UMR 990, INSERM-Université d’Auvergne (Pr Jean-Michel Chezal) Directeur de thèse : Dr DEGOUL Françoise [email protected] Co-directeur de thèse : Dr MIOT-NOIRAULT Elisabeth [email protected] Titre de la thèse : Traitement du mélanome disséminé par radiothérapie interne vectorisée: mécanismes et potentialisation. Le mélanome est une pathologie très invasive pour laquelle aucun traitement n’est efficace à ce jour sur la forme disséminée. Dans ce contexte, la radiothérapie interne vectorisée constitue une approche thérapeutique d’intérêt. Le projet proposé repose sur la particularité d’aryl carboxamides à se lier de façon forte aux mélanines, cette propriété permettant de concentrer dans les tumeurs des principes actifs conjugués à ces structures. Les études pharmacocinétiques ont notamment permis de sélectionner le composé ICF01012 qui après marquage par 131I, montre des propriétés antitumorales prometteuses chez les souris porteuses de mélanome. Cependant même si cette stratégie induit une forte inhibition de la croissance tumorale, nous n’observons pas de rémission complète sur les modèles murins utilisés. Un des buts de cette thèse sera de caractériser les mécanismes associés à cette action anti-tumorale, à la mise en place de processus de radiorésistance et d’optimiser l’index thérapeutique du traitement. Ceci sera réalisé en associant des molécules radio sensibilisantes ciblant la voie de réparation de l’ADN (Dbait). Une autre approche de radiothérapie interne impliquant les électrons Auger sera également étudiée en termes de mécanismes. Ce travail de recherche propose une approche thérapeutique originale devant améliorer de façon significative la prise en charge thérapeutique du mélanome: ces recherches allant des études précliniques au transfert clinique. Bonnet-Duquennoy M, et al. (2009) Int J Cancer 125:708-16. Bonnet M, et al. (2010) Pigment Cell Melanoma Res 23:e1-11. Gardette M, et al. (2010). Invest New Drugs. Soutien financier : CLARA, Ligue régionale contre le cancer. 1