SABCS 2013 Les lymphocytes infiltrant les tumeurs de (SUB)TIL à (OU)TIL

Correspondances en Onco-Théranostic - Vol. III - n° 1 - janvier-février-mars 2014
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Échos des congrès
© David-Liu
SABCS 2013
F. Penault-Llorca*
Les lymphocytes infiltrant les tumeurs
de(SUB)TIL à (OU)TIL
Dans les cancers du sein, les lymphocytes infiltrant le
stroma des tumeurs, ou TIL, ont été historiquement
décrits comme indicateurs de bon pronostic et corrélés
à la prolifération cellulaire puis toujours comme facteurs
de bon pronostic, en particulier chez les triples négatifs,
après chimiothérapie adjuvante ; enfin, ils apparaissent
comme facteurs prédictifs de sensibilité à la chimiothé-
rapie néo-adjuvante.
Pas moins de 3 communications orales ont été pré-
sentées en plénière lors de l’édition 2013 du SABCS.
Les TIL stromaux ont été évalués dans les tumeurs
HER2+ et triples négatives principalement dans ces
études :
✓en situation néo-adjuvante, pour des tumeurs pri-
mitives HER2+ traitées par trastuzumab/chimiothéra-
pie du GeparQuattro (1), et pour les tumeurs triples
négatives et HER2+ du GeparSixto évaluant l’effet du
carboplatine (2) ;
✓ en situation adjuvante dans 2 études ECOG E2197
et E1199 portant sur des tumeurs triples négatives avec
chimiothérapie à base d’anthracyclines (3).
Les 3 études sont positives (facteur de bon pronostic,
facteur prédictif de réponse pathologique complète
[pCR] en néoadjuvant).
Des perspectives intéressantes sont suggérées par les
auteurs :
✓ pour les HER2+ : augmenter l’efficacité du trastuzu-
mab en associant à des inhibiteurs du checkpoint des
cellules T (anti-PD-1 ou PD-L1) [1] ;
✓ pour les cancers du sein triples négatifs et les HER2+
en cas de forts niveaux de TIL, il existe un bénéfice très
important de l’adjonction du carboplatine aux anthra-
cyclines, taxanes et thérapeutiques ciblées (pour les
HER2+) [2] ;
✓ en adjuvant : Adams et al. suggèrent une intégra-
tion du compte des TIL au stade AJCC (American Joint
Committee on Cancer) en raison de sa forte valeur
pronostique (3).
Une harmonisation des méthodes d’évaluation du
score des TIL est indispensable pour uTILiser ce nou-
veau “biomarqueur” en routine dans les cancers du
sein. En effet, pour les tumeurs triples négatives, les
Lymphocytes Predominant Breast Cancer (LPBC) ou “plus
de lymphocytes que de cellules tumorales” (définis, par
les auteurs, à au moins 50 ou 60 % de TIL) ont une forte
valeur pronostique dans l’étude de Denkert, où ils sont
retrouvés dans 28 % des cas, alors que, dans l’étude
d’Adams et al., ils le sont dans moins de 5 % des cas et
n’ont pas de valeur pronostique.
Mutations de PIK3Ca et réponse
aux anti-HER2
Les mutations de PIK3Ca surviennent dans environ 20 %
des cancers du sein HER2+ et dans 7,5 % des triples
négatifs. Le taux de pCR est significativement plus bas
dans les tumeurs mutées que dans les tumeurs sau-
vages : 17 contre 37 % avec un double blocage HER2. Il
tombe à 6,3 % pour les tumeurs PIK3Ca mutées HER2+ et
les récepteurs hormonaux positifs (4). Ces résultats sont
en accord avec ceux des études NeoAltto et NeoShere
présentés en 2012, à savoir que les mutations de PIK3Ca
sont un facteur prédictif négatif de pCR, en particulier
chez les patientes HER2+, RH+, lors de doubles blo-
cages par thérapeutiques ciblées sans adjonction de
chimiothérapie.
Les perspectives sont l’association à des agents ciblant
le PI3K chez ces tumeurs HER2+, PIK3Ca mutées (étude
NeoPhoebe) [5].
Dérive mutationnelle et traitements :
casdes gènes PIK3Ca et ESR1
Les taux de mutations de TP53 et PIK3Ca diminuent de
façon significative (p < 0,01) après une chimiothérapie
néo-adjuvante dans 2 cohortes de patientes (6) : 24,8 %
mutations de PI3KCa versus 12,1 % après traitement
dans la cohorte 1 (training) et 26,6 % versus 12,7 %
dans la cohorte 2 (validation). La perte ou l’absence de
détection de la mutation est significativement associée
à un meilleur taux de réponse pathologique (grades
3-4 de Miller-Payne) [p < 0,001 dans les 2 cohortes]
et à la survie la meilleure des différents groupes de
patientes (p = 0,033 pour la survie sans progression
et p = 0,045 pour la survie globale). Ces observations
pourraient être le reflet direct de l’hétérogénéité
tumorale.
* Centre Jean-Perrin,
Clermont-Ferrand.

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À l’inverse, sous traitement par inhibiteurs de l’aroma-
tase (IA), des anomalies du gène ESR1 du récepteur aux
estrogènes peuvent apparaître et être responsables de
résistances thérapeutiques ultérieures (7). Différents
variants d’ESR1 sont induits par l’exposition aux IA :
des amplifications d’ESR1, des mutations d’ESR1 et
des translocations d’ESR1-YAP1/ESR1-AKAP12/ESR1-
POLH. Ces anomalies sont absentes ou rarissimes dans
des tumeurs naïves de traitement. Les amplifications
entraînent une hyperexpression du récepteur α et une
possible hypersensibilité aux estrogènes. Les muta-
tions seraient plus fréquemment retrouvées dans les
métastases tardives (20 %) que précoces (12 %) [8]. Elles
touchent surtout le Ligand Binding Domain (LBD) du
gène ESR1 et seraient responsables de résistances aux
IA (via une activation du récepteur ligand indépen-
dante) et d’un possible effet-dose (résistance relative)
des SERMS et SERDS (via une diminution d’affinité pour
le substrat). L’implication fonctionnelle des transloca-
tions est encore mal connue. Ces variants du gène ESR1
ne seront à rechercher qu’en cas d’exposition théra-
peutique préalable, ils témoignent d’une pression de
sélection induite par les traitements (sélection clonale
et/ou mutation “induite” par les traitements). ■
1. Loi S et al. Tumor inflitrating lymphocytes (TIL) indicate
trastuzumab benefit in early-stage HER2-positive breast cancer
(HER2+ BC). SABCS 2013:S1-05.
2. Denkert C et al. Increased tumor-associated lymphocytes
predict benefit from addition of carboplatin to neoadju-
vant therapy for triple-negative and HER2-positive early
breast cancer in the GeparSixto trial (GBG 66). SABCS 2013:
S1-06.
3. Adam S et al. Prognostic value of tumor-infiltrating lympho-
cytes (TIL) in two phase III randomized adjuvant breast cancer
trials : ECOG2197 & ECOG1199. SABCS 2013:S1-07.
4. Loibl S et al. PIK3CA mutation predicts resistance to anti-
HER2/chemotherapy in primary HER2-positive/hormone-
receptor-positive breast cancer – Prospective analysis of
737 participants of the GeparSixto & GeparQuinto studies.
SABCS 2013:S4-06.
5. http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01816594.
6. Shao ZM et al. Loss of TP53 and PIK3CA mutations after
neoadjuvant chemotherapy defines favorable prognostic
biomarkers in breast cancer. SABCS 2013:S4-05.
7. Shao J et al. Patient-derived xenograft study reveals endo-
crine therapy resistance of ER+ breast cancer caused by distinct
ESR1 gene aberrations. SABCS 2013:S3-05.
8. Jeselsohn et al. Emergence of constitutively active estrogen
receptor mutations in advanced estrogen receptor positive
breast cancer. SABCS 2013:S3-06.
Références
L’auteur déclare nepas
avoir deliens d’intérêts.
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