utilisé
dans le traitement du cancer colorectal :
▶ En traitement de première ligne, l’association de bévacizumab
à une chimiothérapie à base de 5-FU ou d’oxaliplatine (FOLFOX,
XELOX) apporte un allongement significatif de la survie sans
progression (9,4 mois versus 8 mois ; p = 0,0023), mais sans
impact démontré sur la survie (2) ;
▶ Les données d’une vaste étude observationnelle, FIRST BEAT,
menée chez 1 914 patients, qui viennent d’être présentées à
l’ASCO GI, suggèrent que le bévacizumab associé à la chimio­
Deux grandes études de phase III menées en première ligne
chez des patients présentant un cancer bronchique non à petites
cellules (CBNPC) de stade IIIB/IV ont évalué l’intérêt d’associer
le bévacizumab à la chimiothérapie, paclitaxel-carboplatine
dans l’essai de A. Sandler (5) et gemcitabine-cisplatine dans
l’essai AVAIL (6).
La première étude, américaine, a été menée par l’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) [5]. Elle portait sur 838 patients
atteints d’un CBNPC non épidermoïde, de stade IIIB/IV, sans
antécédents d’hémoptysie ni métastases cérébrales, et a comparé
les effets d’une chimiothérapie par carboplatine-paclitaxel seule
ou associée au bévacizumab (15 mg/kg toutes les 3 semaines).
Un bénéfice significatif a été observé sur le critère principal, la
survie globale (12,3 mois versus 10,3 mois ; p = 0,003), ainsi que
sur les autres critères, la survie sans progression (6,2 mois versus
4,5 mois) et le taux de réponse (35 % versus 15 %).
La deuxième étude, AVAIL (6), a évalué l’efficacité du bévacizumab (deux posologies, l’une de 7,5 mg/kg et l’autre de
15 mg/­kg, toutes les 3 semaines) en association avec l’une des
chimiothérapies le plus souvent utilisées en Europe, ­gemcitabine-
0,8
IFL + bévacizumab
IFL + placebo
0,6
Survie médiane
15,6 versus 20,3 mois
Hazard-ratio (HR) = 0,66
1,0
Estimation de la survie
Survie sans progression
Bévacizumab et cancer bronchique
Médiane de survie sans progression
6,2 versus 10,6 mois
Hazard-ratio (HR) = 0,54
1,0
0,4
0,2
0
thérapie en traitement de première ligne chez des patients
atteints d’un cancer colorectal métastatique permet des résections curatives chez des patients initialement non résécables,
et ce avec un bon profil de tolérance (3) ;
▶ En traitement de deuxième ligne, un allongement significatif de
la survie sans progression (7,2 mois versus 4,6 mois) et de la survie
globale (12,9 mois versus 10,8 mois) a été observé avec l’association
de FOLFOX-4 et de bévacizumab versus FOLFOX-4 seul (4) ;
▶ Les résultats de l’essai AVANT mené en adjuvant permettront
d’apprécier l’intérêt d’associer le bévacizumab à une chimiothérapie à un stade plus précoce de la maladie.
0,8
IFL + bévacizumab
IFL + placebo
0,6
0,4
0,2
6,2
0
10,6
10
20
Mois
30
0
15,6
0
10
20,3
20
Mois
30
40
Figure 1. Cancer colorectal métastatique et traitement de première ligne : bénéfices de l’association IFL + bévacizumab.
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1,0
0,8
HR
(IC95)
p
0,6
Survie sans progression
15 mg/kg versus placebo
Placebo + GC
(n = 347)
––
––
Bev 7,5 + GC
(n = 345)
0,75
(0,62-0,91)
0,0026
0,4
0,2
0,0
0
Nombre
P + CG
347
B 7,5 + CG 345
3
228
251
6
9
Temps (mois)
12
36
52
12
18
122
150
15
3
3
18
0
0
Probabilité de survie sans progression
Probabilité de survie sans progression
Survie sans progression
7,5 mg/kg versus placebo
Mise au point
M ise au point
1,0
0,8
Placebo + GC
(n = 347)
––
HR
(IC95)
p
0,6
––
Bev 15 + GC
(n = 345)
0,82
(0,68-0,98)
0,0301
0,4
0,2
0,0
Nombre
P + CG
B 15 + CG
0
3
6
347
351
228
238
122
148
9
Temps (mois)
36
46
12
15
18
12
16
3
5
0
0
Figure 2. CBNPC métastatique : impact bénéfique de l’association chimiothérapie-bévacizumab en traitement de première ligne.
cisplatine. Des résultats significatifs ont été obtenus avec l’asso­
ciation de gemcitabine-cisplatine et de bévacizumab versus
chimiothérapie seule (aux deux posologies) sur le critère principal, la survie sans progression (figure 2). Les taux de réponse
étaient également augmentés dans les bras bévacizumab, les
résultats sur la survie globale étant pour leur part en attente.
Parmi les nombreuses études en cours relatives au bévacizumab
dans le cancer du sein, signalons l’étude AVEREL, qui évalue
l’efficacité de l’association docétaxel-trastuzumab ± bévacizumab
chez des patientes présentant un cancer du sein métastatique
surexprimant HER2, ainsi que trois essais menés en adjuvant
avec le bévacizumab (BEATRICE, E5103 et BETH).
Bévacizumab et cancer du sein
Tableau II. Bévacizumab en traitement de première ligne dans le
cancer du sein.
Une première étude, réalisée par K. Miller et al. (7), avait évalué
l’efficacité du bévacizumab en association avec la capécitabine
chez des patientes atteintes d’un cancer du sein métastatique
déjà prétraitées. Ces données avaient été décevantes, le seul
bénéfice obtenu portant uniquement sur le taux de réponse
objective, tandis que les durées de survie sans progression et
de survie globale étaient comparables dans les deux groupes.
Une deuxième étude de phase III a ensuite été initiée (8), mais
cette fois-ci en traitement de première ligne chez 722 patientes
atteintes d’un cancer du sein métastatique, afin d’évaluer l’effi­
cacité d’une association chimiothérapie par paclitaxel-bévacizumab (10 mg/kg toutes les deux semaines). Les résultats,
concluants, montrent un allongement significatif de la survie
sans progression (13,3 mois versus 6,7 mois ; p < 0,001) – soit
une amplitude sans précédent en termes de bénéfice pour un
essai de phase III portant sur le cancer du sein et comparant
deux protocoles de chimiothérapie entre eux – et un taux de
réponse objective plus élevé (36,2 % versus 16,4 % ; p = 0,0001)
[tableau II]. Les données en termes de survie ne sont pas encore
matures, mais l’analyse intermédiaire indiquait un taux de survie
à 1 an de 82,3 % dans le groupe chimiothérapie-bévacizumab, et
de 73,8 % dans le groupe chimiothérapie seule (p = 0,007).
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Paclitaxel
(n = 354)
Paclitaxel +
bévacizumab
(n = 368)
p
Médiane de survie
jusqu’à progression (mois)
5,9
11,8
< 0,001
Taux de réponse (%)
21,2
36,9
0,0001
Bévacizumab et cancer du rein
Les résultats de l’étude AVOREN, présentés par B. Escudier lors
du dernier congrès de l’ASCO, montrent un bénéfice significatif
en faveur de l’association IFNα-bévacizumab pour le traitement
de première ligne du cancer du rein métastatique. Cette étude
de phase III (9) a évalué l’efficacité et la tolérance de l’IFNα seul
ou associé au bévacizumab en traitement de première ligne chez
638 patients atteints d’un cancer du rein avancé ou métastatique.
Un allongement de la survie sans progression a été observée
dans le groupe IFNα-bévacizumab (10,2 mois versus 5,4 mois ;
p < 0,0001), et en particulier dans les sous-groupes pronostiques
favorable et intermédiaire (figure 3).
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18
24
Nombre de patients à risque
Placebo
+ IFN
322
12
Mois
137
59
15
0
Bévacizumab
+ IFN
327
196
107
18
0
Survie sans progression (750 patients)
Médiane de survie sans progression
Bévacizumab + IFN = 10,2 mois
Placebo + IFN = 5,4 mois
HR = 0,63, p < 0,0001
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
5,4
0
10,2
Figure 3. Cancer du rein et bévacizumab.
Bévacizumab et gliomes malins
Face à ces tumeurs difficiles à traiter, les antiangiogéniques
constituent aujourd’hui un nouvel espoir thérapeutique, les
gliomes malins étant caractérisés par une surexpression importante de VEGFR, facteur de mauvais pronostic. Un essai de
phase II a donc été mené chez 68 patients atteints de gliome
malin en progression ou en rechute et préalablement traités par
radiothérapie et témozolomide (10). Les patients ont été traités
au sein de deux cohortes testant deux schémas thérapeutiques
différents : un schéma irinotécan-bévacizumab tous les quinze
jours et un schéma irinotécan-bévacizumab toutes les trois
semaines. Le traitement a été bien toléré, seul un cas d’hémorragie cérébrale étant observé après 10 cycles de traitement.
Huit complications thromboemboliques, dont 2 ayant entraîné
le décès, sont survenues.
Le taux de réponse au traitement, impressionnant, a été de
59 % (38 réponses partielles et 2 réponses complètes). Ces taux
de réponse se sont traduits par une survie sans progression de
23 semaines et de 42 semaines, et par une survie globale de
40 semaines et de 60 semaines, dans les tumeurs de grade IV
et de grade III respectivement. Le schéma proposant une
cure tous les 15 jours est apparu moins toxique que celui
reposant sur une cure toutes les 3 semaines.
petites molécules
antagonistes des récepteurs au VEGF
Parmi les petites molécules inhibitrices de tyrosine kinase qui
possèdent un spectre d’action large sur les récepteurs à tyrosine
kinase, le sunitinib et le sorafénib sont celles dont le développement est actuellement le plus avancé.
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Sunitinib
Médiane de survie sans progression = 11 mois
IFNα
Médiane de survie sans progression = 5 mois
1,0
0,5
0
HR = 0,415
(IC95 : 0,32-0,54)
p < 0,000001
0
3
6
9
Temps (mois)
12
15
Figure 4. Sunitinib et cancer du rein.
Petite molécule inhibitrice de Raf-1 et des tyrosine kinases de
VEGFR-2, VEGFR-3 et PDGFR-β, le sorafénib a fait l’objet d’une
étude de phase III versus placebo, TARGET, en traitement de
deuxième
1,0 ligne dans le cancer du rein métastatique (12). Un allonMédiane de survie sans progression
gement significatif de la survie globale
(19,3 mois versus 15,9 mois)
Bévacizumab + IFN = 10,2 mois
0,8
et de la survie sans progression (5,5 mois
ainsi
Placebo +versus
IFN = 5,42,8 mois)
mois
qu’une0,6augmentation du taux deHRréponse
été observés.
= 0,63, p <ont
0,0001
Possibilité de survie sans progression
1,0
Probabilité de survie sans progression
6
Le sunitinib est une petite molécule inhibitrice des tyrosine
kinases de VEGFR-2 et PDGFR-β. L’efficacité du sunitinib, développé d’abord dans les tumeurs stromales gastro-intestinales
(GIST) résistantes à l’imatinib, a été mise en évidence, avec des
résultats significatifs en termes de survie globale (79,4 % versus
56,9 %), de survie sans progression (6,8 mois versus 1,6 mois) et
de réponse. Ces données ont entraîné une levée de l’aveugle et
un enregistrement du produit dans cette indication.
L’intérêt du sunitinib a ensuite été évalué dans le cancer du rein
métastatique chez 750 patients en traitement de première ligne,
versus IFNα (11). Des résultats très significatifs en termes de
survie sans rechute (11 mois versus 5 mois ; p < 0,000001) et de
réponse objective (31 % versus 6 %) versus IFNα ont été observés
avec l’association sunitinib-IFNα (figure 4).
Probabilité de survie sans progression
Mise au point
M ise au point
0,4
Des toxicités communes
0,2 ces traitements antiangiogéniques
à tous
0,0
5,4
10,2
Ces traitements
antiangiogéniques,
qu’il s’agisse
du bévaci0
6
12
18
24
zumab, anticorps anti-VEGF, ouMois
des petites molécules inhibiNombre de patients à risque
trices des tyrosine kinases des récepteurs au VEGF, présentent
Placebo
un profil322de toxicité 137
spécifique dominé
par l’asthénie,
la protéi+ IFN
59
15
0
nurie et l’hypertension artérielle. Quelques effets indésirables
Bévacizumab
rares et327
spécifiques196
ont été décrits
bévacizumab,
+ IFN
107 avec le 18
0 des
leucoencéphalopathies postérieures, des performations gastrointestinales et des hémorragies. Les molécules inhibitrices de
tyrosine kinases ont quant à elles une toxicité cutanée et induisent des diarrhées.
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De nouvelles cibles thérapeutiques
à visée antiangiogénique
De multiples cibles potentielles d’un traitement antiangio­
génique pour le traitement des cancers ont été identifiées,
parmi lesquelles les inhibiteurs des intégrines et les vascular
damaging agents (VDA).
Données précliniques observées avec les inhibiteurs
des intégrines αvβ3 et αvβ5
Selon ces données, les inhibiteurs des intégrines αvβ3 et αvβ5
(surexprimées à la surface des cellules endothéliales tumorales),
tel le cilengitide, ont une action antiangiogénique et antitumorale et agissent en synergie avec les agents alkylants. Dans les
glioblastomes, la surexpression de ces intégrines est fréquente,
notamment en cas d’irradiation. Des résultats intéressants ont
été observés avec cette molécule chez 52 patients atteints d’un
glioblastome et traités par l’association témozolomide, radiothérapie standard et cilengitide (500 mg i.v. deux fois par semaine,
le traitement commençant une semaine avant la radiochimio­
thérapie et se poursuivant jusqu’à progression) [13] : la survie sans
progression médiane a été de 8 mois, une absence de progression
à 6 et 12 mois était observée chez 69 % et 67 % des patients, et la
médiane de survie globale n’était pas encore atteinte au moment
de l’analyse des résultats. La tolérance au traitement a été plutôt
bonne. Ces résultats confirment que la piste des antiangio­géniques
dans les gliomes malins est intéressante et suggèrent l’intérêt de
poursuivre un développement dans cette voie.
Une nouvelle classe thérapeutique émergente :
les vascular damaging agents (14)
Ces nouveaux agents, dont un grand nombre sont en cours de
développement clinique dans des essais de phase I, induisent
une destruction rapide de la vascularisation tumorale et entraînent ainsi une nécrose tumorale brutale. L’action mixte de ces
agents, qui sont à la fois des antiangiogéniques et des poisons du
fuseau, est intéressante mais reste encore associée à une toxicité
importante (événements ischémiques, neurotoxicité).
Les angiopoïétines 1 et 2, les molécules de la famille NOTCH,
ainsi que les ligands impliqués dans le routage des axones
(éphrines, sémaphorine, slits et nétrines) et de leurs récepteurs
semblent aussi particulièrement intéressants et font l’objet d’une
recherche intensive.
conclusion
Tous les résultats présentés ci-dessus montrent que ces nouvelles
approches antiangiogéniques apportent un vrai progrès dans le
traitement des cancers : des bénéfices significatifs sont démontrés
dans de nombreuses indications. Il faut maintenant aller plus loin
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et déterminer comment optimiser l’efficacité de ces traitements :
cela passera-t-il par l’initiation plus précoce de ces traitements
en adjuvant, par l’association à d’autres chimiothérapies et/ou
à d’autres traitements ciblés en phase métastatique, ou par un
allongement de la durée du traitement et par sa poursuite audelà de la progression ? Autant de questions posées auxquelles
les différents essais en cours devraient permettre d’apporter, à
l’avenir, des réponses.
■
Références bibliographiques
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