SABCS 2013 Les lymphocytes infiltrant les tumeurs de (SUB)TIL à (OU)TIL

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Correspondances en Onco-Théranostic - Vol. III - n° 1 - janvier-février-mars 2014

Échos des congrès

SABCS 2013

F. Penault-Llorca*

Les lymphocytes inﬁltrant les tumeurs

de(SUB)TIL à (OU)TIL

Dans les cancers du sein, les lymphocytes inﬁltrant le

stroma des tumeurs, ou TIL, ont été historiquement

décrits comme indicateurs de bon pronostic et corrélés

à la prolifération cellulaire puis toujours comme facteurs

de bon pronostic, en particulier chez les triples négatifs,

après chimiothérapie adjuvante ; enﬁn, ils apparaissent

comme facteurs prédictifs de sensibilité à la chimiothé-

rapie néo-adjuvante.

Pas moins de 3 communications orales ont été pré-

sentées en plénière lors de l’édition 2013 du SABCS.

Les TIL stromaux ont été évalués dans les tumeurs

HER2+ et triples négatives principalement dans ces

études :

✓en situation néo-adjuvante, pour des tumeurs pri-

mitives HER2+ traitées par trastuzumab/chimiothéra-

pie du GeparQuattro (1), et pour les tumeurs triples

négatives et HER2+ du GeparSixto évaluant l’eﬀet du

carboplatine (2) ;

✓

en situation adjuvante dans 2 études ECOG E2197

et E1199 portant sur des tumeurs triples négatives avec

chimiothérapie à base d’anthracyclines (3).

Les 3 études sont positives (facteur de bon pronostic,

facteur prédictif de réponse pathologique complète

[pCR] en néoadjuvant).

Des perspectives intéressantes sont suggérées par les

auteurs :

✓

pour les HER2+ : augmenter l’eﬃcacité du trastuzu-

mab en associant à des inhibiteurs du checkpoint des

cellules T (anti-PD-1 ou PD-L1) [1] ;

✓

pour les cancers du sein triples négatifs et les HER2+

en cas de forts niveaux de TIL, il existe un bénéﬁce très

important de l’adjonction du carboplatine aux anthra-

cyclines, taxanes et thérapeutiques ciblées (pour les

HER2+) [2] ;

✓

en adjuvant : Adams et al. suggèrent une intégra-

tion du compte des TIL au stade AJCC (American Joint

Committee on Cancer) en raison de sa forte valeur

pronostique (3).

Une harmonisation des méthodes d’évaluation du

score des TIL est indispensable pour uTILiser ce nou-

veau “biomarqueur” en routine dans les cancers du

sein. En eﬀet, pour les tumeurs triples négatives, les

Lymphocytes Predominant Breast Cancer (LPBC) ou “plus

de lymphocytes que de cellules tumorales” (déﬁnis, par

les auteurs, à au moins 50 ou 60 % de TIL) ont une forte

valeur pronostique dans l’étude de Denkert, où ils sont

retrouvés dans 28 % des cas, alors que, dans l’étude

d’Adams et al., ils le sont dans moins de 5 % des cas et

n’ont pas de valeur pronostique.

Mutations de PIK3Ca et réponse

aux anti-HER2

Les mutations de PIK3Ca surviennent dans environ 20 %

des cancers du sein HER2+ et dans 7,5 % des triples

négatifs. Le taux de pCR est signiﬁcativement plus bas

dans les tumeurs mutées que dans les tumeurs sau-

vages : 17 contre 37 % avec un double blocage HER2. Il

tombe à 6,3 % pour les tumeurs PIK3Ca mutées HER2+ et

les récepteurs hormonaux positifs (4). Ces résultats sont

en accord avec ceux des études NeoAltto et NeoShere

présentés en 2012, à savoir que les mutations de PIK3Ca

sont un facteur prédictif négatif de pCR, en particulier

chez les patientes HER2+, RH+, lors de doubles blo-

cages par thérapeutiques ciblées sans adjonction de

chimiothérapie.

Les perspectives sont l’association à des agents ciblant

le PI3K chez ces tumeurs HER2+, PIK3Ca mutées (étude

NeoPhoebe) [5].

Dérive mutationnelle et traitements :

casdes gènes PIK3Ca et ESR1

Les taux de mutations de TP53 et PIK3Ca diminuent de

façon signiﬁcative (p < 0,01) après une chimiothérapie

néo-adjuvante dans 2 cohortes de patientes (6) : 24,8 %

mutations de PI3KCa versus 12,1 % après traitement

dans la cohorte 1 (training) et 26,6 % versus 12,7 %

dans la cohorte 2 (validation). La perte ou l’absence de

détection de la mutation est signiﬁcativement associée

à un meilleur taux de réponse pathologique (grades

3-4 de Miller-Payne) [p < 0,001 dans les 2 cohortes]

et à la survie la meilleure des diﬀérents groupes de

patientes (p = 0,033 pour la survie sans progression

et p = 0,045 pour la survie globale). Ces observations

pourraient être le reflet direct de l’hétérogénéité

tumorale.

* Centre Jean-Perrin,

Clermont-Ferrand.

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À l’inverse, sous traitement par inhibiteurs de l’aroma-

tase (IA), des anomalies du gène ESR1 du récepteur aux

estrogènes peuvent apparaître et être responsables de

résistances thérapeutiques ultérieures (7). Diﬀérents

variants d’ESR1 sont induits par l’exposition aux IA :

des ampliﬁcations d’ESR1, des mutations d’ESR1 et

des translocations d’ESR1-YAP1/ESR1-AKAP12/ESR1-

POLH. Ces anomalies sont absentes ou rarissimes dans

des tumeurs naïves de traitement. Les ampliﬁcations

entraînent une hyperexpression du récepteur α et une

possible hypersensibilité aux estrogènes. Les muta-

tions seraient plus fréquemment retrouvées dans les

métastases tardives (20 %) que précoces (12 %) [8]. Elles

touchent surtout le Ligand Binding Domain (LBD) du

gène ESR1 et seraient responsables de résistances aux

IA (via une activation du récepteur ligand indépen-

dante) et d’un possible eﬀet-dose (résistance relative)

des SERMS et SERDS (via une diminution d’aﬃnité pour

le substrat). L’implication fonctionnelle des transloca-

tions est encore mal connue. Ces variants du gène ESR1

ne seront à rechercher qu’en cas d’exposition théra-

peutique préalable, ils témoignent d’une pression de

sélection induite par les traitements (sélection clonale

et/ou mutation “induite” par les traitements). ■

1. Loi S et al. Tumor inﬂitrating lymphocytes (TIL) indicate

trastuzumab beneﬁt in early-stage HER2-positive breast cancer

(HER2+ BC). SABCS 2013:S1-05.

2. Denkert C et al. Increased tumor-associated lymphocytes

predict benefit from addition of carboplatin to neoadju-

vant therapy for triple-negative and HER2-positive early

breast cancer in the GeparSixto trial (GBG 66). SABCS 2013:

S1-06.

Adam S et al. Prognostic value of tumor-inﬁltrating lympho-

cytes (TIL) in two phase III randomized adjuvant breast cancer

trials : ECOG2197 & ECOG1199. SABCS 2013:S1-07.

Loibl S et al. PIK3CA

mutation predicts resistance to anti-

HER2/chemotherapy in primary HER2-positive/hormone-

receptor-positive breast cancer – Prospective analysis of

737 participants of the GeparSixto & GeparQuinto studies.

SABCS 2013:S4-06.

5. http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01816594.

6. Shao ZM et al. Loss of TP53 and PIK3CA mutations after

neoadjuvant chemotherapy defines favorable prognostic

biomarkers in breast cancer. SABCS 2013:S4-05.

Shao J et al. Patient-derived xenograft study reveals endo-

crine therapy resistance of ER+ breast cancer caused by distinct

ESR1 gene aberrations. SABCS 2013:S3-05.

Jeselsohn et al. Emergence of constitutively active estrogen

receptor mutations in advanced estrogen receptor positive

breast cancer. SABCS 2013:S3-06.

Références

L’auteur déclare nepas

avoir deliens d’intérêts.

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