D Pronostic des petites tumeurs du sein DOSSIER THÉMATIQUE

DOSSIER THÉMATIQUE
Les petits cancers du sein
Pronostic des petites tumeurs
du sein
Prognosis of small breast carcinomas
P.H. Cottu*
D
epuis la généralisation de la mammographie
et la prise de conscience que les tumeurs T1
représentent la majorité des cancers infiltrants du sein, la question de leur pronostic fait l’objet
d’une abondante littérature. On distingue 3 grandes
périodes dans les publications qui ont permis de se
faire une idée assez précise sur la question.
Les premières séries historiques, synthétisées dans le
tableau I, essentiellement monocentriques et rétrospectives, s’intéressent diversement aux tumeurs T1a-b
ou à toutes les tumeurs T1. Ces séries ont tenté de
déterminer, par des analyses presque toujours univariées, l’impact des variables pronostiques convention* Département d’oncologie médicale,
nelles dans cette situation particulière.
institut Curie, Paris.
En dehors de la thèse originale de Tabar, l’un des
inventeurs du dépistage
Tableau I. Évaluation pronostique des cancers du sein T1 (séries
mammographique, qui
historiques).
continue à intégrer les
Auteur
n
Cofacteurs
variables radiologiques dans
principaux
les paramètres pronosT1a-b 218
Grade
Emboles vasculaires
Lee (2)
T1a-b 87
ER/PR
Bcl2
Ki67
MVD*
Joensuu (3)
T1a-b 80
T1c 130
Stade ab versus c
Index mitotique
Grade
0,20
Mann (4)
T1a 95
T1b 196
Statut ganglionnaire
0,10
Tabar (5)
T1a-b 138
T1c 205**
Microcalcifications
de type 4-5
T1a 38
T1b 256
Stade a versus b
T1a-b 430
Stade a versus b
ER
Grade
Leitner (1)
Ichizawa (6)
Chia (7)
* MVD : microvessel density (reflet de la néoangiogenèse).
** Uniquement les tumeurs de taille comprise entre 11 et 15 mm.
tiques (5), la plupart des facteurs classiques jouent
un rôle potentiel dans le pronostic des tumeurs de
petite taille : grade, prolifération, expression des
récepteurs hormonaux, statut ganglionnaire.
L’âge n’est jamais identifié comme élément pronostique dans ces séries historiques.
La taille a été diversement abordée. Toutes tumeurs
confondues, le rôle pronostique majeur de la taille
est reconnu, au moins pendant les 5 premières
années qui suivent le diagnostic (figure 1) [8]. Il
s’agit d’ailleurs d’un des paramètres principaux
utilisés dans Adjuvant! Online.
Dans ces séries, il existe une différence pronostique
entre les tumeurs de moins de 10 mm et celles de
plus de 10 mm, et vraisemblablement aussi entre
les tumeurs de moins de 5 mm et celles de plus
de 5 mm. Cette dernière différence est cependant
plus difficile à affirmer compte tenu des effectifs
souvent réduits de tumeurs T1a (toujours moins de
100 patientes par essai). Il est surtout impossible à
Taux de rechute
0,30
≤ 1 cm
1,1-3 cm
> 3 cm
0
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
Années
Figure 1. Courbe de Saphner démontrant la valeur pronostique de la taille tumorale, au
moins pendant les 5 premières années après le diagnostic (d’après 8).
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Points forts
Mots-clés
» Le pronostic des cancers du sein de moins de 1 cm est globalement excellent.
» Les paramètres pronostiques conventionnels et moléculaires s'appliquent à cette population.
» Il existe des sous-groupes (HER2, triple-négatif) de moins bon pronostic.
Cancer du sein
1 cm
HER2
Triple-négatif
ce stade de dégager lequel ou lesquels des facteurs
pronostiques classiques discriminent potentiellement T1a et T1b.
La deuxième période (2006-2007) correspond aux
publications des grandes séries épidémiologiques
nord-américaines, issues de 3 sources majeures : la
National Cancer Database (9) ; le SEER (10) et les
données issues des essais du NSBAP (11).
Ces dernières proviennent des études B6, B13, B14,
B19, B20, B21 (détails accessibles sur http://www.
nsabp.pitt.edu/NSABP_Protocols.asp) ayant inclus
au total 11 195 patientes, toutes pN0. Parmi ces
patientes, 1 259 avaient une tumeur T1ab (11,2 %).
Les principaux facteurs défavorables sur la survie
à long terme ont été l’âge, le stade a-b versus c,
l’absence de traitement adjuvant et la présence
d’emboles lymphatiques.
Les données du SEER (10) ont permis de décrire une
cohorte de 51 246 patientes atteintes de tumeur T1a
ou T1b, N0, M0. Le modèle de Cox a permis d’isoler
comme facteurs pronostiques indépendants l’âge
inférieur à 50 ans, le grade III, l’absence d’expression
des récepteurs hormonaux et une sous-évaluation
ganglionnaire conduisant vraisemblablement à un
traitement adjuvant insuffisant. Alors que, curieusement, il semble exister des causes compétitives de
décès différentes entre les populations T1a et T1b, il
est impossible de mettre en évidence une différence
de probabilité de décès spécifique (figure 2).
Enfin, la série de la National Cancer Data Base
(NCDB) a repris les données de 123 212 patientes
atteintes d’une tumeur T1a ou T1b, N0, M0. Un tel
effectif a permis de réaliser une analyse multivariée
qui isole des facteurs pronostiques indépendants
exactement superposables aux données du SEER
: la taille (a versus b), l’âge (± de 50 ans), le grade
(I-II versus III) et l’absence de traitement adjuvant
adéquat.
Plus précisément, la différence absolue de survie
à 5 ans entre T1a et T1b est de 1,3 %, mais cette
différence est significative avec un HR = 1,15 (1,051,26 ; p = 0,04) [figure 3].
L’ensemble de cette caractérisation pronostique
peut être résumé sous la forme d’un nomogramme
utilisable en pratique clinique pour la décision thérapeutique (10), au moins pour les patientes dont la
tumeur ne surexprime pas HER2 (figure 4).
Cas particuliers
Keywords
Tumeurs surexprimant HER2
Breast cancer
1 cm
HER2
Triple negative
La troisième période est celle de l’évaluation du rôle
pronostique de la surexpression de HER2 dans les
tumeurs T1N0. Elle vient en grande partie balayer et
simplifier la vision du pronostic de ces petites tumeurs.
Huit études rétrospectives et monocentriques ont
été publiées sur cette question et sont résumées
dans le tableau II.
Le principe général de ces études a consisté à
comparer le pronostic des tumeurs T1 surexprimant
0,4
Décès par autre cause, taille ≥ 6 mm
0,3
Décès par autre cause, taille ≤ 5 mm
0,2
0,1
0
Décès par cancer, taille ≥ 6 mm
Décès par cancer, taille ≤ 5 mm
5
10
15
Temps écoulé depuis le diagnostic (années)
Figure 2. Données de survies spécifique et globale en fonction de la taille tumorale (10).
Survie cumulée
Highlights
1,00
0,98
0,96
T1a
0,94
T1b
– Prognosis of less than 1 cm
breast cancer is excellent.
– Conventional and molecular
prognostic features do apply to
small breast cancer.
– HER2 positive and triple
negative small breast cancer
have also a poorer prognosis.
0,92
0,90
0
12
24
36
48
60
Temps écoulé depuis le diagnostic (mois)
Figure 3. Survie à 5 ans des patientes ayant une tumeur
T1a et T1b dans l’étude de la NCDB (d’après 9).
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DOSSIER THÉMATIQUE
Les petits cancers du sein
Tableau II. Pronostic des cancers du sein T1a-b surexprimant HER2.
Auteur
Joensuu (12)
Colleoni (13)
Chia (14)
Tovey (15)
Population
n
Facteurs principaux*
Points
T1a
T1b
T1c
49
264
539
HER2*
Grade*
Grade
T1a
T1b
76
325
HER2
KI67 élevé*
RH–
T1a-b
T1c
T2
T3-4
21
96
85
3
HER2*
T1a-b-c
T2
214
88
HER2*
Âge*
Grade*
Taille*
Chimiothérapie*
2
1
Négatif
HER2
Grade
Curigliano (17)
T1a
T1b
85
65
HER2*
Gonzalez-Angulo
(18)
T1a
T1b
43
55
HER2*
RH–*
Âge*
T1a-b
370
HER2*
Statut
triple-négatif*
* Facteur pronostique indépendant en analyse multivariée.
3
Positif
Statut RP
Ganglions
lymphatiques
prélevés
Taille
35
87
Park (19)
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
Statut RE
T1a-b
T1c+
Ananthakrishnan
(16)
A
Âge
Négatif
Positif
4-9
> 9 1-3
2468
13 579
70 80
60
40
0
90
100
30
110
20
Total des points
0 20 40 60 90100 140 180 200 280
Prévision de survie
0,95 0,9 0,95 0,9 0,75
sans maladie à 5 ans
Prévision de survie
0,95 0,9 0,950,80,70,6 0,5
sans maladie à 10 ans
B
Âge
20 40 60 70 80 90100
Prévision de survie
à 5 ans
Prévision de survie
à 10 ans
0,9 0,7 0,3 0,1
0,9 0,7 0,3 0,1
Figure 4. Nomogramme pronostique des tumeurs T1 N0, sans
tenir compte de l’expression de HER2 (d’après 10).
HER2 à celui des autres tumeurs T1. Pour 6 auteurs,
la surexpression de HER2 est un facteur pronostique
défavorable en analyse multivariée, le plus souvent
au côté du grade et/ou de la prolifération, et parfois
de l’âge et de l’absence d’expression des récepteurs
hormonaux. Toutes ces études ont été menées chez
des patientes n’ayant pas reçu de trastuzumab en
situation adjuvante.
Il est à noter que l’apport pronostique de HER2 ne
peut pas être différencié en fonction de la taille
tumorale, si bien que la question particulièrement
épineuse du pronostic des tumeurs T1a surexprimant
HER2 n’est pas spécifiquement abordée.
Par ailleurs, l’énigmatique relation entre HER2 et le
récepteur aux estrogènes ne semble pas davantage
résolue : l’expression des récepteurs hormonaux joue
un rôle pronostique protecteur uniquement dans l’étude
du groupe canadien (14) et semble au mieux neutre dans
les autres études où le facteur HER2 est le plus puissant.
Ainsi, dans le travail de Joensuu (11), le pronostic des
tumeurs pT1N0M0, bien défini par le grade histologique et la taille tumorale, est davantage influencé
par le statut HER2 que par la réceptivité au récepteur
estrogène (RE) [figure 5].
La figure 6 résume la vision pronostique défavorable
des tumeurs T1 N0 surexprimant HER2. Cet aspect a
également été souligné dans un éditorial du Journal
of Clinical Oncology (20) qui accompagnait la publication des données de Milan (17) et du MDACC (18).
Malheureusement, il n’existe actuellement aucun
nomogramme intégrant HER2 dans l’évaluation
pronostique. De même Adjuvant ! Online n’intègre
pas HER2 dans sa version actuelle (V8).
Tumeurs basales triple-négatives
Ces grandes séries de données de la littérature ont
été renouvelées depuis l’identification du soustype moléculaire dit “basal”, confondu de manière
approximative mais pragmatique avec les cancers
“triple-négatifs” (TN), qui n’expriment ni ER, ni PR,
ni HER2.
La représentation de ce sous-type ne semble pas
moins fréquente pour les tumeurs T1, soit entre 10
et 15 % (21), à l’exception peut-être des tumeurs
diagnostiquées grâce au dépistage mammographique (22).
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DOSSIER THÉMATIQUE
La série du MD Anderson (18) montrait déjà
le mauvais pronostic des cancers TN T1a-b N0
(figure 6). Plusieurs autres séries rétrospectives
décrivant le pronostic des tumeurs T1, soit de type
basal, soit TN, ont été publiées récemment.
À long terme, il a ainsi été montré que le pronostic
des tumeurs basales de stade T1 est identique à celui
des tumeurs de plus haut stade, malgré un peu moins
de rechutes précoces (23, 24).
En analysant plus spécifiquement les tumeurs T1 N0,
un travail mené sur une série de 110 patientes (6 %
T1a, 21 % T1b, et 73 % T1c) a montré que le risque
de rechute était 6,57 fois plus élevé (IC95 : 2,3418,49) pour les tumeurs TN que pour les tumeurs
ER+, quels que soient l’âge et les traitements adjuvants reçus (25).
La série la plus importante est coréenne et relate
10 ans de suivi de 370 patientes atteintes d’un cancer
du sein TN de stade T1a-b N0 (19). L’analyse multivariée par un modèle de Cox a révélé que le statut
triple-négatif et la surexpression de HER2 étaient
des facteurs pronostiques péjoratifs indépendants.
Le risque relatif de rechute à distance est de 5,1 (p =
0,026) pour le groupe TN et de 8,8 (p = 0,003) pour
le groupe HER2. La cohorte de patientes avec une
tumeur T1a était trop limitée pour pouvoir tirer une
conclusion spécifique.
Avec les tumeurs TN, nous nous retrouvons actuellement dans la même situation que pour les tumeurs
HER2+ avant l’ère du trastuzumab : pronostic défavorable quelle que soit la taille, avec un reste d’incertitude pour les tumeurs T1a N0 (26).
Survie sans récidive
100
80
60
40
A
Survie sans récidive
100
80
60
40
2
Survie sans récidive
100
80
60
40
p = 0,006
0
100
80
60
40
1-10 mm
20
0
100
80
60
40
p = 0,001
0
2
100
80
60
40
4 6 8 10 12
Années de suivi
p = 0,01
2
4 6 8 10 12
Années de suivi
p = 0,02
11-20 mm
20
0
4 6 8 10 12
Années de suivi
2
HER2 (IHC)– (n = 329)
HER2 (IHC) + (n = 46)
0
HER2 (CISH)– (n = 167)
HER2 (CISH) + (n = 17)
p = 0,32
11-20 mm
20
0
2 4 6 8 10 12
Années de suivi
4 6 8 10 12
Années de suivi
RE+ (n = 306)
RE– (n = 105)
0
HER2 (IHC)– (n = 171)
HER2 (IHC) + (n = 23)
2
11-20 mm
20
0
4 6 8 10 12
Années de suivi
1-10 mm
20
0
HER2 (CISH)– (n = 316)
HER2 (CISH) + (n = 46)
0
2
4 6 8 10 12
Années de suivi
Figure 5. Survie sans maladie par grade histologique, statut RE et statut HER2 (mesuré
par immunohistochimie et FISH). Colonne de gauche : tumeurs de 1 à 10 mm. Colonne
de droite : tumeurs de 11 à 20 mm.
Tumeur B 1
négative
1
0,9
Tumeur
positive
0,6
0,4
0,4
0,2
0,2
12
24
36
48
60
RH+
HER2+
Tumeur
triple-négative
0,9
0,6
0
100
80
60
40
p = 0,44
p = 0,001
grade 1 (n = 125)
grade 2-3 (n = 260)
0
RE+ (n = 143)
RE– (n = 57)
2
11-20 mm
20
0
4 6 8 10 12
Années de suivi
1-10 mm
20
0
0
Survie sans récidive
p = 0,04
grade 1 (n = 129)
grade 2-3 (n = 110)
0
Apport des signatures moléculaires
Les signatures moléculaires,
qui ont permis l’identification
des sous-types moléculaires de
cancer du sein, ont également
été utilisées dans un but d’évaluation pronostique.
Une des signatures les mieux
validées est la signature
d’Amsterdam, dite “70 gènes”
(27), dont la valeur pronostique a été testée sur une
population de 964 patientes
atteintes de tumeurs T1. Après
un suivi médian de 7,1 ans, les
auteurs montrent que la signature “70 gènes” est un facteur
pronostique indépendant de
1-10 mm
20
0
100
80
60
40
0
12
24
36
48
60
Temps écoulé depuis le diagnostic (mois)
Figure 6. Pronostic à long terme des tumeurs T1 N0 selon le sous-type moléculaire apprécié en immunohistochimie,
avant le trastuzumab adjuvant (d’après 18).
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23
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DOSSIER THÉMATIQUE
Les petits cancers du sein
Taux de survie sans récidive à distance (DDFS) 3
100
93 %
80
78 %
survie spécifique et de survie sans métastases pour
l’ensemble de la population T1. Surtout, la signature
appliquée spécifiquement aux tumeurs T1a-b prédit
de manière indépendante et puissante la survie sans
métastases à 10 ans (HR = 3,45 ; IC95 : 1,04-11,50 ;
p = 0,04) [28] (figure 7).
60
70 gènes de bon pronostic (n = 85)
70 gènes de mauvais pronostic (n = 55)
40
HR = 3,45 (1,04-11,5)
p = 0,04
20
0
2
4
6
8
10
Années
Figure 7. Apport de la signature d’Amsterdam dans l’évaluation
pronostique des tumeurs T1ab N0 (d’après 28).
Conclusion
Le pronostic des petites tumeurs infiltrantes du sein,
même s’il est globalement excellent, n’en est pas
moins hétérogène, et mérite d’être attentivement
évalué au cas par cas. Il est notable que les facteurs
biologiques conventionnels et ceux plus récents,
comme les signatures moléculaires, s’appliquent
avec la même importance que pour les tumeurs
de plus de 1 cm, et doivent être systématiquement
■
appréciés.
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