Mise au pointM Nicolas Dumonteil*, Nicolas Boudou*, Michel Galinier*, Didier Carrié* points FORTS S L’athérosclérose coronaire du patient diabétique est le plus souvent diffuse, sévère, pluritronculaire et/ou atteignant le tronc commun coronaire gauche (TCG). S Le fait d’être diabétique est associé à un pronostic péjoratif après revascularisation coronarienne, qu’elle soit chirurgicale ou percutanée. S Le diabète est un facteur prédictif indépendant de resténose après angioplastie coronaire. S Les endoprothèses coronaires actives ou drug eluting stents (DES) sont constituées d’une plateforme métallique recouverte d’un polymère qui délivre une drogue cytotoxique inhibant la prolifération néo-intimale, source de resténose. S Les DES réduisent le taux de resténose par rapport aux endoprothèses coronaires métalliques ou bare metal stent (BMS), y compris chez le diabétique. S La chirurgie de pontages coronaires (PC) reste la méthode de référence de revascularisation des diabétiques pluritronculaires. S La revascularisation coronaire percutanée (ICP) est indiquée chez le diabétique devant des lésions focales mono- ou bitronculaires, avec si possible, implantation d’un DES plutôt que d’un BMS. S En cas d’ICP avec implantation d’un DES, une double antiagrégation plaquettaire doit être prolongée pour une durée minimale d’un an, avec poursuite d’un seul antiagrégant à vie ensuite. L e nombre de sujets adultes diabétiques, en constante augmentation, peut être estimé à plus de 150 millions de par le monde (1). La mortalité de cette population est attribuable au moins pour moitié à une cause cardiovasculaire, au premier rang desquelles l’in- * Fédération de cardiologie, pôle cardiovasculaire et métabolique, CHU Rangueil, Toulouse. suffisance coronarienne (1). Les diabétiques ont deux à quatre fois plus de risque de développer, et de développer plus tôt, une cardiopathie ischémique que les non diabétiques (2). Malgré un traitement médicamenteux optimisé, une proportion non négligeable de ces patients, suite à un syndrome coronarien aigu ou après dépistage systématique d’une ischémie myocardique silencieuse étendue et sévère, nécessitera un geste de revascularisation. Quel que soit le mode de revascularisation, chirurgicale par pontages coronariens (PC) ou par intervention coronaire percutanée (ICP), la présence d’un diabète est associée à un pronostic péjoratif (3, 4). L’objectif de cette revue est de résumer, devant l’essor de cette technique, à la lumière des spécificités liées au diabète et des preuves scientifiques à notre disposition, les indications et les résultats des ICP avec emploi d’endoprothèses coronaires chez le diabétique. ise au point Endoprothèses coronaires et diabète Particularités du patient diabétique Il s’agit de l’ensemble des facteurs liés au diabète, influençant le développement de l’athérosclérose et de ses complications thrombotiques, et pesant de manière péjorative sur le pronostic de ces patients, qu’ils soient revascularisés ou non. On y retrouve des anomalies métaboliques et hématologiques telles que l’hyperglycémie, l’insulinorésistance, l’inflammation génératrice de dysfonction endothéliale, l’hyperagrégabilité plaquettaire liée notamment à une surexpression plaquettaire des récepteurs aux glycoprotéines IIbIIIa (5, 6). Du point de vue anatomique, des études autopsiques et angiographiques ont démontré que les diabétiques développent plus souvent des lésions coronaires diffuses, pluritronculaires et atteignant le tronc commun coronaire gauche (TCG) [7-9], avec des diamètres luminaux des lits d’aval plus faibles et davantage d’occlusions chroniques (9, 10). Alors que l’on peut assister, en réponse à une obstruction coronaire ancienne, à la formation d’un réseau de collatérales pouvant constituer un véritable pontage intrinsèque protégeant le myocarde menacé, on observe chez le diabétique une capacité moindre à développer cette collatéralité (11). Enfin, au niveau de la structure même de la plaque d’athérome, il existe chez les patients diabétiques plus de plaques riches en lipides susceptibles de se rompre (12). Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition (XII), n° 3, mai-juin 2008 133 Mise au point Mise au point Les méthodes de revascularisation coronaire C’est la chirurgie de PC qui, historiquement, est la méthode de référence. Néammoins, la nécessité d’une anesthésie générale, d’une thoracotomie, d’une circulation extracorporelle – avec ses complications cérébrales potentielles – et d’une convalescence prolongée ont fait que, bénéficiant de progrès technologiques constants ces dernières années et malgré des risques propres non négligeables sur lesquels nous reviendrons, les ICP se sont imposées dans certaines indications. Ainsi, devant une lésion focale monotronculaire, on comprendra aisément que la balance bénéfices/ risques penche en faveur d’une revascularisation par voie endoluminale. De même, à la phase aiguë de constitution d’un infarctus du myocarde avec surélévation du segment ST durant laquelle l’urgence est à la recanalisation de l’artère coronaire coupable occluse, les délais de mise en œuvre d’un PC rendent cette méthode inappropriée. Cependant, les patients diabétiques sont plus souvent porteurs de lésions coronaires diffuses, pluritronculaires, atteignant le TCG, pour lesquelles le choix du mode de revascularisation n’est pas aussi clair. Il peut tout de même être guidé par un certain nombre de preuves scientifiques. Il n’y a pas d’essai prospectif randomisé mené exclusivement au sein d’une population de diabétiques, comparant PC et ICP en termes de mortalité, qui ait été publié à ce jour. On dispose cependant de plusieurs essais ayant comparé ces deux stratégies avec analyses de sousgroupes de patients diabétiques. Parmi les premiers ayant été conduits, l’essai BARI (Bypass Angioplasty Revascularization Investigation) est celui qui retient le plus l’attention (13). Y ont été comparés PC et ICP au ballon comme modes de revascularisation chez des patients pluritronculaires avec ischémie prouvée. Dans la sous-population de diabétiques (n = 353), on constate une réduction absolue de mortalité de 15,1 % à 5 ans (p = 0,003) et de 18,7 % à 7 ans (p = 0,001) en cas de PC et une nécessité plus importante de revascularisations répétées en cas d’ICP (69,9 % contre 11,1 % en cas de PC à 7 ans). Au sein de la population globale, on observe cette même différence tandis que la mortalité, elle, ne diffère pas de manière significative (tableau). Ces données ont un intérêt purement historique et ne peuvent en aucun cas être extrapolées à la pratique quotidienne car les endoprothèses coronaires et l’environnement pharmacologique actuel encadrant les ICP ne furent pas employées dans cet essai. Cela explique le grand nombre de revascularisations répétées au cours du suivi dans le bras ICP, en raison principalement de resténoses, et permet de comprendre la généralisation de l’emploi des endoprothèses coronaires. Les endoprothèses coronaires métalliques ou bare metal stents (BMS) Les BMS ont été développés en réponse aux complications des ICP au ballonnet telles que les dissections, occlusions aiguës et, à plus long terme la resténose, réaction d’hyperplasie néo-intimale au niveau du site dilaté. L’emploi systématique de ces endoprothèses par comparaison à une stratégie ne les réservant qu’aux complications aiguës ou aux résultats incomplets des ICP au ballon a permis une réduction du taux de resténose de 40 % à 27 %, sans toutefois qu’il y ait de bénéfice en termes de mortalité ou de survenue d’infarctus du myocarde après la procédure (14) Tableau. Essais randomisés ayant comparé PC et ICP : analyse des sous-groupes de patients diabétiques (adapté de 3). Étude BARI, 1996 ARTS, 2001 AWESOME, 2001 Type de patients Groupes Mortalité (%) p 0,003 Pluritronculaires PC (n = 180) 11,1 % à 7 ans 19,4 % à 5 ans Ischémie prouvée ICP (n = 173) 69,9 % à 7 ans 34,5 % à 5 ans Pluritronculaires PC 25,6 % à 7 ans ICP 44,3 % à 7 ans PC (n = 96) 3,1 % à 1 an 3,1 % à 1 an Ischémie prouvée ICP (n = 112) 22,3 % à 1 an 6,3 % à 1 an FE VG > 30 % PC 8,4 % à 3 ans 4,2 % à 3 ans ICP 41,1 % à 3 ans 7,1 % à 3 ans Patients à haut risque chirurgical Angor réfractaire PC (n = 79) 35 % à 1 an 19 % à 1 an ICP (n = 65) 49 % à 1 an 14 % à 1 an PC 46 % à 5 ans 34 % à 5 ans ICP 51 % à 5 ans 26 % à 5 ans FE VG : fraction d’éjection du ventricule gauche. 134 Revascularisations répétées (%) Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition (XII), n° 3, mai-juin 2008 0,001 0,294 0,39 0,27 0,27 Mise au pointM (%) 8 6 4,8 4 Il s’agit de la solution technologique proposée en réponse à ce problème de la resténose intrastent. Schématiquement, les DES sont constitués d’une plateforme métallique identique à celle des BMS, recouverte d’un polymère qui délivre une drogue cytotoxique inhibant la prolifération néo-intimale source de resténose. Trois DES sont commercialisés en France, le premier délivrant du sirolimus (Cypher®, Cordis), le second du paclitaxel (Taxus®, Boston Scientifics®), le troisième l’ABT-578, analogue du sirolimus (Endeavor®, Medtronic). Les deux premiers, bénéficiant de l’antériorité, ont la validation scientifique la plus forte, et préviennent cette prolifération néo-intimale de la manière la plus prononcée. Les DES ont prouvé leur capacité à réduire le taux de resténose chez le diabétique par rapport aux BMS, mais même après implantation de DES, les diabétiques ont toujours un risque de resténose plus important que les non diabétiques (3). L’ensemble de ces données a fait que, en France, ces trois DES sont inscrits à la liste des produits et prestations remboursables en cas de diabète, à l’exclusion toutefois de certaines situations, telles que la revascularisation en phase aiguë d’infarctus du myocarde. Une étude ancillaire de l’essai ARTS-II s’est intéressée à l’impact de la revascularisation par ICP avec utilisation d’un DES au sirolimus sur les événements cardiaques et cérébrovasculaires majeurs (MACCE) à 1 an puis à 3 ans chez des patients diabétiques pluritronculaires (18). Cent cinquante-neuf patients traités par DES ont été comparés à une population témoin historique correspondant aux 112 patients traités par BMS et aux 96 patients traités par PC inclus dans ARTS. Alors que les patients inclus dans ARTS-II étaient porteurs de lésions plus étendues, la survie (%) 50 OR = 0,9 (0,72-1,11) 5,4 Les endoprothèses coronaires actives ou drug eluting stents (DES) OR = 1,01 (0,79-1,31) 2,8 3 ise au point [figure 1]. De nombreux facteurs prédictifs de resténose, indépendants, ont été identifiés, au premier rang desquels le diabète (15). Dès lors, au regard des résultats de BARI, il était légitime de s’interroger sur les bénéfices des ICP avec emploi de BMS par rapport à la chirurgie chez le diabétique. L’étude ARTS (Arterial Revascularization Therapy Study) a comparé PC et ICP avec implantation de BMS chez des patients pluritronculaires avec ischémie prouvée (16). Dans le sous-groupe de patients diabétiques (n = 208), aucune différence statistiquement significative n’a été observée entre les deux méthodes en termes de mortalité à 1 et 3 ans (tableau). Les patients traités par ICP ont nécessité plus de nouvelles procédures de revascularisation au cours du suivi, notamment plus de PC (10 % versus 2 %, p < 0,05), en raison de la resténose mais également d’un taux de revascularisation complète obtenu par ICP plus bas que celui obtenu par PC (70,5 % versus 84,1 %, p < 0,001). Un autre essai comparatif entre PC et ICP mené chez des patients à plus haut risque (Angina With Extremely Serious Operative Mortality Evaluation, AWESOME) a permis de retrouver, toujours au sein d’un sous-groupe de diabétiques, des résultats comparables à ceux de ARTS pour ce qui est de la mortalité et de la nécessité de revascularisations répétées en cas d’ICP (17) [tableau]. Ces données suggèrent donc que le principal inconvénient de la revascularisation par ICP avec emploi de BMS par rapport au PC chez le diabétique pluritronculaire réside dans un risque beaucoup plus important de revascularisations répétées, elles-mêmes en grande partie secondaires à la resténose intrastent. Il faut cependant souligner que le faible recul vis-à-vis de ces essais ne permet pas de savoir si, à l’échelle du suivi d’un patient dans la pratique quotidienne, s’étalant sur plusieurs années, l’absence de différence en termes de mortalité entre ICP et PC se maintient. OR = 0,52 (0,4-0,7) 40 40 27 30 20 OR = 0,59 (0,5-0,7) 16,3 10,8 2 10 0 0 Décès et IdM Pontage coronarien PTCA Resténose ICP répétée BMS Figure 1. Méta-analyse des essais comparant ICP avec implantation systématique de BMS versus ICP au ballon + BMS uniquement si complication aigüe (adapté de 14). BMS : bare metal stent – PTCA : percutaneous transluminal coronary angioplasty. Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition (XII), n° 3, mai-juin 2008 135 à 1 an puis 3 ans sans MACCE fut comparable dans le bras DES (ARTS-II) et dans le bras PC de ARTS, et significativement meilleure que dans le bras BMS de ARTS (figure 2). 12,6% des patients traités par DES ont nécessité une ou des nouvelles revascularisations à un an contre 4,2 % des sujets traités par PC (p = 0,027) et 22,3 % des patients traités par BMS (p = 0,046). Ces résultats ne permettent pas de conclusion définitive du fait d’un certain nombre de biais (absence de randomisation, manque de puissance, absence de suivi à long terme…). Ils semblent toutefois réduire peu à peu la frontière séparant PC et ICP avec DES chez les pluritronculaires diabétiques. Néammoins, l’impact exact de l’emploi des DES sur la mortalité à moyen et long terme, dans cette indication, et par comparaison à la chirurgie de PC, reste toujours à définir, d’autant plus que l’utilisation à grande échelle de ces nouvelles endoprothèses a fait naître des doutes quant à leur innocuité. Le fait de ralentir la prolifération néo-intimale à la face endoluminale de ces endoprothèses a bien permis de limiter la resténose mais a également prolongé leur durée d’endothélialisation, quelquefois incomplète au bout d’un an alors qu’elle était obtenue en moyenne au bout d’un mois avec les BMS, exposant à un risque de thrombose tardive. La description des premiers cas, associés à une morbimortalité majeure et survenant principalement lors de l’arrêt des antiagrégants plaquettaires, a soulevé une vaste polémique au sein de la communauté cardiologique. Des résultats contradictoires ont été publiés. Après maintenant plusieurs années de recul et l’uniformisation de la définition des thromboses de stents, les données les plus récentes sur le sujet, issues soit d’une vaste méta-analyse (19) regroupant 18 000 patients inclus dans 38 essais cliniques, soit de registres plus en adéquation avec la pratique quotidienne regroupant un peu plus de 10 500 patients (20), sont concordantes et ne mettent pas en évidence de risque accru lié aux DES. Ceci à condition de poursuivre une double antiagrégation plaquettaire pendant au moins un an après implantation de DES, conformément aux recommandations des sociétés savantes nord-américaines et européennes à ce sujet (21, 22). Survie indemne d'événement clinique (%) Mise au point Mise au point ARTS I CABG 100 95 90 85 80 75 70 65 60 ARTS I PCI ARTS II SES 83,8 % p = 0,22 80,6 % p < 0,001 66,0 % 0 6 12 18 24 Temps (mois) 30 36 Figure 2. Courbes de Kaplan-Meier à trois ans chez les patients diabétiques de ARTS et ARTS-II (adapté de 18). SES : sirolimus eluting stent – CABG : coronary artery bypass graft surgery – PCI : percutaneous coronary intervention. 136 Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition (XII), n° 3, mai-juin 2008 La prise en charge médicale du patient diabétique Il ne faut pas oublier qu’en addition aux bénéfices potentiels de la revascularisation, la prise en charge agressive des facteurs de risque cardiovasculaire et diverses interventions pharmacologiques permettent une réduction significative des MACCE. Ainsi, l’adjonction d’inhibiteurs des glycoprotéines IIbIIIa (anti-Gp IIbIIIa) lors de la prise en charge invasive des syndromes coronariens aigus sans sus-décalage du segment ST est-elle recommandée chez le diabétique, conférant un avantage en termes de survie (23). Le ramipril a prouvé sa capacité à réduire les événements cardiovasculaires majeurs chez le diabétique ayant un autre facteur de risque ou ayant déjà présenté un événement cardiovasculaire (24). La simvastatine et l’atorvastatine réduisent également les événements cardiovasculaires majeurs chez le diabétique, en prévention primaire et indépendamment du niveau de LDL-cholestérol initial (25, 26). Enfin, chez les diabétiques de type 2, le contrôle glycémique optimal après ICP permet de diminuer le taux de nouvelle revascularisation du vaisseau cible à une valeur quasi identique à celle observée chez les non diabétiques (27). La plupart de ces données n’étaient pas ou venaient d’être publiées lorsque les essais thérapeutiques de revascularisation détaillés plus haut ont été conduits. Chez le diabétique, on ne sait donc pas aujourd’hui quel est le bénéfice d’une revascularisation comparée à une telle stratégie médicale agressive, ni en cas de revascularisation chirurgicale ou percutanée, quel est l’impact exact de ces mesures pharmacologiques. Conclusion et perspectives Les progrès techniques constants dans le domaine des ICP, avec la généralisation des BMS durant les années 1990 puis celle des DES depuis quelques années, semblent petit à petit réduire l’écart entre revascularisation coronarienne chirurgicale et percutanée. Devant des lésions d’athérosclérose coronaire diffuses, sévères, atteignant le TCG, qui sont observées plus souvent chez les diabétiques, la chirurgie de PC reste encore la méthode de référence. En effet, à l’exception de situations telles que les lésions focales mono- voire bitronculaires, ou la recanalisation de l’artère occluse en phase aiguë d’infarctus du myocarde pour lesquelles le choix de l’ICP s’est imposé, les données scientifiques comparant PC et ICP à notre disposition chez les pluritronculaires diabétiques, issues d’analyse de sousgroupes d’essais randomisés, souffrent encore de trop de limitations pour pouvoir recommander la revascularisation endoluminale en première intention (figure 3). Mise au pointM Sténose du TCG ≥ 50 % Tritronculaire Monotronculaire Haut risque ou ou bitronculaire bitronculaire avec sténose IVA sans sténose IVA proximale ≥ 70 % proximale Aucune PC recommandé PC recommandé stratégie en première ICP recommandée, intention, ICP recommandée choix au cas alternative par cas raisonnable Figure 3. Choix du mode de revascularisation chez les patients diabétiques (adapté de 3). En cas d’ICP, implantation d’un DES fortement recommandée (à l’exception de l’infarctus du myocarde en phase aiguë). Les DES, réduisant le taux de resténose et donc la nécessité de revascularisations répétées, principale faiblesse, du moins à court terme, des ICP par rapport aux PC, et les résultats de la prise en charge médicale globale du patient diabétique ont fait naître la nécessité d’essais randomisés dédiés aux diabétiques comparant ces stratégies modernes. Deux de ces essais, internationaux, sont actuellement en cours et aideront probablement à préciser la stratégie thérapeutique optimale. Tout d’abord, l’étude BARI 2 D (Bypass Angioplasty Revascularization Investigation 2 Diabetes) comparera, chez des patients diabétiques de type 2 avec des lésions coronaires stables angiographiquement documentées, selon un plan factoriel 2 x 2, revascularisation associée à un traitement médical agressif versus traitement médical agressif seul, et simultanément deux stratégies intensives de contrôle glycémique. Les inclusions ont pris fin en mars 2005 avec un total de 2 368 patients inclus. Le critère de jugement principal sera la mortalité toutes-causes à 5 ans. Enfin, l’essai FREEDOM (Future Revascularization Evaluation in patients with Diabetes mellitus: Optimal Management of Multivessel disease), dont les inclusions sont en cours, comparera les MACCE à 1 an puis la mortalité à 5 ans chez environ 1 500 patients diabétiques pluritronculaires, revascularisés soit par ICP avec DES et abciximab (anti-Gp IIbIIIa), soit par PC. Références bibliographiques 1. Bonow RO, Gheorghiade M. 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