L Gestion des effets indésirables du sunitinib dans les cancers digestifs
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DOSSIER THÉMATIQUE Gestion des thérapies ciblées ▸▸▸/▸▸▸ Gestion des effets indésirables du sunitinib dans les cancers digestifs Management of side-effects associated with sunitinib therapy for patients with GI cancers Bruno Landi*, Florian Scotté**, Olivier Bouché*** L * Service de gastro-entérologie et oncologie digestive, hôpital européen Georges-Pompidou, Paris. ** Service d’oncologie médicale, hôpital européen Georges-Pompidou, Paris. *** Service de gastro-entérologie et oncologie digestive, hôpital RobertDebré, CHU de Reims. e sunitinib (Sutent®) est un inhibiteur oral de tyrosine kinase agissant sur plusieurs récepteurs tyrosine kinases transmembranaires comprenant notamment les récepteurs du VEGF et les récepteurs KIT/PDGFR. L’inhibition de l’activité de ces récepteurs va bloquer la transduction du signal normalement transmis par leur activation. Cela permet en théorie un double blocage, de la prolifération et de la survie des cellules tumorales, mais aussi une inhibition de la principale cytokine responsable de la néo-angiogenèse tumorale. La contribution respective de ces deux activités à l’effet antitumoral du sunitinib reste débattue. L’efficacité clinique du sunitinib a été démontrée initialement Tableau I. Principaux effets indésirables du sunitinib. Effets indésirables Tube digestif Nausées Diarrhée Peau et phanères Syndrome main-pied Xérose cutanée Rash cutané Œdème péri-orbitaire Coloration jaunâtre de la peau Décoloration des cheveux Bouche Mucite, dysgueusie, glossodynie Système cardiovasculaire Hypertension Allongement de l’espace QT Baisse de la fraction d’éjection ventriculaire gauche Hématologiques et généraux Asthénie Cytopénies Hypophosphatémie Thyroïde Hypothyroïdie 124 | La Lettre de l’Hépato-gastroentérologue • Vol. XIV - n° 3 - mai-juin 2011 dans le cancer du rein à un stade avancé. En oncologie digestive, le sunitinib est indiqué dans les tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST) non résécables ou métastatiques après échec d’un traitement par imatinib et, depuis peu, dans les tumeurs neuroendocrines du pancréas (pNET) métastatiques ou non résécables (1, 2). Posologie Dans les GIST avancées, la dose de sunitinib utilisée dans l’étude de phase III était de 50 mg/j en une prise, pendant 4 semaines consécutives, suivies d’une fenêtre thérapeutique de 2 semaines (schéma on-off), correspondant à un cycle de 6 semaines (1). Ce schéma avait été développé initialement dans le cancer du rein. En pratique, on utilise souvent le sunitinib en continu à 37,5 mg/j, sur les données d’une étude de phase II qui a suggéré une efficacité similaire de ce schéma d’administration avec un meilleur profil de tolérance, certains effets indésirables étant dose-dépendants (2). C’est ce même schéma en continu à 37,5 mg/j en une prise quotidienne qui est recommandé dans les pNET métastatiques (3). Principaux effets indésirables Le sunitinib entraîne fréquemment des effets indésirables, de nature très variée (tableau I) [4]. Ceux-ci sont rarement sévères (tableau II), en général aisément gérables grâce aux traite- Points forts » Les effets indésirables du sunitinib sont variés mais rarement sévères. » Les effets indésirables les plus fréquents sont les troubles digestifs, une asthénie, des lésions cutanées et/ou buccales, une hypertension. » Des anomalies cardiaques, une cytopénie et une hypothyroïdie sont possibles. » Leur gestion est essentielle pour assurer une bonne compliance au traitement, préalable à son efficacité. ments symptomatiques. Les effets indésirables peu sévères le plus fréquemment observés sont des troubles digestifs, une asthénie, des lésions cutanées et/ou buccales, une hypertension artérielle (HTA). Le syndrome main-pied (SMP) et la diarrhée peuvent être sévères chez environ 5 % des patients. Des anomalies cardiaques, une cytopénie et une hypothyroïdie sont possibles. Il n’a pas été noté, dans les études avec le sunitinib, de troubles de la cicatrisation malgré une action anti-VEGF, et, de ce fait, l’interruption du traitement peut être brève en cas de chirurgie. Certains auteurs préconisent cependant, par sécurité, un arrêt du traitement une semaine avant une chirurgie majeure programmée (5). Principes généraux de la prise en charge Mots-clés Sunitinib Effets indésirables GIST Tumeurs neuroendocrines du pancréas Keywords Plusieurs facteurs, dont la durée et la dose du traitement par sunitinib, conditionnent son efficacité et sa tolérance. La tolérance a un impact direct sur l’observance et la qualité de vie. La gestion des effets indésirables est donc fondamentale. Le patient doit être informé des effets secondaires, éduqué quant à leur prise en charge, et régulièrement suivi, en particulier en début de traitement. La remise d’un carnet d’information et de liaison spécifique et l’implication du médecin traitant sont essentiels. Une consultation adaptée d’annonce d’infirmière peut être une option particulièrement utile. Sunitinib Side-effects GIST Pancreatic neuroendocrine tumors Tableau II. Effets indésirables liés au sunitinib rapportés dans les études portant sur des patients atteints de GIST et dans l’étude de phase III sur des patients atteints de TNE pancréatiques métastatiques (chiffres arrondis à 0,5 %) [d’après 3]. GIST 50 mg/j - 4 semaines sur 6 Effets indésirables TNE 37,5 mg/j Tous grades Grade 3-4 Tous grades Grade 3-4 Diarrhée 42,5 % 5,5 % 59 % 5% Nausées 37 % 3% 45 % 1% Asthénie 65 % 15 % 34 % 5% Syndrome main-pied 24 % 6% 23 % 6% 14,5 % 1% 18 % 0 23 % 10 % 26 % 10 % Stomatite 20,5 % 1,5 % 22 % 4% Neutropénie 18,5 % 10 % 29 % 12 % Rash cutané Hypertension artérielle Thrombopénie 15 % 5% 17 % 4% Hypothyroïdie 13,5 % 1,5 % 7% Non précisé Dysgueusie 18 % 0 20 % 0 Modification ou coloration jaune ou de la peau 33 % 0 Non précisé Modification de la couleur des cheveux 7% 0 29 % 1% Tableau III. Adaptation des doses de sunitinib en fonction des effets indésirables (d’après les RCP). Effets indésirables hématologiques Conduite pratique Grade 1-2 Poursuite à la même dose Grade 3 Arrêt jusqu’à grade ≤ 2 Reprise à la même dose Grade 4 Arrêt jusqu’à grade ≤ 2 Reprise à un palier de dose inférieur Effets indésirables non hématologiques Arrêt jusqu’à grade ≤ 2 Reprise à la même dose ou à un palier de dose inférieur selon l’effet indésirable La Lettre de l’Hépato-gastroentérologue • Vol. XIV - n° 3 - mai-juin 2011 | 125 DOSSIER THÉMATIQUE Gestion des thérapies ciblées Gestion des effets indésirables du sunitinib dans les cancers digestifs Des interruptions transitoires et des ajustements de doses par paliers de 12,5 mg peuvent être nécessaires selon la tolérance au traitement (tableau III). Le rapport bénéfice/risque doit être évalué avant toute modification de dose, un équilibre entre efficacité et qualité de vie du patient étant nécessaire. En pratique, la posologie ne devra pas être inférieure à 25 mg/j. En cas d’utilisation du schéma on/off, les effets secondaires diminuent nettement durant les périodes de repos. Les examens paracliniques recommandés avant et pendant le traitement par sunitinib sont indiqués dans le tableau IV. Il convient de systématiquement tenir compte du risque d’interactions médicamenteuses avec des traitements concomitants. L’administration concomitante avec des inducteurs puissants du CYP3A4 (tels que la rifampicine) doit être évitée, car elle peut entraîner une diminution des concentrations plasmatiques du sunitinib. Il en est de même avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (tels que le kétoconazole), qui peuvent induire une augmentation des concentrations plasmatiques du sunitinib. Il convient aussi d’éviter le pamplemousse et son jus, qui modifient l’activité du CYP3A4. Tableau IV. Examens paracliniques recommandés avant et pendant le traitement par sunitinib. Avant le début du traitement NFS TSH/T4 Protéinurie par bandelette urinaire (BU) Bilan cardiovasculaire TA, ECG, échographie cardiaque (FEVG) En cours de traitement NFS, bilan hépatique, ionogramme créatinine tous les 14 jours pendant 1 mois puis toutes les 4 à 6 semaines TSH/T4 si signe clinique d’appel Bandelette urinaire à chaque cycle si HTA ou signe d’appel néphrologique. Si BU = ++ faire protéinurie des 24 h TA : mesure régulière de préférence par automesure à domicile, sinon régulièrement auprès du médecin traitant et à chaque consultation ECG et/ou FEVG si facteurs de risque cardiovasculaire ou signe clinique* * antécédents de maladie coronarienne, d’insuffisance cardiaque ou troubles du rythme. FEVG : fraction d’éjection ventriculaire gauche. Tableau V. Exemples de préparations magistrales kératolytiques* pour la prise en charge du syndrome pied-main lié au sunitinib (d’après 4). À base de vaseline Vaseline (Codex®) salicylée à 20 % ou 30 % une fois par jour (en occlusif le soir avec Tegaderm® ou film alimentaire) À base d’urée Urée 40 g, eau purifiée 40 g, Excipial® lipocrème 20 g * Il faut noter sur l’ordonnance “prescription médicale à but thérapeutique en l’absence de spécialité équivalente disponible” pour que le produit soit remboursé. 126 | La Lettre de l’Hépato-gastroentérologue • Vol. XIV - n° 3 - mai-juin 2011 Toxicité digestive et muqueuse Les troubles digestifs (diarrhée, dyspepsie, nausées, vomissements et anorexie) mais aussi des muqueuses (xérose buccale, mucite, dysgueusie, glossodynie, enrouement, dysphonie, épistaxis) sont fréquents (> 30 % des patients). La prise en charge de ces effets indésirables doit être précoce. Elle consiste en des traitements symptomatiques classiques par conseils diététiques, antidiarrhéiques, antiémétiques, bains de bouche antiseptiques et dentifrices ne contenant pas d’alcool. Une hyper-hydratation orale – voire parentérale dans de rares cas – est nécessaire lors d’une diarrhée. En cas de toxicité de grade 3, une interruption provisoire du traitement est recommandée (tableau III). Lésions de la peau et des phanères Les modifications de la peau et des phanères sont très variées sous sunitinib. Leur prise en charge s’appuie largement sur des avis d’experts. Le SMP se manifeste par des lésions érythémateuses douloureuses hyperkératosiques, desquamatives et fissuraires. Elles siègent sur les zones de pression, comme les talons, et les zones de frottement des chaussures. Certaines formes sont plus œdémateuses et inflammatoires. Une consultation précoce, voire une prise en charge initiale par un podologuepédicure, est importante, car l’intensité maximale du SMP est observée dès la deuxième semaine du traitement. La prise en charge thérapeutique du SMP du sunitinib est différente de celle du SMP chimio-induit, observé par exemple avec la capécitabine (6, 7). Le traitement est d’abord préventif : décapage doux par un pédicure, suivi de l’application de crèmes émollientes et kératolytiques, en cas d’hyperkératose plantaire préexistante. Il faut éviter les chaussures trop serrées, les talons trop hauts ; le port de chaussettes en coton et de semelles absorbantes est conseillé. Le traitement curatif repose sur les topiques kératolytiques à base d’urée ou d’acide salicylique (20 à 30 % selon l’épaisseur de la kératose), plutôt en préparations magistrales (tableau V), les spécialités commerciales n’étant pas remboursées (par exemple, crème pieds Xérial® 30 ou 50). Il peut être utile d’y associer un dermocorticoïde (par exemple, Diprosone®) lorsque les lésions sont inflammatoires. Des compresses froides peuvent avoir un effet antalgique dans les formes sévères. En cas de SMP de grade 3 ou 4, DOSSIER THÉMATIQUE une consultation dermatologique est souhaitable, et une interruption de traitement est nécessaire, suivie éventuellement d’une réduction secondaire des doses. Néanmoins, les récidives de SMP étant rares après quelques semaines de traitement, celui-ci peut souvent, en pratique, être repris à pleine dose. Un rash maculeux et/ou papuleux peut se développer sur n’importe quelle partie du corps. Un prurit est possible, souvent en rapport avec une xérose, et nécessite une hydratation cutanée. Des rashs inguino-scrotaux invalidants ont été décrits. Un traitement anti-histaminique et/ou une corticothérapie locale se discutent au cas par cas. Les autres effets indésirables dermatologiques possibles sont une dépigmentation ou une coloration jaune de la peau, une dépigmentation des cheveux, une alopécie, des hémorragies sous-unguéales asymptomatiques en forme de ligne, ainsi que des œdèmes, notamment périorbitaires. Asthénie L’asthénie est un effet indésirable commun, en particulier à la dose de 50 mg/j, le plus souvent sans cause associée. Un dosage de l’hémoglobine, un bilan martial, hémorragique, nutritionnel et un bilan thyroïdien sont cependant à réaliser, car le sunitinib peut induire une anémie ou une hypothyroïdie. Un bilan thyroïdien est aussi à prescrire en cas d’autre point d’appel clinique évoquant une hypothyroïdie, voire, plus rarement, une hyperthyroïdie (2). Hypertension et toxicité rénale L’incidence de l’HTA est d’environ 25 % dans les études pour cancer du rein, GIST ou pNET. Une HTA était pratiquement constante dans une étude en cas d’automesures à domicile (8). La pression artérielle (PA) doit en principe être surveillée de façon hebdomadaire, si possible par automesures, pendant les six premières semaines de traitement, puis à chaque consultation. Une HTA sévère (pression systolique > 200 mmHg ou pression diastolique > 110 mmHg) est survenue chez moins de 5 % des patients présentant des tumeurs solides (9). Le traitement de cette HTA est similaire à celui de l’HTA induite par le bévacizumab (lire l’article : Gestion des effets indésirables du bévacizumab, p. 102). Cependant, les inhibiteurs calciques, notamment non dihydropyridiques (vérapamil et diltiaziem), sont déconseillés du fait d’un risque d’interaction au niveau de l’isoenzyme P3A4 du cytochrome P450. Une interruption temporaire du traitement est recommandée chez les patients atteints d’HTA sévère non contrôlée médicalement. Le traitement peut être repris dès que l’HTA est correctement contrôlée. Des cas isolés de microangiopathies thrombotiques, de néphropathies interstitielles aiguës et de syndrome néphrotique ont été décrits. La recherche systématique de protéinurie par bandelette urinaire est recommandée initialement, puis en cas d’HTA ou de point d’appel orientant vers une possible toxicité rénale. Toxicité cardiaque (tableau VI) Il est important, avant de commencer le traitement par sunitinib, de préciser les pathologies et les facteurs de risque cardiaques, ainsi que d’évaluer la fonction cardiaque (9). Le sunitinib peut entraîner une diminution de la fraction d’éjection ventricu- Tableau VI. Gestion de la toxicité cardiovasculaire du sunitinib. HTA Diminution de la FEVG/ insuffisance cardiaque Allongement de l’espace QT Surveillance Mesure régulière de la TA, de préférence par automesure à domicile, sinon régulièrement auprès du médecin traitant et à chaque consultation Signes cliniques d’insuffisance cardiaque FEVG périodique si antécédents de maladie coronarienne ou d’insuffisance cardiaque ECG à chaque cycle si trouble du rythme préexistant Bilan hydroélectrolytique Traitement Mesures hygiénodiététiques Modification ou introduction d’un traitement antihypertenseur Suivi cardiovasculaire et traitement appropriés Suivi cardiovasculaire et traitement appropriés Adaptation de la dose de sunitinib Interruption transitoire si HTA sévère non contrôlée Arrêt si signes d’insuffisance cardiaque ou si diminution de la FEVG de 20 % Arrêt sur avis cardiologique FEVG : fraction d’éjection ventriculaire gauche. La Lettre de l’Hépato-gastroentérologue • Vol. XIV - n° 3 - mai-juin 2011 | 127 DOSSIER THÉMATIQUE Gestion des thérapies ciblées Gestion des effets indésirables du sunitinib dans les cancers digestifs laire gauche (FEVG) dans environ 10 % des cas, avec environ 3 % de décompensations cardiaques sévères, souvent favorisées par la présence d’une HTA (4). Dans les essais cliniques, une diminution de la FEVG supérieure ou égale à 20 %, et en dessous de la limite inférieure de la normale, est survenue chez environ 2 % des patients atteints de GIST, chez 4 % des patients atteints de cancer du rein traités par sunitinib et chez 2 % des patients atteints de GIST recevant un placebo. L’insuffisance cardiaque et l’altération de la FEVG sont généralement, mais pas toujours, réversibles après arrêt du sunitinib (5). Le sunitinib peut aussi favoriser un allongement de l’espace QT. Il est donc à utiliser avec précaution en cas de notion préalable d’allongement de l’espace QT ou de prise médicamenteuse concomitante le favorisant (notamment, certains antiarythmiques, psychotropes, antibiotiques ou antiémétiques). Une mesure de la PA, un ECG et une évaluation de la FEVG sont donc recommandés avant traitement chez tous les patients, puis régulièrement (classiquement toutes les 6 semaines pour l’ECG et tous les 3 mois pour la FEVG en cas de comorbidités cardiovasculaires) et, bien sûr, en cas de symptôme d’appel (9) [tableau VI]. Effets indésirables hématologiques Une neutropénie ou une thrombopénie de grade 3-4 sont possibles dans respectivement 10 et 5 % des cas environ (tableau I). Ces neutropénies ne sont cependant pas particulièrement associées à des épidodes de fièvre ou de sepsis. Des hémorragies sont possibles sous traitement, principalement des épistaxis, plus rarement des gingivorragies, et exceptionnellement des hémorragies intratumorales. Il faut savoir que la coumadine doit être utilisée avec prudence, à la fois du fait des interactions directes potentielles avec la coagulation et le cytochrome P450. Dans ce cas, un suivi précis des variations de l’INR est indispensable. Autres effets indésirables rares D’autres effets secondaires rares ou non attendus ont été rapportés, pour certains après la mise sur le marché du médicament : perforation digestive, pancréatite, hépatite, convulsions, leucoencéphalopathie postérieure réversible. Cette liste n’est pas exhaustive, et il convient de contacter son centre de pharmacovigilance au moindre doute. ■ Références bibliographiques Lab’infos 1. Demetri GD, Van Oosterom AT, Garrett CR et al. Efficacy and safety of sunitinib in patients with advanced gastrointestinal stromal tumour after failure of imatinib: a randomised controlled trial. Lancet 2006;368:1329-38. 2. Thésaurus national de cancérologie digestive : GIST. Version 2011. Disponible en ligne sur le site http://www. snfge.asso.fr 3. Raymond E, Dahan L, Raoul JL et al. Sunitinib malate for the treatment of pancreatic neuroendocrine tumors. N Engl J Med 2011;364:501-13. 4. Bouché O, Scaglia E, Reguiai Z, Singha V, Brixi-Benmansour H, Lagarde S. Biothérapies ciblées en cancérologie digestive : prise en charge de leurs effets secondaires. Gastroenterol Clin Biol 2009;33:306-22. 5. Schwandt A, Wood LS, Rini B, Dreicer R. Management of side effects associated with sunitinib therapy for patients with renal cell carcinoma. Onco Targets Ther 2009;2:51-61. 6. Autier J, Mateus C, Wechsler J, Spatz A, Robert C. Effets secondaires cutanés du sorafénib et du sunitinib. Ann Dermatol Venereol 2008;135:148-53. 7. Lacouture ME, Reilly LM, Gerami P, Guitart J. Hand foot skin reaction in cancer patients treated with the multikinase inhibitors sorafenib and sunitinib. Ann Oncol 2008;19:195561. 8. Azizi M, Chedid A, Oudard S. Home blood-pressure monitoring in patients receiving sunitinib. N Engl J Med 2008;358:95-7. 9. Halimi JM, Azizi M, Bobrie G et al. Effets vasculaires et rénaux des médicaments anti-angiogéniques. Nephrol Ther 2008;4:602-15. Démarrage de l’essai CALM Cet essai, sponsorisé par Abbott, a pour ambition de comparer deux algorithmes de prise en charge de patients atteints de la maladie de Crohn, non encore traités par immunosuppresseurs ou par biothérapie. Les patients seront traités soit de façon habituelle – le but étant d’obtenir une rémission clinique – soit de façon 128 | La Lettre de l’Hépato-gastroentérologue • Vol. XIV - n° 3 - mai-juin 2011 à obtenir une rémission complète clinique, biologique et endoscopique avec escalade thérapeutique si nécessaire, l’anti-TNF utilisé étant l’Humira ®. D’une durée de 1 an, l’essai inclura 240 patients en Europe et au Canada et sera dirigé par le professeur J.F. Colombel (Lille - New York). DOSSIER THÉMATIQUE AUTOÉVALUATION 1. La prévention des toxicités cutanées des anticorps anti-EGFR repose sur : A - Une protection solaire efficace. B - L’utilisation régulière d’émollients. C - L’application cutanée biquotidienne de dérivés du benzoyle sur les zones les plus fréquemment touchées. D - Un traitement oral par isotrétinoïne. E - Un traitement oral par cyclines. 2. Quelles sont les affirmations fausses parmi les phrases suivantes ? A - Le panitumumab et le cétuximab sont 2 produits identiques. B - Une prescription de magnésium oral est nécessaire chez les patients traités avec un anticorps anti-EGFR. C - Une croûte de couleur miel apparaissant sur des lésions de folliculite doit faire suspecter une surinfection. D - Une alopécie est un effet indésirable rare des anticorps anti-EGFR. E - La diarrhée est l’un des effets indésirables des anticorps anti-EGFR. 3. Concernant les effets indésirables du bévacizumab, quelles sont les affirmations justes ? A - L’hypertension artérielle est l’effet indésirable le plus fréquemment rencontré. B - L’hypertension artérielle est généralement indépendante de la dose administrée de bévacizumab. C - La première administration du bévacizumab ne doit pas être retardée en raison d’une pression artérielle élevée (hors urgence hypertensive) : en cas de protéinurie, l’utilisation d’un antihypertenseur de la classe des inhibiteurs calciques ou bêtabloquants doit être préférée à celles des IEC ou des ARA2. D - La présence d’une tumeur colique en place est une contre-indication au bévacizumab. 4. Quelles sont les affirmations justes concernant le sunitinib ? A - Le profil de toxicité est identique à celui de l’imatinib. B - La tolérance est similaire à 50 mg/j 4 semaines sur 6 et à 37,5 mg/j en continu. C - Un syndrome main-pied est fréquent. D - Une hypothyroïdie est possible. 5. Quelles sont les affirmations justes concernant l’hypertension artérielle sous sorafénib ? A - Elle est dose-dépendante. B - Elle doit être traitée par des inhibiteurs calciques non hydropyrimidiques. C - La surveillance tensionnelle doit être réalisée au mieux lors des consultations. D - La surveillance doit être renforcée chez les patients connus comme étant hypertendus antérieurement car le contrôle tensionnel est plus difficile à obtenir. A - Il est indépendant de l’activité physique. B - Sa survenue ne peut malheureusement pas être prévenue ni anticipée. C - Il doit faire réaliser des bains de pieds d’eau chaude. D - Il récidive systématiquement à la réintroduction de la pleine dose. Réponses 1.A, B, E 2.A, B 3.A, C 4.C, D 5.A 6. Aucune 6. Quelles sont les affirmations justes concernant le syndrome pied-main sous sorafénib ou sunitinib ? La Lettre de l’Hépato-gastroentérologue • Vol. XIV - n° 3 - mai-juin 2011 | 129
