L’ Mélanome et autres tumeurs rares DOSSIER THÉMATIQUE

416 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XIX - n° 7 - septembre 2010
DOSSIER THÉMATIQUE
La peau du transplanté
Mélanome
et autres tumeurs rares
Melanoma and other rare tumors
M.F. Avril*
© Ce dossier a été publié dans
Le Courrier de la Transplantation
2010;X(2):57-79.
* AP-HP, université Paris V ; service de
dermatologie, hôpital Cochin, Paris.
L’
incidence des cancers cutanés est plus élevée
chez les patients transplantés d’organe que
dans la population générale. Les tumeurs
les plus fréquentes sont les carcinomes ; les autres
tumeurs sont plus rares : mélanome, carcinome
neuro-endocrine cutané primitif et carcinomes
annexiels (développés aux dépens des annexes de
la peau : poil, glandes sébacées et sudorales), mais
le risque de mortalité est plus élevé.
Un cancer cutané antérieur
est-il un critère de sélection
pour une transplantation ?
La réponse à cette question dépend du type de cancer
cutané, de son stade d’évolution et des critères de
pronostic connus. Une revue générale du sujet propose
des schémas d’évaluation initiale et des critères de
décision entre trois possibilités selon le type de cancer
cutané et selon les risques évolutifs connus chez les
immunocompétents : pas de contre-indication à la
transplantation ; imposer un délai d’ attente avant
la greffe (entre 3 et 10 ans selon les cas) ; contre-
indication absolue à la transplantation (1). Parmi les
tumeurs rares, seul le mélanome in situ ne contre-
indique pas la transplantation ou n’impose pas de
délai. Les recommandations pour les autres tumeurs
figurent dans le tableau I. Pour toutes les tumeurs
primitives avec invasion du derme, il est recommandé
de discuter avec l’équipe de transplantation et de
prévoir un délai avant d’envisager une transplantation.
Mélanome
Selon une étude du registre de Cincinatti entre 1978
et 1995 portant sur 8 191 patients ayant développé
8 724 cancers, les mélanomes constituent 5,2 %
des cancers cutanés après transplantation, et
30 % des malades atteints de ce cancer décèdent
de la maladie (2). Une augmentation d’incidence
du mélanome est rapportée dans une étude au
Royaume-Uni portant sur la période 1975 à 1996
et incluant 1 360 malades transplantés. Dans cette
population, l’incidence du mélanome était de
53 pour 100 000, à comparer à l’incidence de 17,8
pour 100 000 dans la population locale immuno-
compétente (3). Cette augmentation du risque a
Tableau I. Transplantations : délais et/ou contre-indications après un cancer cutané (d’après [17]).
Tumeur Stade
clinique
Pas de contre-
indication
à la
transplantation
Délai
proposé avant
transplantation
(ans)
Contre-
indication
à la
transplantation
Mélanome In situ +
Stade I (B < 2 mm) 3-10
Stade II +
Stade III (= N+) +
Stade IV (= M+) +
Merkel T P isolée 2-3
Métastases
en rémission
+
Métastases
en évolution
+
Kaposi NP NP NP
Dermatofibrosarcome
de Darier-Ferrand
+
Carcinomes
annexiels
C. sébacé 3
C. eccrine 3
C. annexiel
microkystique
3
Maladie de Paget
extramammaire
3

La Lettre du Cancérologue • Vol. XIX - n° 7 - septembre 2010 | 417
Résumé
À coté des carcinomes cutanés, les malades transplantés d’organe peuvent développer tous les types de
tumeurs cutanées malignes. Les principales sont le mélanome et les tumeurs viro-induites, parmi lesquelles
la maladie de Kaposi, la tumeur de Merkel et les lymphomes B cutanés liés à l’EBV. Du fait du nombre
limité de séries publiées, l’évolution clinique de ces tumeurs rares est moins bien connue que celle des
carcinomes. Aussi, les recommandations thérapeutiques se fondent sur les données pronostiques connues
chez les malades immunocompétents, tant pour le traitement spécifique des tumeurs que pour décider
d’une modulation de l’immunosuppression.
Mots-clés
Mélanome
Maladie de Kaposi
Tumeur de Merkel
Highlights
Beside non melanoma skin
cancers, organ transplant
recipients may develop all
types of skin malignancies.
Main observed malignan-
cies are melanoma and viral
induced tumours such as
Kaposi’s sarcoma, Merkel cell
carcinoma and B cell cutaneous
lymphomas. The clinical course
of these rare tumours has been
the subject of less studies than
non melanoma skin cancers,
due to the limited number of
published series. Therefore,
therapeutic guidelines are
based on known prognostic
factors in affected immuno-
competent patients for tumour
treatment as well as for the
guidelines in modulation of
immunosuppressive treatment.
Keywords
Melanoma
Kaposi’s sarcoma
Merkel cell carcinoma
été évaluée à 1,6 à 2,5 fois celui de la population
générale (4). L’augmentation d’incidence après
transplantation n’est pas retrouvée en Suède (5),
ni en Hongrie (6). Dans une étude française, les
mélanomes concernaient 0,14 % des 12 477 malades
transplantés dans 9 centres entre 1971 et 1997 (7).
Les données sur la mortalité liée au mélanome après
transplantation sont d’interprétation délicate. Dans
l’étude de Cincinatti, 20 % des malades (32/164)
ont développé des métastases ganglionnaires régio-
nales et trois quarts d’entre eux sont décédés de
la maladie (2). Dans l’étude française, 4 malades
sur 17 sont décédés de l’évolution tumorale (7).
Une étude australienne rapporte, parmi 619 trans-
plantés, une série de 27 patients atteints de cancers
cutanés à évolution agressive après transplan-
tation cardio thoracique : parmi eux, 8 malades
atteints de mélanome, dont 4 sont décédés de
métastases (8). Toutefois, dans certaines études,
le principal critère de pronostic (l’épaisseur selon
la mesure de Breslow) n’est pas indiqué. Plus
récemment, deux études menées au Royaume-Uni
soulignent une mortalité limitée due à l’identifi-
cation précoce de mélanomes à faible risque évolutif
(indice de Breslow < 1 mm) [9, 10]. Afin de mieux
connaître l’évolution de ce cancer rare chez les
transplantés d’organe, le réseau SCOPE propose
la participation à un enregistrement européen
(http://www.scopenetwork.org).
Dans la population générale, la durée de vie à 5 ans
pour un mélanome primitif est actuellement de
85 % : elle n’était que de 50 % dans les années 1950.
Cette amélioration de la durée de vie est attribuée
au diagnostic plus précoce des mélanomes primitifs
à un moment où l’épaisseur selon Breslow est faible.
Facteurs de risque :
accroissement du nombre de naevus
et immunosuppression ?
Les facteurs de risque qui prédisposent au mélanome
sont d’une part des facteurs individuels tels que les
caractéristiques cutanées (phénotype, phototype),
le nombre de naevus pigmentaires qui peuvent être
des marqueurs du risque et/ou des précurseurs du
mélanome, les antécédents familiaux de mélanome,
et d’autre part un facteur externe : l’exposition aux
ultraviolets, intense et intermittente.
Le nombre de naevus pigmentaires et leur aspect
cliniquement atypique sont des facteurs de risque
pour la survenue d’un mélanome. Deux études
cas-témoins réalisées chez des malades transplantés
rénaux, dont l’une chez des enfants, ont montré une
augmentation du nombre de naevus par rapport
aux sujets contrôles et une relation significative
entre le nombre de naevus et la durée de l’immuno-
suppression (11, 12). Ces résultats sont à rapprocher
de l’augmentation des naevus également constatée
chez les enfants traités par chimiothérapie pour un
cancer. Il reste à démontrer que cet accroissement
du nombre de naevus implique un risque accru de
mélanome. La surveillance de 98 enfants trans-
plantés pendant une période médiane de 9 ans a
montré que le nombre de naevus augmentait signifi-
cativement en relation avec trois facteurs : l’âge, un
nombre plus important de brûlures solaires et la prise
prolongée de ciclosporine. Dans cette série de jeunes
patients (19 ans ou moins), aucun mélanome n’a été
identifié (13). Le mélanome est cependant observé
chez les jeunes patients transplantés : 11 patients de
la série de Cincinatti âgés de 4 à 18 ans au moment
de la transplantation avaient entre 9 et 34 ans au
moment du diagnostic (2).
D’un point de vue pratique, la surveillance dermato-
logique doit être particulièrement attentive chez les
malades transplantés porteurs de nombreux naevus
pigmentaires, et l’exérèse des lésions pigmentaires
nouvelles ou modifiées doit être réalisée.
Les caractères cliniques ne diffèrent pas de ceux de
la population générale. Le mélanome peut survenir
de novo ou être associé à un naevus pigmentaire
préexistant. Des mélanomes de la conjonctive ont
été observés ainsi que la découverte par une adéno-
pathie sans tumeur primitive identifiée. La survenue
de mélanomes primitifs multiples a été observée
chez les malades transplantés. Les mélanomes ont
été rapportés quel que soit le type de transplan-
tation : organe solide ou greffe de moelle osseuse.

418 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XIX - n° 7 - septembre 2010
Mélanome et autres tumeurs rares
DOSSIER THÉMATIQUE
La peau du transplanté
Les critères anatomopathologiques de diagnostic et
de pronostic et la classification en stades sont les
mêmes que dans la population immunocompétente.
C’est aussi le cas du traitement.
La tumeur primitive est traitée par une exérèse
chirurgicale. Cette exérèse prélève autour de la
tumeur une marge de peau saine dont la largeur
dépend du principal facteur histopronostique, qui
est l’épaisseur mesurée selon la méthode de Breslow
au micromètre oculaire. Très schématiquement,
une tumeur de moins de 0,76 mm d’épaisseur peut
presque être considérée comme guérie, tandis qu’une
épaisseur supérieure à 3 mm indique un haut risque
évolutif avec un pourcentage de survie à 5 ans de
50 % environ.
Si la maladie évolue, la première rechute est
locorégionale dans plus de 80 % des cas (rechute
locale, ou ganglionnaire régionale). Le traitement
est chirurgical avec exérèse de la récidive et/ou
curage ganglionnaire régional. Au stade régional,
le pronostic est fonction du nombre des ganglions
métastatiques identifiés dans le curage. La survie à
5 ans est de 50 % pour un seul ganglion métastatique
et inférieure à 20 % pour 4 ganglions métastatiques
ou plus. Les métastases au-delà du premier relais
ganglionnaire régional peuvent siéger dans tous les
organes. Leur nombre et leur(s) topographie(s) sont
des indicateurs du pronostic et d’une éventuelle
réponse au traitement médical. Celui-ci consiste
en une chimiothérapie et/ou une immunothérapie
dont les résultats restent médiocres. Les princi-
pales chimiothérapies utilisées dans le traitement
du mélanome sont la dacarbazine, le cisplatine et la
fotemustine. Les effets indésirables sont modérés,
mais une hépatotoxicité est possible.
La durée de vie moyenne au stade de métastases
viscérales est de 8 mois. Les rares malades répon-
deurs à la chimiothérapie (10 %) ont une durée de
vie plus longue.
Une étude récente conclut à l’absence de différence
évolutive chez des malades transplantés atteints
de mélanome par comparaison à des malades
témoins immunocompétents appariés (14). Une
étude ouverte portant sur 100 patients trouve les
mêmes résultats pour les mélanomes à faible risque
évolutif, mais une évolution plus sévère si l’épaisseur
selon Breslow est supérieure à 2 mm (15).
Particularités du traitement
du mélanome chez les malades
transplantés d’organe :
faut-il diminuer l’immunosuppression ?
Le traitement du mélanome à tous les stades de
la maladie est identique chez les malades trans-
plantés et dans la population générale. Trois séries de
malades transplantés ayant développé un mélanome
après transplantation ont été publiées (2, 7, 16).
L’impression est que l’évolution est similaire à celle
qui aurait été observée dans la population générale à
épaisseur selon Breslow égale. Si l’auteur de la série
la plus ancienne suggérait qu’il fallait diminuer le
traitement immunosuppresseur au risque de sacrifier
le transplant, cela ne reposait sur aucune donnée
évolutive (16). Dans les deux séries ultérieures, le
traitement immunosuppresseur a rarement été
modifié (2, 7) : il ne semble avoir été diminué qu’en
cas d’évolution métastatique viscérale (11 malades
sur 138) [2].
Un groupe de travail comportant des dermatologues
et des spécialistes de la transplantation a défini des
critères de modification de l’immuno suppression
après la survenue de cancers cutanés en fonction
du nombre de cancers, et pour un cancer donné des
critères pronostiques connus dans la population
Tableau II. Niveaux de réduction de l’immunosuppression dans les cancers cutanés rares
(d’après [18]).
Tumeur Transplantation
rénale
Transplantation
cardiaque
Transplantation
hépatique
Mélanome de stade IA
Risque de mortalité : 1 % au-delà de 3 ans
légère aucune légère
Mélanome de stade IB
Mortalité de 5 % au-delà de 3 ans
lègère légère légère
Mélanome de stade IIA
T. de Merkel débutante
Mortalité de 10 % au-delà de 3 ans
modérée légère modérée
Mélanome de stade IIB
Mortalité de 25 % au-delà de 3 ans
modérée légère modérée
Mélanome de stade IIC et III
T. de Merkel agressive
Maladie de Kaposi viscérale
Mortalité de 50 % à plus de 3 ans
importante modérée modérée
Mélanome de stade IV
T. de Merkel métastatique
Mortalité de 90 % à 3 ans
importante importante importante

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dans la petite colonne
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sous les deux colonnes
Selon demande de la secrétaire de rédaction
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La Lettre du Cancérologue • Vol. XIX - n° 7 - septembre 2010 | 419
DOSSIER THÉMATIQUE
immunocompétente et du stade évolutif (17). Ils
ont défini 3 niveaux de réduction de l’immuno-
suppression (légère, modérée et importante) et ont
établi un schéma consensuel de réduction pour diffé-
rents cancers cutanés et différents stades évolutifs
(tableau II). Ce n’est que pour les tumeurs au stade
de métastases viscérales que les opinions des experts
divergeaient : en l’absence de bénéfi ce certain et chez
un malade dont le pronostic vital est compromis,
la réduction importante en cas de transplantation
cardiaque ou hépatique n’est peut-être pas justifi ée.
Différents schémas médicamenteux ont été proposés
pour ces différents niveaux de réduction (18).
Même si l’importance relative de l’exposition solaire
après transplantation est encore mal précisée, il
paraît indispensable de la déconseiller. Les conseils
délivrés oralement et sous forme de documents
écrits au moment de la transplantation consistent
à expliquer la notion d’exposition solaire (aussi bien
passive qu’active) et les mesures à prendre : éviter
le soleil (en particulier de 11 h à 16 h), porter des
vêtements couvrants et appliquer sur les parties
découvertes de la peau des crèmes écran d’indice
supérieur à 30. La répétition de ces conseils lors
des consultations de surveillance est indispensable,
car ils sont souvent oubliés (50 % des malades),
avec une compliance des malades insuffi sante (19).
L’intérêt de la répétition des messages de protection
solaire semble confi rmé par les résultats probants
obtenus lors des surveillances régulières dans une
clinique spécialisée au Royaume-Uni (environ 90 %
de compliance) [20].
Cas particulier :
le mélanome transmis par le greffon
La transmission de mélanomes par l’organe
transplanté a été rapportée à plusieurs reprises :
11 donneurs et 20 receveurs dans la série de Cinci-
natti (2). Dans l’immense majorité des cas, le
donneur est décédé d’une hémorragie cérébrale
(associée à des métastases méconnues de
mélanome). L’évolution se fait vers le décès chez
la majorité des receveurs : cependant, quelques
malades semblent avoir survécu après ablation du
greffon et arrêt de l’immuno suppression (2, 21).
Il est donc recommandé de pratiquer une autopsie
avec examen de l’encéphale chez tous les donneurs
(en particulier en cas d’hémorragie cérébrale).
Comme le résultat de l’autopsie n’est parfois
connu qu’après la transplantation, la conduite à
tenir est l’ablation du greffon si l’autopsie révèle
un mélanome métastatique du donneur.
Tumeurs malignes viro-induites
Les tumeurs malignes viro-induites sont de plusieurs
types et leurs mécanismes de survenue peuvent être
directs ou indirects (22). Outre les carcinomes des
muqueuses ano-génitales liés aux papillomavirus
humains (PVH), trois autres pathologies cutanées
tumorales malignes sont observées : la maladie de
Kaposi liée au virus HHV-8, le carcinome de Merkel
et le lymphome cutané B lié à l’EBV. La maladie
de Kaposi et les lymphomes cutanés font l’objet
d’autres articles de ce numéro (lire p. 404 et 410).
Le carcinome neuroendocrine cutané primitif
(tumeur de Merkel) est une tumeur rare, qui suscite
un vif intérêt depuis la mise en évidence de son
caractère viro-induit par un polyomavirus en 2008
(23). Son incidence est évaluée à 3 pour 1 000 chez
les malades transplantés, ce qui suggère une augmen-
tation de fréquence par rapport à la population non
immunodéprimée (24, 25). Elle comporte un risque
évolutif élevé avec une mortalité de 30 à 40 % à
5 ans, peut-être aggravé par l’immunosuppression.
Une série de 39 malades ayant développé une tumeur
de Merkel après transplantation a été rapportée
en 1999, soit 0,9 % des malades ayant eu un cancer
cutané (26). La répartition topographique sur le
corps était similaire à celle des malades immuno-
compétents, avec une prédominance sur la tête et
le cou. Des métastases ganglionnaires régionales
sont survenues chez 68 % des malades et 56 % sont
décédés de l’évolution de la tumeur. De plus, il faut
remarquer que la période moyenne de surveillance
des malades était courte (18 mois en moyenne).
Le diagnostic initial de cette tumeur est souvent
retardé, car son aspect évoque une lésion infl am-
matoire. Le traitement est identique à celui de la
population immunocompétente. La tumeur primitive
est traitée par une exérèse chirurgicale large et
complète, avec des marges de peau saine autour de
la tumeur de 2 à 3 cm. Étant donné le risque évolutif,
la réalisation d’une lymphadénectomie sélective
(prélèvement du ganglion sentinelle) a été proposée.
Une radiothérapie adjuvante, sur le site de la
tumeur primitive est souvent délivrée à la dose
de 50 Gy, avec un étalement de 4 à 5 semaines.

420 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XIX - n° 7 - septembre 2010
Mélanome et autres tumeurs rares
DOSSIER THÉMATIQUE
La peau du transplanté
Une surveillance régulière des malades est recom-
mandée après l’exérèse initiale : elle doit être parti-
culièrement attentive pendant la première année,
car les rechutes sont précoces.
En cas d’adénopathie régionale palpable, un
évidement ganglionnaire est réalisé, suivi d’une radio-
thérapie de l’aire ganglionnaire à la dose de 50 Gy.
Au stade de métastases viscérales, la chimiothérapie
utilise diverses associations de sels de platine, d’éto-
poside ou de doxorubicine. Des réponses tumorales
parfois complètes sont obtenues, mais leur durée est
limitée, et l’évolution vers le décès est constante.
Carcinomes annexiels
Ils comportent une variété de tumeurs malignes,
parmi lesquelles les carcinomes sébacés. Ils s’agit
de tumeurs rares mais avec une évolution poten-
tiellement agressive. Selon une équipe londonienne,
leur fréquence serait augmentée chez les malades
transplantés d’organe (27, 28). Le traitement
comporte une exérèse large et complète de la
tumeur primitive (marge de peau saine de 3 cm) et
une surveillance régulière trimestrielle. Les métas-
tases ganglionnaires régionales sont traitées par
un évidement ganglionnaire radical. La radiothé-
rapie complémentaire a été proposée par certains
auteurs. La chimiothérapie dans les formes métas-
tatiques est mal codifiée. Dans une observation
de poro carcinome méta statique chez une malade
transplantée rénale, la chimiothérapie a induit une
régression notable (29).
Conclusion
Cette revue montre que les cancers cutanés rares
ont été moins étudiés que les carcinomes. Il serait
souhaitable de pouvoir réaliser des enregistrements
multicentriques pour parvenir à des séries incluant
suffisamment de malades, afin de mieux connaître
leur évolution chez les patients transplantés d’organe
et définir ainsi la conduite à tenir vis-à-vis des traite-
ments immunosuppresseurs. ■
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