AvanCées

JUIN 2016
> dermatomyosite (DM)
> polymyosite (PM)
> myosite à inclusions (IBM)
> myosite de chevauchement
> myopathie nécrosante auto-immune
Les myopathies inflammatoires (ou myosites) constituent
le groupe des maladies inflammatoires du muscle. Ces
maladies sont dites auto-immunes et ne sont pas
héréditaires.
Elles sont caractérisées par une faiblesse musculaire (de la
simple gêne à la paralysie complète) et plus rarement par
des douleurs musculaires. Sont parfois associées à
certaines formes de myosites des douleurs articulaires ou
des manifestations cutanées, une atteinte cardiaque et/ou
une atteinte pulmonaire qui en font aussi la gravité.
Ce document, publié à l’occasion des Journées des
Familles 2016 de l’AFM-Téléthon, présente les actualités
de la recherche dans les myopathies inflammatoires :
colloques internationaux, études ou essais cliniques en
cours, publications scientifiques et médicales... Il est
téléchargeable sur le site internet de l'AFM-Téléthon où
se trouvent aussi d’autres informations concernant les
domaines scientifiques, médicaux, psychologiques,
sociaux ou techniques dans les myopathies
inflammatoires :
WEB www.afm-telethon.fr > Concerné par la maladie > Myopathie
inflammatoire (myosite)
AvanCées
dans les
myopathies
inflammatoires

Avancées dans les myopathies inflammatoires
2 ǀ AFMTéléthon ǀ Juin 2016
Savoir & Comprendre
Sommaire
Des évènements médico-scientifiques................................................ 4
Ateliers ENMC .................................................................................................................. 4
Myology 2016 ................................................................................................................... 4
Une base de données dans les myosites ............................................. 4
Des essais cliniques dans les myosites ................................................ 5
Le méthotréxate ............................................................................................................... 5
Bénéfice de l’association prednisone-méthotrexate dans la
dermatomyosite juvenile ................................................................................................ 5
Le BAF312 .......................................................................................................................... 5
L’entrainement physique ................................................................................................ 6
Des essais cliniques dans les myosites réfractaires ........................... 7
Le rituximab ....................................................................................................................... 7
Résultats de l’essai FORCE ............................................................................................. 7
Le rituximab dans les myosites réfractaires ............................................................ 7
Le tocilizumab .................................................................................................................. 8
Le belimumab ................................................................................................................... 8
Des essais cliniques dans la myosite à inclusions .............................. 9
Inhiber la myostatine ..................................................................................................... 9
La thérapie génique par le gène de la follistatine ................................................ 9
Le BYM338 (ou bimagrumab) ....................................................................................... 9
La rapamycine ............................................................................................................... 10
D’autres avancées médico-scientifiques ........................................... 11
Revues de la littérature sur les effets des traitements dans la myosite à
inclusions ......................................................................................................................... 11
Confirmation d’une prédisposition d’origine génétique dans les
myopathies inflammatoires...................................................................................... 11
Étude du risque de cancer dans les myosites nécrosantes .......................... 11
Différences physiopathologiques entre la dermatomyosite juvénile et la
dermatomyosite adulte ............................................................................................. 12
*
* *
Les myopathies inflammatoires (ou myosites) sont des maladies rares, qui
touchent environ 6 à 7 personnes sur 100 000.
Ce sont des maladies auto-immunes c'est-à-dire des maladies dans
lesquelles le système immunitaire (chargé normalement de protéger un
organisme contre des attaques extérieures : microbe, virus…) se dérègle et
va attaquer des éléments de l'organisme de son hôte.
La classification des myosites est établie en fonction des symptômes, des
caractéristiques immunologiques et de l'aspect du tissu musculaire au
microscope (critères histologiques). Ces dernières années, elle a été en
constante évolution.
On distingue actuellement 5 principaux types de myosites :
▪ la dermatomyosite (DM)
▪ la polymyosite (PM)
Rédaction
 Myoinfo,
Département d'information sur
les maladies neuromusculaires
de l'AFM-Téléthon, Évry
Validation
 Pr. Yves Allenbach, Service
de médecine interne, Hôpital
Pitié-Salpêtrière, Paris
Une maladie est dite rare quand
elle touche moins d'une personne
sur 2 000. Les maladies rares font
l'objet d'une politique de santé
publique commune dans les
domaines de la recherche, de
l'information et de la prise en
charge.

Avancées dans les myopathies inflammatoires
3 ǀ AFMTéléthon ǀ Juin 2016
Savoir & Comprendre
▪ la myosite de chevauchement
▪ la myosite à inclusions
▪ la myopathie nécrosante auto-immune.
Dans les myopathies inflammatoires, le système immunitaire attaque des
éléments de l'organisme, notamment le muscle squelettique. Selon le type
de myosites, différents mécanismes immunitaires rentrent en jeu.
▪ Dans la dermatomyosite (DM), le système immunitaire attaque en
premier lieu les vaisseaux sanguins de la peau et du muscle par une
accumulation anormale du complément dans ces vaisseaux. Cela
provoque une destruction des vaisseaux sanguins responsable d’une
diminution de l'apport de sang aux fibres musculaires. Celles-ci vont alors
diminuer de volume : elles s'atrophient. Puis des cellules immunitaires
envahissent la zone lésée (infiltrat inflammatoire), aggravant l'état des
fibres musculaires.
▪ Dans la polymyosite (PM), des cellules immunitaires, les lymphocytes T
de type cytotoxiques (CD8+), attaquent les fibres musculaires et les
détruisent.
▪ Dans la myosite à inclusions, on observe d'une part la présence dans les
fibres musculaires, d’agrégats de protéines toxiques, appelés inclusions.
D'autre part, certaines fibres musculaires sont envahies de cellules
immunitaires, notamment des lymphocytes T CD8+, comme dans la
polymyosite.
▪ La myosite nécrosante est une myosite caractérisée par une nécrose
musculaire importante et avec peu ou pas d’infiltrat inflammatoire.
On distingue les formes liées à la présence d’auto-anticorps spécifiques,
comme les anti-SRP (pour signal recognition particles ou particules de
reconnaissance du signal), ou comme les anticorps anti-HMGCoR (pour
3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase) découverts récemment,
des formes sans auto-anticorps parfois associées à une néoplasie.
▪ La myosite de chevauchement se définit par des manifestations extra-
musculaires ou extra-cutanées ou la présence d'auto-anticorps spécifiques
des myosites (par exemple le syndrome des antisynthétases associe la
présence de l’auto-anticorps anti-Jo-1, une myosite et des atteintes
articulaires, cutanées et pulmonaires).
▪ Concernant les autres myosites, les mécanismes en cause sont beaucoup
moins bien connus, ce d'autant que leur distinction au sein du groupe des
myosites est très récente.
Le traitement actuel des myosites repose sur différents médicaments
visant à moduler l'activité du système immunitaire (immuno-
suppresseurs) :
• Corticothérapie associée à des mesures diététiques.
• Agents immunosuppresseurs : méthotrexate, azathioprine, myco-
phénolate mofétil…
• Immunoglobulines par voie intraveineuse
• Anti-lymphocytes B : rituximab.
Les auto-anticorps sont des
anticorps qui réagissent contre
des éléments de son propre
organisme, comme le muscle.
La nécrose cellulaire est une
mort accidentelle des cellules,
due à des facteurs extérieurs
(manque d'oxygène, intoxication,
maladie...). Si la cellule est trop
endommagée, elle se nécrose :
elle se gorge d'eau au point
d'éclater. Cela conduit au
déversement du contenu de la
cellule dans le milieu
environnant, provoquant une
inflammation et des lésions
des tissus alentours.
Les lymphocytes T cytotoxiques
CD8+ sont des globules blancs
spécialisés du système
immunitaire. Ils libèrent des
protéines toxiques, dirigées contre
les cellules qu'ils attaquent. Ces
protéines toxiques font des trous
dans la membrane cellulaire,
provoquant une entrée excessive
d'eau dans les cellules, qui
finissent par éclater.
Les muscles squelettiques sont
les muscles attachés au squelette.
En se contractant, ils font bouger
les différentes parties de notre
corps. Sous le contrôle de la
volonté, ils sont également
appelés muscles volontaires ou
encore muscles striés à cause de
leur aspect strié au microscope.
Le complément est un système
complexe, composé de différentes
protéines, qui est impliqué dans
la défense de l'organisme par le
système immunitaire.

Avancées dans les myopathies inflammatoires
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Des évènements médico-scientifiques
Ateliers ENMC
▪ Un workshop (ou atelier de travail) organisé par l’ENMC a lieu le 18
septembre 2015 à Naarden (Pays-Bas). Les thèmes abordés ont porté sur
une meilleure caractérisation des critères de suivi de l’évolution,
notamment dans le cadre d’essais cliniques dans les myopathies
inflammatoires idiopathiques. L’objectif de cet atelier était de trouver un
consensus entre les rhumatologues et les neurologues sur l'évaluation de
la réponse au traitement dans les différents sous-groupes de myopathies
inflammatoires idiopathiques.
A l’issue de cet atelier, il a été décidé de mettre en place une étude chez
100 personnes atteintes de dermatomyosite, de polymyosite, de myosite
nécrosante ou de syndrome anti-synthétase afin de valider des outils
d’évaluation (testing musculaire, questionnaires de qualité de vie…).
L’objectif de cette étude est de simplifier les méthodes actuelles de suivi et
de tester des techniques innovantes (objets connectés) mesurant le
retentissement de la maladie dans la vie réelle.
▪ Un autre atelier ENMC sur la « Classification clinique et pathologique
des myosites nécrosantes » se déroulera du 14 au 16 octobre 2016 à
Naarden. Il est organisé par Y. Allenbach (France), O. Benveniste (France).
A. Mammen (États-Unis), W. Stenzel (Allemagne).
Myology 2016
Lors du congrès international Myology 2016 organisé par l’AFM-Téléthon
du 14 au 18 mars 2016 à Lyon, une conférence a été consacrée à la
classification, aux critères d’évaluation et aux traitements des
myopathies inflammatoires. Cela a aussi été l’occasion de faire un point
sur les myosites nécrosantes et les myosites à inclusions.
Une base de données dans les myosites
Le développement de bases de données de patients permet d’effectuer un
recensement des personnes atteintes d'une même maladie, de préciser
l’histoire naturelle de celle-ci, d'établir des corrélations
génotype/phénotype et de faciliter le recrutement de patients dans les
essais cliniques.
Base de données dans les myosites
Réaliser le suivi des patients atteints de myosites à des fins de recherche
(soutenue par l’AFM-Téléthon)
Statut
Pays
Date de création
Recrutement en cours
France
Octobre 2013
En 2016 : 1200 patients ont été inclus dans cette base de données.
En outre, la base de données dans les myosites collecte également des
prélèvements biologiques de patients permettant la réalisation de travaux
scientifique pour une meilleure compréhension des myosites.
L'European Neuromuscular
Centre (ENMC) est une
organisation internationale visant
à soutenir la recherche dans le
domaine des maladies
neuromusculaires. Il organise
régulièrement des rencontres
internationales (worksphop ou
atelier de travail en français)
rassemblant scientifiques et
cliniciens sur une thématique
donnée.
WEB www.enmc.org/
Les études de corrélations
génotype/phénotype
recherchent l'existence de liens
entre les caractéristiques
génétiques, le génotype, et les
caractéristiques s'exprimant de
façon apparente, le phénotype
(taille, couleur et forme des yeux,
couleur des cheveux,
manifestation d'une maladie...).
On peut ainsi identifier une
relation plus ou moins étroite
entre la présence d'une anomalie
génétique de tel ou tel type et
celle de telles ou telles
manifestations d'une maladie
génétique.
Ce que les médecins appellent
l'histoire naturelle d'une
maladie est la description des
différentes manifestations d'une
maladie et de leur évolution au
cours du temps en l'absence de
traitement.

Avancées dans les myopathies inflammatoires
5 ǀ AFMTéléthon ǀ Juin 2016
Savoir & Comprendre
Des essais cliniques dans les myosites
Les essais cliniques consistent à évaluer les effets d’un traitement potentiel
dans une maladie (un candidat-médicament, un dispositif médical…) dans
le but de s’assurer qu’il est bien toléré et efficace dans cette maladie.
Le méthotréxate
Le méthotrexate est utilisé dans le traitement de certains cancers et des
certaines maladies auto-immunes.
Essai de phase III dans la dermatomyosite et la polymyosite
Comparer les effets du méthotréxate associé aux glucorticoïdes
à un traitement par glucocorticoïdes seuls
(Promoteur : Institute of Rheumatology)
Statut
Nombre de
participants
(âge)
Pays
Durée du
suivi
Début - Fin
Recrutement
terminé, essai
en cours
50
(18 à 80 ans)
République
Tchèque
1 an
Mai 2008 –
Janvier 2015
Bénéfice de l’association prednisone-méthotrexate dans la
dermatomyosite juvenile
Dans la dermatomyosite juvénile, le traitement de référence consiste à
prendre des corticostéroïdes, comme la prednisone. Comme alternative à
ce traitement, d’autres traitements immunosuppresseurs comme le
méthotrexate ou la ciclosporine sont parfois utilisés.
▪ Un essai randomisé a été mené dans le but de comparer la prednisone
associée à un autre immunosuppresseur à la prednisone seule dans la
dermatomyosite juvénile. Cet essai s’est déroulé dans 22 pays (y compris
la France) et a concerné 139 personnes atteintes d’une dermatomyosite
juvénile nouvellement diagnostiquée : 46 ont reçu un traitement associant
prednisone et ciclosporine, 46 ont reçu un traitement associant
prednisone et methotrexate et 47 ont reçu un traitement par prednisone
uniquement.
▪ Les résultats à 6 mois montrent que les associations prednisone-
méthotrexate et prednisone-ciclosporine sont plus efficaces que le
traitement par prednisone seule (amélioration significative au niveau du
score PRINTO 20). Le profil de sécurité d’utilisation était en faveur de
l’association prednisone-méthotrexate.
Prednisone versus prednisone plus ciclosporin versus prednisone plus
methotrexate in new-onset juvenile dermatomyositis: a randomised trial.
Ruperto N, Pistorio A, Oliveira S, Zulian F, Cuttica R, Ravelli A, Fischbach M, Magnusson
B, Sterba G, Avcin T, Brochard K, Corona F, Dressler F, Gerloni V, Apaz MT, Bracaglia C,
Cespedes-Cruz A, Cimaz R, Couillault G, Joos R, Quartier P, Russo R, Tardieu M,
Wulffraat N, Bica B, Dolezalova P, Ferriani V, Flato B, Bernard-Medina AG, Herlin T,
Trachana M, Meini A, Allain-Launay E, Pilkington C, Vargova V, Wouters C, Angioloni S,
Martini A; Paediatric Rheumatology International Trials Organisation (PRINTO).
Lancet. 2015 (Nov).
Le BAF312
Le BAF312 est un modulateur d’un récepteur essentiel à la circulation des
lymphocytes, le récepteur de la sphingosine 1-phosphate. Ce récepteur
Au cours d'un essai clinique de
phase III, un médicament, pour
lequel on a déterminé lors
d'essais antérieurs l'innocuité et
le dosage optimum (essais de
phase I et II), est administré à un
grand groupe de malades, sur
une longue durée, dans le but
d'évaluer son efficacité
thérapeutique en la comparant à
celle d'un traitement de
référence ou un placebo. Il
permet aussi de mettre en
évidence les interactions
indésirables et les effets
secondaires du traitement à
moyen terme. Au terme de cet
essai, le médicament peut
obtenir une autorisation de mise
sur le marché.
 Essais cliniques et maladies
neuromusculaires, Repères Savoir &
Comprendre, AFM-Téléthon.