S y n t h è s e

Synthèse
Aldostérone et tissu adipeux
M.C. Zennaro*, M. Lombès*
✎ L’aldostérone est la principale hormone
minéralocorticoïde chez l’homme. Son action
principale est la régulation du transport transépithélial de sodium dans les tissus polarisés,
notamment le rein. L’aldostérone joue un rôle
fondamental dans la régulation de la volémie
et de la pression artérielle, dont les altérations
aboutissent à des phénomènes pathologiques
spécifiques comme certaines formes d’hypertension artérielle, l’insuffisance cardiaque et
le pseudo-hypoaldostéronisme.
✎ En dehors de son action rénale, de nombreuses données indiquent que l’aldostérone
joue un rôle important dans d’autres processus
physiologiques, notamment dans le système
cardiovasculaire et le système nerveux central.
Très récemment, il a été montré que l’hormone
agissait également au niveau du tissu adipeux,
où elle était impliquée dans la différenciation
cellulaire et la régulation de la thermogenèse.
✎ L’aldostérone agit par l’intermédiaire de son
récepteur intracellulaire, le récepteur minéralocorticoïde (RM). Celui-ci fait partie de la superfamille des récepteurs nucléaires, qui inclut les
autres récepteurs stéroïdiens, les récepteurs
aux hormones thyroïdiennes, ainsi qu’un certain nombre de récepteurs, dits “orphelins”,
pour lesquels le ligand n’est pas connu.
✎ Le RM agit comme facteur de transcription
dépendant du ligand. Il régule, de façon tissuspécifique, l’expression de gènes impliqués
dans la réponse physiologique à l’hormone en
se fixant sur des éléments de réponse hormonale situés dans les régions régulatrices
des gènes cibles. Cette interaction permet de
recruter un certain nombre de corégulateurs,
qui facilitent l’activation de la cascade transcriptionnelle.
✎ Le RM possède la même affinité pour le cor-
tisol que pour l’aldostérone. Dans les tissus
cibles épithéliaux, il existe des mécanismes de
sélectivité, comme l’enzyme 11β-hydroxystéroïde déshydrogénase (11HSD2) de type 2,
permettant à l’aldostérone de se lier à son récepteur, en présence de taux circulants de cortisol
1 000 fois supérieurs. Dans les tissus non épithéliaux, le RM peut être considéré comme un
récepteur glucocorticoïde à haute affinité.
✎ De nombreuses données expérimentales
suggèrent que la voie de signalisation minéralocorticoïde joue un rôle dans le développement de l’obésité et de ses complications
métaboliques. Non seulement l’aldostérone est
impliquée dans la différenciation de cellules
préadipocytaires blanches en adipocytes
matures, mais le RM pourrait bien être le
médiateur de certains effets néfastes des glucocorticoïdes sur le développement d’insulinorésistance et d’hyperlipidémie.
✎ Le tissu adipeux brun représente une nouvelle cible pour l’action minéralocorticoïde. Ce
tissu est impliqué dans la thermogenèse grâce
à l’expression de protéines découplantes qui
détournent l’énergie de la voie de synthèse de
l’ATP pour la transformer en chaleur. L’aldostérone est capable d’induire la différenciation de cellules adipocytaires brunes et de
réguler l’expression des protéines découplantes. Bien que l’importance du tissu adipeux
brun chez l’homme ne soit pas clairement élucidée, celui-ci pourrait représenter un élément
indispensable à la thermorégulation en
période néonatale. D’autre part, des dépôts
de tissu adipeux brun persistent tout au long
de la vie et pourraient jouer un rôle dans la
régulation globale de la balance énergétique.
L’
aldostérone, via son récepteur, participe à de nombreux processus physiologiques chez l’homme. En dehors de son
action sur l’homéostasie hydrosodée, des
études récentes suggèrent un rôle du système
minéralocorticoïde dans la régulation de la
balance énergétique. Cet article a pour but
de faire la mise au point sur l’implication de
l’aldostérone et du RM dans la physiologie
du tissu adipeux et dans l’obésité et ses
complications métaboliques.
Mécanisme d’action
de l’aldostérone
L’aldostérone est la principale hormone
minéralocorticoïde chez l’homme. Elle est
synthétisée par la zone glomérulée du cortex
surrénalien en réponse à différents stimuli,
tels l’angiotensine II, le potassium, l’ACTH
et le sodium. L’aldostérone régule le transport transépithélial ionique en stimulant la
réabsorption de sodium et l’excrétion de
potassium au niveau du tubule distal rénal,
du côlon, des glandes salivaires et sudoripares (1). L’hormone joue un rôle fondamental dans la régulation de la volémie et de
la pression artérielle, dont les altérations
aboutissent à des phénomènes pathologiques
comme certaines formes d’hypertension
artérielle (2). On sait maintenant qu’en dehors
de son action rénale, l’aldostérone joue un
rôle direct au niveau d’autres tissus, comme
le système cardiovasculaire et le système
nerveux central ; de façon intéressante, des
études récentes suggèrent un rôle de l’hormone dans la régulation de la balance énergétique (3-5) (tableau I).
* INSERM U 478, faculté de médecine
Xavier Bichat, Paris.
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Synthèse
Tableau 1. Effets de l’aldostérone.
tue le domaine de liaison à l’ADN ; enfin, le
domaine C-terminal correspond au domaine
de liaison de l’hormone et contient également des signaux de localisation nucléaire,
de dimérisation, de transactivation et d’interaction avec les protéines chaperonnes,
ainsi que les coactivateurs et les corépresseurs (figure 1). Dans sa forme inactive, le
RM est majoritairement localisé dans le
cytoplasme, associé à des protéines chaperonnes, comme la hsp90. Après liaison de
l’hormone, le RM subit une série de modifications conformationnelles suivies du
transfert vers le noyau, où il interagit, sous
forme de dimère, avec des éléments de
réponse hormonale situés dans les régions
régulatrices des gènes cibles dont il module
la transcription. Dans le rein, l’aldostérone
stimule l’activité des protéines impliquées
dans le transport transépithélial de sodium,
comme la Na/K ATPase, le canal apical à
sodium amiloride-sensible (ENaC [8]) et la
protéine de type sérine-threonine kinase,
sgk, qui stimule directement l’activité ENaC
(9, 10). Enfin, il a été montré que l’aldo-
stérone active la transcription des protooncogènes K-ras2, P21-ras, fra-2 (11), et
des protéines GILZ (12) et NDRG2 (13). Le
RM est, par ailleurs, capable de former des
hétérodimères avec le récepteur aux glucocorticoïdes (RG), ce qui aboutit soit à une
synergie d’action soit à une inhibition de la
transactivation, selon le promoteur et le
contexte cellulaire (14, 15). Cela est d’autant
plus important que le RM et le RG sont
coexprimés dans de nombreux tissus et que
le RM possède la même affinité pour les
glucocorticoïdes que pour les minéralocorticoïdes. Les hormones minéralocorticoïdes
et glucocorticoïdes forment donc un système constitué de deux hormones et de deux
récepteurs, dans lequel des variations/
modulations de la concentration de l’hormone et de l’occupation des récepteurs,
ainsi que la mise en place de différents
mécanismes de spécificité cellulaire, permettent d’exercer une grande variété d’effets physiologiques et de réguler de multiples réseaux de gènes (figure 2).
Figure 1. Représentations schématiques du gène hMR. Les épissages alternatifs codant pour le récepteur entier
(hMR) ainsi que l’isoforme d’épissage hMR∆5,6 sont indiqués. Les différents domaines fonctionnels du récepteur sont localisés sur la protéine.
N-ter : domaine N-terminal ; DBD : domaine de liaison à l’ADN ; LBD : domaine de liaison au ligand ; ATG :
site de début de traduction ; TGA : codon stop.
Figure 2. Schéma du mécanisme d’action des
hormones corticostéroïdes au niveau d’une cellule
adipocytaire. L’aldostérone et le cortisol se fixent
sur leur propre récepteur, RM ou RG. Le cortisol
peut également se fixer au RM. Ses concentrations
intracellulaires sont régulées par l’équilibre de
l’activité des deux enzymes, 11HSD1 et 11HSD2.
La réponse finale dépend de l’expression et de l’occupation relative des deux récepteurs et de leur
interaction avec l’ADN.
Tissus cibles
Effets physiologiques.
Rein, côlon, glandes
Réabsorption de sodium,
salivaires et sudoripares excrétion de potassium
excrétion de protons.
Système nerveux central Sress, mémorisation.
Régulation centrale
de la pression artérielle.
Système cardiovasculaire Hypertrophie cardiaque,
fibrose cardiaque,
arrythmie, hypertrophie
ventriculaire.
Tissu adipeux
Différenciation,
thermorégulation.
La plupart des effets de l’aldostérone
passent par l’intermédiaire de sa liaison à
un récepteur intracellulaire, le RM, qui
appartient à la superfamille des récepteurs
nucléaires (6). Le RM agit comme un
facteur de régulation transcriptionnelle
dépendant de l’hormone (7). Il est constitué
de trois domaines fonctionnels distincts : le
domaine N-terminal possède une fonction
de transactivation ; la partie centrale consti-
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Act. Méd. Int. - Métabolismes - Hormones - Nutrition, Volume V, n° 6, novembre-décembre 2002
Synthèse
Spécificité minéralocorticoïde
La spécificité de l’action de l’aldostérone au
niveau des tissus cibles est en grande partie
due à la présence d’une enzyme, la 11βhydroxystéroïde déshydrogénase de type II
(11HSD2), qui métabolise les stéroïdes
11 hydroxylés, notamment le cortisol, en
composés inactifs (16) (figure 2). En effet,
le RM a la même affinité pour l’aldostérone
et les hormones glucocorticoïdes, mais ces
dernières ont des concentrations circulantes
100 à 1 000 fois supérieures à celles de
l’aldostérone. La 11HSD2 évite donc une
occupation illicite du RM par les hormones
glucocorticoïdes et permet l’accès de l’aldostérone à son récepteur. En dehors de ce
mécanisme enzymatique de protection du
RM, il existe d’autres mécanismes responsables de la sélectivité tissulaire de l’action
de l’aldostérone comme, par exemple, les
propriétés intrinsèques du récepteur qui lui
permettent de discriminer parmi les différents ligands stéroïdiens (17).
Dans les tissus dans lesquels la 11HSD2
n’est pas exprimée, le RM peut être considéré comme un RG à haute affinité. La
réponse hormonale dépendra alors des
concentrations intracellulaires de cortisol
et d’aldostérone, de l’expression du RM,
du RG, de leurs isoformes et des mécanismes locaux de spécificité. En particulier,
dans ces tissus, la concentration de glucocorticoïdes est modulée par l’enzyme
11β-hydroxystéroïde déshydrogénase de
type I (11HSD1) qui, elle, catalyse la réaction
inverse à la 11HSD2, notamment la réduction
de la cortisone en cortisol. Comme nous le
verrons plus loin, l’ensemble de ces mécanismes jouent un rôle extrêmement important
dans la modulation des effets des hormones
corticostéroïdes au niveau des tissus cibles.
Le gène du RM humain code
pour de multiples isoformes
La structure du gène du RM humain (hMR)
a été récemment déterminée (18) (figure 1).
Le gène s’étend sur environ 400 kb et est
composé de 10 exons. Les exons 2 à 9 codent
pour les différents domaines fonctionnels
du récepteur. Les deux premiers exons 1α et
1β sont des exons non traduits dont la transcription alternative génère deux isoformes
d’ARN messagers, hMRα et hMRβ, qui
codent pour la même protéine. Les deux
isoformes hMRα et β sont coexprimées
dans les cellules des parties distales du
néphron, les cardiomyocytes, les entérocytes coliques, les kératinocytes et les canaux
excréteurs des glandes sudoripares (19).
L’expression du RMh est sous la dépendance de deux promoteurs alternatifs, un
promoteur proximal P1 et un distal P2, qui
diffèrent par leur activité transcriptionnelle
basale et sont soumis à une régulation
corticostéroïde différentielle (20).
Récemment, différents variants d’épissage
du RMh ont été identifiés. Ceux-ci incluent
un variant qui possède une insertion entre
les deux doigts de zinc du domaine de liaison
à l’ADN (21) et un variant C-terminal tronqué qui ne lie pas l’hormone et n’active pas
la transcription (22). Notre laboratoire a
identifié un autre variant, le RMh∆5,6, où la
délétion de deux exons entraîne un changement du cadre de lecture avec introduction
d’un codon stop prématuré, conduisant à la
synthèse d’un récepteur tronqué du domaine
de liaison de l’hormone (figure 1) (23). Ce
variant – qui est exprimé de façon différente
dans les tissus cibles minéralocorticoïdes –
possède des propriétés de transactivation
indépendantes de la présence du ligand. Par
ailleurs, sa présence augmente l’activation
transcriptionnelle du RMh sauvage ainsi
que du RG d’environ 2 fois, en particulier
aux fortes doses d’hormones. En conclusion,
ces données montrent que l’action des hormones corticostéroïdes est régulée par une
cascade complexe d’événements. La potentialisation des fonctions du RM et du RG
exercée par le RMh∆5,6 suggère que ce
nouveau variant d’épissage ainsi que les
autres isoformes de récepteur pourraient
jouer un rôle modulateur important des
effets corticostéroïdes au niveau des tissus
cibles.
Aldostérone et obésité
L’obésité est le résultat complexe de l’interaction entre un terrain génétique permissif
et un environnement, notamment nutritionnel et comportemental, qui a changé de
façon majeure ces dernières décennies. Le
lien entre obésité et hypertension artérielle
est alors immédiat, étant donné la relation
entre l’augmentation de la prise calorique et
celle de l’apport sodé dans les aliments.
L’obésité est d’ailleurs associée à un regroupement de facteurs de risque, notamment
pour l’hypertension artérielle, l’athérosclérose, la résistance à l’insuline et les dyslipidémies. Dans ce contexte, plusieurs
études soulignent l’interaction entre les
processus régulant la différenciation adipocytaire et la balance énergétique et les facteurs intervenants dans le maintien de la
balance sodée, notamment l’aldostérone
et le RM. Il a été montré, par exemple, que
les taux d’aldostérone sont corrélés avec
la masse adipocytaire viscérale chez les
femmes, indépendamment de l’activité
rénine plasmatique, et que certains acides
gras pouvaient stimuler la production d’aldostérone par des cellules de surrénale incubées in vitro avec des hépatocytes (24). Il a
été également montré que la leptine était
capable d’inhiber la sécrétion de l’aldostérone induite par l’ACTH dans des cellules
de corticosurrénale humaine (25), alors que
chez le rat, elle augmente la production
d’aldostérone par des cellules dispersées de
zone glomérulaire surrénalienne in vitro
ainsi que la concentration plasmatique d’aldostérone in vivo (26, 27). D’autre part, il
existe des arguments suggérant un rôle de
l’aldostérone dans la différenciation adipocytaire et le développement de l’obésité.
Dans des cellules préadipocytaires murines
3T3-L1, Rondinone et al ont montré que
l’aldostérone pouvait induire la différenciation des préadipocytes en adipocytes
matures (28). Cet effet était spécifique, car
complètement inhibé par l’ajout d’un antiminéralocorticoïde. Par ailleurs, des sites de
liaison à l’aldostérone ont été détectés dans
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Synthèse
ces cellules. D’autre part, Hauner et al. ont
montré que des cellules vasculaires stromales, obtenues à partir de tissu adipeux
sous-cutané d’homme adulte, pouvaient
entrer dans un processus de différenciation
adipocytaire induit par le cortisol, mais également en partie par l’aldostérone (29).
Devenport et al. montrent que l’aldostérone,
en infusion continue pendant 12 jours, stimule la prise de poids chez des rats surrénalectomisés, cette prise correspondant
environ au double de celle observée chez
des rats surrénalectomisés traités par des
glucocorticoïdes ou non traités. De façon
importante, cette prise de poids n’était pas
corrélée à l’augmentation du capital
hydrique, alors qu’il y avait une forte corrélation avec la masse du dépôt gras épididymal, indiquant que la prise de poids était
plutôt due à une hypertrophie du tissu adipeux (30). Enfin, une étude récente montre
que le RM pourrait être impliqué dans le
développement des complications métaboliques de l’obésité. Des souris surexprimant
l’enzyme 11HSD1, qui catalyse la réduction
du 11-déhydrocorticostérone en corticostérone (le glucocorticoïde physiologique chez
les rongeurs), dans le tissu adipeux, développent une obésité viscérale exacerbée par
un régime riche en graisses (31). Elles présentent également tous les signes du syndrome métabolique, notamment un diabète
insulinorésistant et une hyperlipidémie.
Bien que ces effets soient dus à l’augmentation tissu-spécifique du cortisol, dans le
tissu adipeux blanc, les effets des glucocorticoïdes pourraient très vraisemblablement faire intervenir le RM.
Le tissu adipeux brun (BAT),
nouvelle cible de l’aldostérone
Alors que le tissu adipeux blanc est un
organe de stockage d’acides gras, le BAT
joue essentiellement un rôle de régulation
de la thermogenèse, grâce à l’expression de
protéines découplantes (Ucp), qui courtcircuitent le gradient électrochimique de
protons – généré par l’activité de la chaîne
respiratoire mitochondriale – et permettent
ainsi la production de chaleur. En dehors
de cette fonction thermogénique, il a été
récemment montré que le BAT, à l’instar du
tissu adipeux blanc, était capable de sécréter
un certain nombre d’hormones, comme la
leptine, la résistine et l’adiponectine, qui
sont directement impliquées dans le contrôle
de la masse adipeuse, de la sensibilité à
l’insuline et dans le métabolisme glucidolipidique.
Notre laboratoire a récemment démontré
que le BAT est un nouveau tissu cible de
l’aldostérone (3). En utilisant une stratégie
d’oncogenèse ciblée chez la souris, nous
avons réalisé des animaux transgéniques
dans lesquels l’antigène T de SV40 est placé
sous le contrôle de l’un des deux promoteurs du gène du RMh. De façon inattendue,
les animaux fondateurs portant le promoteur
proximal P1 lié à l’oncogène, sont décédés
précocement (< 6 semaines) en présentant
de volumineuses tumeurs liposarcomateuses
développées aux dépens du BAT (hibernomes) (3). Nous avons ensuite montré que
le RM endogène est exprimé dans le BAT
normal. Une lignée cellulaire a été dérivée
à partir d’un hibernome, la lignée T37i qui,
après traitement approprié, présente toutes
les caractéristiques des cellules adipeuses
brunes, en particulier l’expression des protéines découplantes Ucp1, 2 et 3. Par ailleurs,
ces cellules expriment des RM fonctionnels
et représentent donc un modèle extrêmement intéressant pour l’étude des effets
minéralocortïcoides dans le BAT.
Une donnée nouvelle est représentée par la
mise en évidence du rôle de l’aldostérone
sur la différenciation des cellules adipocytaires brunes T37i, entraînant des modifications morphologiques caractéristiques et
une augmentation significative du contenu
intracellulaire en triglycérides, cela de façon
dose-dépendante et RM spécifique, dans
la mesure où les antiminéralocorticoïdes
(mais pas le RU486, un antagoniste glucocorticoïde) bloquent l’effet de l’aldostérone
(figure 3). L’aldostérone induit précocement l’expression de gènes de la différen-
ciation adipocytaire (LPL, aP2, PPARγ),
suggèrant que l’hormone pourrait participer
à la régulation de la balance énergétique
(4). D’autre part, nous avons montré que
l’aldostérone inhibait, dans les cellules T37i,
l’expression des protéines découplantes
UCP1 et UCP3 au niveau transcriptionnel.
L’étude du potentiel de la membrane mitochondriale a permis de confirmer le rôle
fonctionnel majeur de l’aldostérone dans le
maintien du gradient électrochimique de
protons au niveau de la membrane interne
de la mitochondrie des cellules T37i (5).
L’ensemble de ces données indique un nouveau rôle pour l’aldostérone qui, au-delà
de ses effets connus sur le maintien de la
balance sodée, pourrait participer à des
processus métaboliques chez l’homme et
être impliquée, avec le RM, dans certaines
altérations affectant la balance énergétique.
Alors que le BAT possède un rôle majeur
dans la régulation de la température corporelle, en particulier chez les rongeurs, son
importance chez l’homme est plus controversée. Néanmoins, sa fonction est probablement très importante en période néonatale. Il a en outre été montré chez l’adulte
que les dépôts adipocytaires bruns périrénaux étaient augmentés chez des malades
atteints de syndrome de Conn (32). L’aldostérone et le RM pourraient donc intervenir
dans la différenciation et/ou la prolifération
adipocytaire chez l’homme. Néanmoins, les
gènes qui sont directement régulés au
niveau transcriptionnel doivent encore être
identifiés.
Figure 3. Différenciation des cellules adipocytaires
brunes T37i sous l’influence de l’aldostérone.
L’accumulation de gouttelettes lipidiques est mise
en évidence par la coloration au Red Oil.
263
Act. Méd. Int. - Métabolismes - Hormones - Nutrition, Volume V, n° 6, novembre-décembre 2002
Synthèse
Conclusion
L’ensemble des données présentées indique
que l’aldostérone pourrait être impliquée
dans la régulation de la balance énergétique
et de certaines fonctions métaboliques. Le
RM, quant à lui, pourrait être responsable
non seulement des effets minéralocorticoïdes,
mais aussi des effets glucocorticoïdes et
donc représenter un gène candidat potentiel
pour l’obésité humaine et ses complications.
L’importance de cet axe de recherche réside
dans la possibilité d’identifier de nouveaux
gènes impliqués dans la différenciation adipocytaire et/ou des processus métaboliques
propres à l’adipocyte, constituant de nouvelles cibles thérapeutiques éventuelles dans
l’obésité.
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Act. Méd. Int. - Métabolismes - Hormones - Nutrition, Volume V, n° 6, novembre-décembre 2002
Synthèse
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a
u
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A transgenic model of visceral obesity and the
metabolic syndrome. Science 2001 ; 294 :
2166-70.
t
o
1. Vrai ou faux :
Le récepteur minéralocorticoïde est un récepteur à 7 domaines
transmembranaires couplé aux protéines G.
2. Vrai ou faux :
Le cortisol se lie au récepteur minéralocorticoïde avec la
même affinité que l’aldostérone.
-
t
e
32. Garruti G, Ricquier D. Analysis of uncoupling protein and its mRNA in adipose tissue
deposits of adult humans. Int J Obes Relat
Metab Disord 1992 ; 16 : 383-90.
s
t
3. Vrai ou faux :
La concentration relative de glucocorticoïdes intracellulaires
est régulée par l’activité des enzymes 11β-hydroxystéroïde
déshydrogénases 1 et 2.
4. Vrai ou faux :
L’aldostérone inhibe la différenciation adipocytaire brune et
stimule l’activité thermogénique.
Résultats : 1. Faux. 2. Vrai. 3. Vrai. 4. Faux.
+ 31 janvier 2003, Paris.
43e Journée annuelle de nutrition et de diététique
co-organisée par l’Hôtel-Dieu, l’Université Paris-VI
et l’Institut Benjamin-Delessert, sous la présidence
du Pr Bernard Guy-Grand.
Matin
Prévention nutritionnelle : alimentation et
modes de vie (modérateurs : Pr Basdevant et
Dr Hercberg).
Après-midi
Prise de poids : quelques situations à risque
modérateurs (Prs Guy-Grand et Messing).
Lieu : CNIT, Paris-la-Défense, amphithéâtre
Léonard de Vinci.
Renseignements : Secrétariat général - 30,
rue de Lübeck - 75116 Paris.
Tél. : 01 45 53 41 69 - Fax : 01 44 05 13 37
Web : www.jand-hd-ibd.net
Inscriptions : Christiane Finet - 18, rue
d’Armenonville - 92200 Neuilly-sur-Seine
Tél. : 01 47 22 90 79 - Fax : 01 47 45 15 45
+ 12 et 13 juin 2003, Lille.
5es Entretiens de nutrition de l’Institut Pasteur
de Lille (organisation scientifique : Dr Jean-Michel
Lecerf).
12 juin : Stress et nutrition.
13 juin : L’allaitement maternel.
Lieu : Institut Pasteur de Lille.
Renseignements : Marie-Françoise Tahon.
Tél. : 03 20 87 71 88 - Fax : 03 20 87 72 96
E-mail :
[email protected]
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