dans les myopathies inflammatoires - AFM
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JUIN 2016 AvanCées dans les myopathies inflammatoires Les myopathies inflammatoires (ou myosites) constituent le groupe des maladies inflammatoires du muscle. Ces maladies sont dites auto-immunes et ne sont pas héréditaires. Elles sont caractérisées par une faiblesse musculaire (de la simple gêne à la paralysie complète) et plus rarement par des douleurs musculaires. Sont parfois associées à certaines formes de myosites des douleurs articulaires ou des manifestations cutanées, une atteinte cardiaque et/ou une atteinte pulmonaire qui en font aussi la gravité. Ce document, publié à l’occasion des Journées des Familles 2016 de l’AFM-Téléthon, présente les actualités de la recherche dans les myopathies inflammatoires : colloques internationaux, études ou essais cliniques en cours, publications scientifiques et médicales... Il est téléchargeable sur le site internet de l'AFM-Téléthon où > dermatomyosite (DM) > polymyosite (PM) > myosite à inclusions (IBM) > myosite de chevauchement > myopathie nécrosante auto-immune se trouvent aussi d’autres informations concernant les domaines sociaux scientifiques, ou techniques médicaux, dans psychologiques, les myopathies inflammatoires : WEB www.afm-telethon.fr > Concerné par la maladie > Myopathie inflammatoire (myosite) Avancées dans les myopathies inflammatoires Savoir & Comprendre Sommaire Rédaction Myoinfo, Département d'information sur les maladies neuromusculaires de l'AFM-Téléthon, Évry Validation Pr. Yves Allenbach, Service de médecine interne, Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris Des évènements médico-scientifiques................................................ 4 Ateliers ENMC ..................................................................................................................4 Myology 2016...................................................................................................................4 Une base de données dans les myosites ............................................. 4 Des essais cliniques dans les myosites ................................................ 5 Le méthotréxate...............................................................................................................5 Bénéfice de l’association prednisone-méthotrexate dans la dermatomyosite juvenile ................................................................................................ 5 Le BAF312 ..........................................................................................................................5 L’entrainement physique ................................................................................................ 6 Des essais cliniques dans les myosites réfractaires ........................... 7 Le rituximab.......................................................................................................................7 Résultats de l’essai FORCE ............................................................................................. 7 Le rituximab dans les myosites réfractaires ............................................................ 7 Le tocilizumab ..................................................................................................................8 Le belimumab ...................................................................................................................8 Des essais cliniques dans la myosite à inclusions .............................. 9 Inhiber la myostatine .....................................................................................................9 La thérapie génique par le gène de la follistatine ................................................ 9 Le BYM338 (ou bimagrumab) ....................................................................................... 9 La rapamycine ............................................................................................................... 10 D’autres avancées médico-scientifiques...........................................11 Revues de la littérature sur les effets des traitements dans la myosite à inclusions ......................................................................................................................... 11 Confirmation d’une prédisposition d’origine génétique dans les myopathies inflammatoires...................................................................................... 11 Étude du risque de cancer dans les myosites nécrosantes.......................... 11 Différences physiopathologiques entre la dermatomyosite juvénile et la dermatomyosite adulte ............................................................................................. 12 * Une maladie est dite rare quand elle touche moins d'une personne sur 2 000. Les maladies rares font l'objet d'une politique de santé publique commune dans les domaines de la recherche, de l'information et de la prise en charge. 2 ǀ AFMTéléthon ǀ Juin 2016 * * Les myopathies inflammatoires (ou myosites) sont des maladies rares, qui touchent environ 6 à 7 personnes sur 100 000. Ce sont des maladies auto-immunes c'est-à-dire des maladies dans lesquelles le système immunitaire (chargé normalement de protéger un organisme contre des attaques extérieures : microbe, virus…) se dérègle et va attaquer des éléments de l'organisme de son hôte. La classification des myosites est établie en fonction des symptômes, des caractéristiques immunologiques et de l'aspect du tissu musculaire au microscope (critères histologiques). Ces dernières années, elle a été en constante évolution. On distingue actuellement 5 principaux types de myosites : ▪ la dermatomyosite (DM) ▪ la polymyosite (PM) Avancées dans les myopathies inflammatoires Savoir & Comprendre ▪ la myosite de chevauchement ▪ la myosite à inclusions ▪ la myopathie nécrosante auto-immune. Dans les myopathies inflammatoires, le système immunitaire attaque des éléments de l'organisme, notamment le muscle squelettique. Selon le type de myosites, différents mécanismes immunitaires rentrent en jeu. ▪ Dans la dermatomyosite (DM), le système immunitaire attaque en premier lieu les vaisseaux sanguins de la peau et du muscle par une accumulation anormale du complément dans ces vaisseaux. Cela provoque une destruction des vaisseaux sanguins responsable d’une diminution de l'apport de sang aux fibres musculaires. Celles-ci vont alors diminuer de volume : elles s'atrophient. Puis des cellules immunitaires envahissent la zone lésée (infiltrat inflammatoire), aggravant l'état des fibres musculaires. ▪ Dans la polymyosite (PM), des cellules immunitaires, les lymphocytes T de type cytotoxiques (CD8+), attaquent les fibres musculaires et les détruisent. ▪ Dans la myosite à inclusions, on observe d'une part la présence dans les fibres musculaires, d’agrégats de protéines toxiques, appelés inclusions. D'autre part, certaines fibres musculaires sont envahies de cellules immunitaires, notamment des lymphocytes T CD8+, comme dans la polymyosite. ▪ La myosite nécrosante est une myosite caractérisée par une nécrose musculaire importante et avec peu ou pas d’infiltrat inflammatoire. On distingue les formes liées à la présence d’auto-anticorps spécifiques, comme les anti-SRP (pour signal recognition particles ou particules de reconnaissance du signal), ou comme les anticorps anti-HMGCoR (pour 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase) découverts récemment, des formes sans auto-anticorps parfois associées à une néoplasie. ▪ La myosite de chevauchement se définit par des manifestations extramusculaires ou extra-cutanées ou la présence d'auto-anticorps spécifiques des myosites (par exemple le syndrome des antisynthétases associe la présence de l’auto-anticorps anti-Jo-1, une myosite et des atteintes articulaires, cutanées et pulmonaires). ▪ Concernant les autres myosites, les mécanismes en cause sont beaucoup moins bien connus, ce d'autant que leur distinction au sein du groupe des myosites est très récente. Le traitement actuel des myosites repose sur différents médicaments visant à moduler l'activité du système immunitaire (immunosuppresseurs) : • Corticothérapie associée à des mesures diététiques. • Agents immunosuppresseurs : méthotrexate, azathioprine, mycophénolate mofétil… • Immunoglobulines par voie intraveineuse • Anti-lymphocytes B : rituximab. Les muscles squelettiques sont les muscles attachés au squelette. En se contractant, ils font bouger les différentes parties de notre corps. Sous le contrôle de la volonté, ils sont également appelés muscles volontaires ou encore muscles striés à cause de leur aspect strié au microscope. Le complément est un système complexe, composé de différentes protéines, qui est impliqué dans la défense de l'organisme par le système immunitaire. Les lymphocytes T cytotoxiques CD8+ sont des globules blancs spécialisés du système immunitaire. Ils libèrent des protéines toxiques, dirigées contre les cellules qu'ils attaquent. Ces protéines toxiques font des trous dans la membrane cellulaire, provoquant une entrée excessive d'eau dans les cellules, qui finissent par éclater. La nécrose cellulaire est une mort accidentelle des cellules, due à des facteurs extérieurs (manque d'oxygène, intoxication, maladie...). Si la cellule est trop endommagée, elle se nécrose : elle se gorge d'eau au point d'éclater. Cela conduit au déversement du contenu de la cellule dans le milieu environnant, provoquant une inflammation et des lésions des tissus alentours. Les auto-anticorps sont des anticorps qui réagissent contre des éléments de son propre organisme, comme le muscle. 3 ǀ AFMTéléthon ǀ Juin 2016 Avancées dans les myopathies inflammatoires Savoir & Comprendre Des évènements médico-scientifiques Ateliers ENMC L'European Neuromuscular Centre (ENMC) est une organisation internationale visant à soutenir la recherche dans le domaine des maladies neuromusculaires. Il organise régulièrement des rencontres internationales (worksphop ou atelier de travail en français) rassemblant scientifiques et cliniciens sur une thématique donnée. WEB www.enmc.org/ ▪ Un workshop (ou atelier de travail) organisé par l’ENMC a lieu le 18 septembre 2015 à Naarden (Pays-Bas). Les thèmes abordés ont porté sur une meilleure caractérisation des critères de suivi de l’évolution, notamment dans le cadre d’essais cliniques dans les myopathies inflammatoires idiopathiques. L’objectif de cet atelier était de trouver un consensus entre les rhumatologues et les neurologues sur l'évaluation de la réponse au traitement dans les différents sous-groupes de myopathies inflammatoires idiopathiques. A l’issue de cet atelier, il a été décidé de mettre en place une étude chez 100 personnes atteintes de dermatomyosite, de polymyosite, de myosite nécrosante ou de syndrome anti-synthétase afin de valider des outils d’évaluation (testing musculaire, questionnaires de qualité de vie…). L’objectif de cette étude est de simplifier les méthodes actuelles de suivi et de tester des techniques innovantes (objets connectés) mesurant le retentissement de la maladie dans la vie réelle. ▪ Un autre atelier ENMC sur la « Classification clinique et pathologique des myosites nécrosantes » se déroulera du 14 au 16 octobre 2016 à Naarden. Il est organisé par Y. Allenbach (France), O. Benveniste (France). A. Mammen (États-Unis), W. Stenzel (Allemagne). Myology 2016 Ce que les médecins appellent l'histoire naturelle d'une maladie est la description des différentes manifestations d'une maladie et de leur évolution au cours du temps en l'absence de traitement. Les études de corrélations génotype/phénotype recherchent l'existence de liens entre les caractéristiques génétiques, le génotype, et les caractéristiques s'exprimant de façon apparente, le phénotype (taille, couleur et forme des yeux, couleur des cheveux, manifestation d'une maladie...). On peut ainsi identifier une relation plus ou moins étroite entre la présence d'une anomalie génétique de tel ou tel type et celle de telles ou telles manifestations d'une maladie génétique. 4 ǀ AFMTéléthon ǀ Juin 2016 Lors du congrès international Myology 2016 organisé par l’AFM-Téléthon du 14 au 18 mars 2016 à Lyon, une conférence a été consacrée à la classification, aux critères d’évaluation et aux traitements des myopathies inflammatoires. Cela a aussi été l’occasion de faire un point sur les myosites nécrosantes et les myosites à inclusions. Une base de données dans les myosites Le développement de bases de données de patients permet d’effectuer un recensement des personnes atteintes d'une même maladie, de préciser l’histoire naturelle de celle-ci, d'établir des corrélations génotype/phénotype et de faciliter le recrutement de patients dans les essais cliniques. Base de données dans les myosites Réaliser le suivi des patients atteints de myosites à des fins de recherche (soutenue par l’AFM-Téléthon) Statut Pays Date de création Recrutement en cours France Octobre 2013 En 2016 : 1200 patients ont été inclus dans cette base de données. En outre, la base de données dans les myosites collecte également des prélèvements biologiques de patients permettant la réalisation de travaux scientifique pour une meilleure compréhension des myosites. Avancées dans les myopathies inflammatoires Savoir & Comprendre Des essais cliniques dans les myosites Les essais cliniques consistent à évaluer les effets d’un traitement potentiel dans une maladie (un candidat-médicament, un dispositif médical…) dans le but de s’assurer qu’il est bien toléré et efficace dans cette maladie. Le méthotréxate Le méthotrexate est utilisé dans le traitement de certains cancers et des certaines maladies auto-immunes. Essai de phase III dans la dermatomyosite et la polymyosite Comparer les effets du méthotréxate associé aux glucorticoïdes à un traitement par glucocorticoïdes seuls (Promoteur : Institute of Rheumatology) Statut Nombre de participants (âge) Pays Durée du suivi Début - Fin Recrutement terminé, essai en cours 50 (18 à 80 ans) République Tchèque 1 an Mai 2008 – Janvier 2015 Bénéfice de l’association prednisone-méthotrexate dans la dermatomyosite juvenile Dans la dermatomyosite juvénile, le traitement de référence consiste à prendre des corticostéroïdes, comme la prednisone. Comme alternative à ce traitement, d’autres traitements immunosuppresseurs comme le méthotrexate ou la ciclosporine sont parfois utilisés. ▪ Un essai randomisé a été mené dans le but de comparer la prednisone associée à un autre immunosuppresseur à la prednisone seule dans la dermatomyosite juvénile. Cet essai s’est déroulé dans 22 pays (y compris la France) et a concerné 139 personnes atteintes d’une dermatomyosite juvénile nouvellement diagnostiquée : 46 ont reçu un traitement associant prednisone et ciclosporine, 46 ont reçu un traitement associant prednisone et methotrexate et 47 ont reçu un traitement par prednisone uniquement. ▪ Les résultats à 6 mois montrent que les associations prednisoneméthotrexate et prednisone-ciclosporine sont plus efficaces que le traitement par prednisone seule (amélioration significative au niveau du score PRINTO 20). Le profil de sécurité d’utilisation était en faveur de l’association prednisone-méthotrexate. Au cours d'un essai clinique de phase III, un médicament, pour lequel on a déterminé lors d'essais antérieurs l'innocuité et le dosage optimum (essais de phase I et II), est administré à un grand groupe de malades, sur une longue durée, dans le but d'évaluer son efficacité thérapeutique en la comparant à celle d'un traitement de référence ou un placebo. Il permet aussi de mettre en évidence les interactions indésirables et les effets secondaires du traitement à moyen terme. Au terme de cet essai, le médicament peut obtenir une autorisation de mise sur le marché. Essais cliniques et maladies neuromusculaires, Repères Savoir & Comprendre, AFM-Téléthon. Prednisone versus prednisone plus ciclosporin versus prednisone plus methotrexate in new-onset juvenile dermatomyositis: a randomised trial. Ruperto N, Pistorio A, Oliveira S, Zulian F, Cuttica R, Ravelli A, Fischbach M, Magnusson B, Sterba G, Avcin T, Brochard K, Corona F, Dressler F, Gerloni V, Apaz MT, Bracaglia C, Cespedes-Cruz A, Cimaz R, Couillault G, Joos R, Quartier P, Russo R, Tardieu M, Wulffraat N, Bica B, Dolezalova P, Ferriani V, Flato B, Bernard-Medina AG, Herlin T, Trachana M, Meini A, Allain-Launay E, Pilkington C, Vargova V, Wouters C, Angioloni S, Martini A; Paediatric Rheumatology International Trials Organisation (PRINTO). Lancet. 2015 (Nov). Le BAF312 Le BAF312 est un modulateur d’un récepteur essentiel à la circulation des lymphocytes, le récepteur de la sphingosine 1-phosphate. Ce récepteur 5 ǀ AFMTéléthon ǀ Juin 2016 Avancées dans les myopathies inflammatoires Savoir & Comprendre représente une cible médicamenteuse dans les maladies auto-immunes (en particulier dans la sclérose en plaques). Au cours d'un essai clinique de phase II, un médicament, dont il a été montré au préalable qu'il était bien toléré (au cours d'un essai de phase I) est administré à un groupe de malades dans le but de déterminer l'efficacité thérapeutique, les doses optimales et la sécurité du traitement (Quel est le mode d’administration et la dose maximale tolérée ?). Essai de phase II dans la dermatomyosite Évaluer la sécurité d’évaluation et l’efficacité de BAF312 (Promoteur : Novartis Pharmaceuticals) Statut Nombre de participants (âge) Pays Durée du suivi Début - Fin Essai terminé. Données en cours d’analyse 17 (18 à 70 ans) États-Unis, Japon, République Tchèque 6 mois Novembre 2013 – Février 2016 Essai de phase II dans la polymyosite Évaluer la sécurité d’évaluation et l’efficacité de BAF312 Essais cliniques et maladies neuromusculaires, Repères Savoir & Comprendre, AFM-Téléthon. (Promoteur : Novartis Pharmaceuticals) Statut Nombre de participants (âge) Pays Durée du suivi Début - Fin Recrutement en cours 45 (18 à 75 ans) International (pas en France) 12 semaines Avril 2013 – Décembre 2016 L’entrainement physique Dans un essai randomisé, les participants sont répartis par tirage au sort dans les différents groupes. Un essai contrôlé est un essai qui compare l'efficacité de la substance testée à celle d'un placebo ou d'une substance active connue : une partie des participants prend un placebo ou une autre substance active et constitue un groupe "contrôle". Essais cliniques et maladies neuromusculaires, Repères Savoir & Comprendre, AFM-Téléthon. 6 ǀ AFMTéléthon ǀ Juin 2016 Deux études ont montré les effets bénéfiques de l’entrainement physique dans la dermatomyosite juvénile mais ces études ont comporté un petit nombre de participants. ▪ Un nouvel essai, randomisé, contrôlé, d’un programme d’entrainement physique pendant 12 semaines a été réalisé chez 26 participants atteints de dermatomyosite juvénile. Les trois quart des participants ont terminé l’étude. Aucune hospitalisation n’a été rapportée et la prise de traitements immunosuppresseurs est restée stable voire a diminué au cours de l’étude, signifiant la bonne tolérance à l’exercice. L’entrainement physique s’est montré efficace sur la fonction musculaire qui était significativement meilleure dans le groupe ayant suivi le programme d’exercice que dans le groupe contrôle. Muscles in motion: a randomized controlled trial on the feasibility, safety and efficacy of an exercise training programme in children and adolescents with juvenile dermatomyositis. Habers GE, Bos GJ, van Royen-Kerkhof A, Lelieveld OT, Armbrust W, Takken T, van Brussel M. Rheumatology (Oxford). 2016 (Mars). Avancées dans les myopathies inflammatoires Savoir & Comprendre Des essais cliniques dans les myosites réfractaires Dans certains cas, les traitements habituellement utilisés ne permettent pas ou sont insuffisants pour améliorer les manifestations de la myosite. Les médecins parlent de forme réfractaire. Le rituximab Le rituximab est un immunosuppresseur de nouvelle génération qui bloque l'activité des lymphocytes B déjà utilisé dans le traitement de certains cancers. Résultats de l’essai FORCE L’essai FORCE est une étude pilote de phase II, coordonné par O. Benveniste (Paris) et soutenu par l’AFM-Téléthon, qui a évalué l'effet du rituximab sur 12 mois dans le traitement des myosites avec auto-anticorps anti-synthétase et des myasthénies généralisées, réfractaires aux traitements habituels. ▪ Les résultats concernant les 12 personnes atteintes de myosite avec auto-anticorps anti-synthétase réfractaires ont été publiés en novembre 2015. Les participants, qui présentaient tous une pneumopathie interstitielle, ont reçu 1 g de rituximab au début de l’essai puis quinze jours et 6 mois après le début de l’essai. Sur les 12 participants, 10 patients (8 hommes et 2 femmes) ont terminé l’étude. A 12 mois, seuls 2 participants sur 10 ont atteint le critère principal de l’essai, c’est-à-dire une amélioration de la force d’au moins 2 groupes de muscles différents, même si 7 autres participants ont eu une amélioration (non statistiquement significative) des paramètres musculaires et extra-musculaires. En revanche, le traitement a été bien toléré et la pneumopathie interstitielle a été améliorée chez la moitié des participants et stabilisée chez 4 participants. Des essais sur un groupe homogène de patients et comportant un groupe contrôle (placebo) sont toutefois nécessaires pour évaluer au mieux les effets du rituximab dans les myopathies inflammatoires réfractaires. Efficacy of Rituximab in Refractory Inflammatory Myopathies Associated with Anti- Synthetase Auto-Antibodies: An Open-Label, Phase II Trial. Allenbach Y, Guiguet M, Rigolet A, Marie I, Hachulla E, Drouot L, Jouen F, Jacquot S, Mariampillai K, Musset L, Grenier P, Devilliers H, Hij A, Boyer O, Herson S, Benveniste O. PLoS One. 2015 (Nov). Le rituximab dans les myosites réfractaires Bien que plusieurs études en ouvert ont montré un effet bénéfique du rituximab dans les myosites réfractaires, les résultats du seul essai clinique contrôlé réalisé à ce jour n’ont pas mis en évidence de différence significative entre le groupe sous rituximab et le groupe sous placebo. ▪ C’est pourquoi des chercheurs ont réalisé une revue de la littérature scientifique dans le but d’analyser les effets du rituximab dans les myosites réfractaires. Ils ont sélectionnés 48 études correspondant à un total de 458 personnes atteintes de myosites réfractaires traités par rituximab. Le taux de réponse au rituximab était de 78,3%. Bien qu’il ne soit pas possible de tirer des recommandations définitives, cette analyse de tous les cas publiés est en faveur d’une utilisation (hors de ses indications réglementaires) du rituximab dans certains cas de myosite réfractaire. Les lymphocytes B sont des globules blancs spécialisés dans un certain type de réaction immunitaire : ils produisent les anticorps qui neutralisent des substances ou des molécules considérées comme étrangères par l'organisme. Le placebo est un produit dont la présentation est identique à celle d'un médicament, mais qui ne contient pas de principe actif. Dans un essai clinique, un placebo est utilisé pour mesurer l'action réelle du médicament testé, en comparant les effets du médicament testé contenant le principe actif et ceux du placebo. Un essai en ouvert est un essai thérapeutique dans lequel les médecins et les participants ont connaissance du traitement à l'essai. Essais cliniques et maladies neuromusculaires, Repères Savoir & Comprendre, AFM-Téléthon Un essai contrôlé est un essai qui compare l'efficacité de la substance testée à celle d'un placebo ou d'une substance active connue : une partie des participants prend un placebo ou une autre substance active et constitue un groupe "contrôle". Essais cliniques et maladies neuromusculaires, Repères Savoir & Comprendre, AFM-Téléthon Rituximab in the treatment of inflammatory myopathies: a review. Fasano S, Gordon P, Hajji R, Loyo E, Isenberg DA. 7 ǀ AFMTéléthon ǀ Juin 2016 Avancées dans les myopathies inflammatoires Savoir & Comprendre Rheumatology (Oxford). 2016 (Avr). Le tocilizumab Au cours d'un essai clinique de phase II, un médicament, dont il a été montré au préalable qu'il était bien toléré (au cours d'un essai de phase I) est administré à un groupe de malades dans le but de déterminer l'efficacité thérapeutique, les doses optimales et la sécurité du traitement (Quel est le mode d’administration et la dose maximale tolérée ?). Essais cliniques et maladies neuromusculaires, Repères Savoir & Comprendre, AFM-Téléthon. Un essai de phase II/III permet de tester l'efficacité d'un traitement potentiel et son dosage en une seule étape : les phases II (dose et mode d'administration) et III (efficacité) de l'essai clinique sont regroupées en une seule. Au terme de l'essai, si les résultats sont positifs, une autorisation de mise sur le marché (AMM) peut être donnée. Essais cliniques et maladies neuromusculaires, Repères Savoir & Comprendre, AFM-Téléthon. 8 ǀ AFMTéléthon ǀ Juin 2016 Comme le rituximab, le tocilizumab est un immunomodulateur. Il est indiqué dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde. Essai de phase II Évaluer l'effet du tocilizumab dans le traitement des myosites réfractaires aux traitements habituels (Promoteur : University of Pittsburgh) Statut Nombre de participants (âge) Pays Durée du suivi Début - Fin Recrutement en cours 40 (18 ans et plus) États-Unis 6 mois Octobre 2014 – Janvier 2017 Le belimumab Le belimumab est un anticorps qui peut neutraliser un facteur stimulant les lymphocytes B, et qui est déjà utilisé dans le traitement du lupus. Essai de phase II/III Évaluer la sécurité d’utilisation et l’efficacité du belimumab en plus du traitement habituel dans les myosites réfractaires (Promoteur : North Shore Long Island Jewish Health System) Statut Nombre de participants (âge) Pays Durée du suivi Début - Fin Recrutement en cours 60 (18 ans et plus) États-Unis 40 semaines Janvier 2015 – Décembre 2018 Avancées dans les myopathies inflammatoires Savoir & Comprendre Des essais cliniques dans la myosite à inclusions Dans la myosite à inclusions, aucun traitement immunosuppresseur habituellement utilisé n'est bénéfique, renforçant l'hypothèse que cette maladie n'a pas qu’une origine auto-immune. Inhiber la myostatine Dans la myosite à inclusions, l’atteinte musculaire progressive touche particulièrement les muscles quadriceps, en se manifestant par une perte du volume des cuisses, des chutes fréquentes… Une piste thérapeutique consiste à augmenter la taille et la force des fibres musculaires, en inhibant la voie de la myostatine, un inhibiteur naturel de la croissance musculaire. La thérapie génique par le gène de la follistatine La thérapie génique consiste à remplacer le gène défectueux ou manquant par un gène thérapeutique transporté à l’aide d’un vecteur (vecteur viral, vecteur synthétique…). Dans la myosite à inclusions, les chercheurs utilisent la thérapie génique pour introduire, à l’aide d’un virus adéno associé (AAV), le gène de la follistatine (rAAV1.CMV.huFollistatin344), un inhibiteur naturel de la myostatine. Essai de phase I de thérapie génique avec le gène de la follistatine Évaluer la sécurité d’utilisation de l’injection intramusculaire du produit rAAV1.CMV.huFollistatin344 (Promoteur : Nationwide Children's Hospital) Statut Nombre de participants (âge) Pays Durée du suivi Début - Fin Recrutement terminé. Essai en cours 15 (18 ans et plus) États-Unis 2 ans Janvier 2012 – Juillet 2017 Le BYM338 (ou bimagrumab) Le BYM338 est un anticorps qui empêche le fonctionnement du récepteur de la myostatine. ▪ Un essai américain de phase II du bimagrumab, mené par Novartis Pharmaceuticals, a montré qu’il augmente le volume des cuisses mesuré à l’imagerie par résonance magnétique, sans induire d’effet secondaire. Après 2 mois de prise du bimagrumab, la distance de marche en 6 minutes était augmentée de façon statistiquement significative. ▪ Une phase d’extension de cet essai est en cours pour évaluer les effets à long terme (3 ans) du bimagrumab. Un vecteur est un système permettant le transfert de gènes médicaments dans les cellules d'un organisme. Pour avoir un effet, un gène médicament doit accéder au noyau de la cellule, où est situé l'ADN. Il faut donc que le gène médicament traverse plusieurs barrières biologiques pour accéder d’abord à la cellule (en traversant les vaisseaux, les tissus conjonctifs), puis à l'intérieur de la cellule (en traversant la membrane plasmique délimitant la cellule) et enfin au noyau (en traversant la membrane nucléaire). Pour ce faire, le gène médicament est introduit dans un vecteur qui lui facilite le franchissement de toutes ces barrières. Le vecteur peut-être soit viral, soit non viral (plasmides, vecteurs lipidiques…). Le virus adéno-associé (AAV pour adeno-associated virus) est un petit virus à ADN, qui peut infecter l'être humain. Toutefois, il ne provoque pas de maladie et n'entraine qu'une réponse immunitaire de défense modérée. Une fois à l'intérieur des cellules, l’AAV, comme tous les virus, incorpore ses gènes dans l'ensemble des gènes de la cellule infectée. Il est utilisé en génie génétique comme vecteur pour la thérapie génique. Au cours d'un essai clinique de phase I un médicament dont l'intérêt thérapeutique a été montré sur des modèles animaux et/ou cellulaires (essais précliniques) est administré pour la première fois à un petit groupe de volontaires sains, plus rarement à des malades, afin d'évaluer leur tolérance à la substance en fonction de la dose (Comment le futur traitement est-il absorbé et éliminé ? Comment se fait sa répartition dans les organes ? Est-il toxique et à quelles doses ? Existe-t-il des effets secondaires ?). Essais cliniques et maladies neuromusculaires, Repères Savoir & Comprendre, AFM-Téléthon. 9 ǀ AFMTéléthon ǀ Juin 2016 Avancées dans les myopathies inflammatoires Savoir & Comprendre Au cours d'un essai clinique de phase II, un médicament, dont il a été montré au préalable qu'il était bien toléré (au cours d'un essai de phase I) est administré à un groupe de malades dans le but de déterminer l'efficacité thérapeutique, les doses optimales et la sécurité du traitement (Quel est le mode d’administration et la dose maximale tolérée ?). Extension de l’essai de phase II dans la myosite à inclusions Évaluer la sécurité d’évaluation, la tolérance et l’efficacité de BYM338 à long terme (Promoteur : Novartis Pharmaceuticals) Statut Nombre de participants (âge) Pays Durée du suivi Début - Fin Recrutement terminé. Essai en cours 10 (40 à 75 ans) États-Unis 3 ans Mars 2014 – Janvier 2018 Essais cliniques et maladies neuromusculaires, Repères Savoir & Comprendre, AFM-Téléthon. Résultats préliminaires (en 2014) : augmentation significative de la distance de marche en 6 minutes sous bimagrumab après 4 et 6 mois de traitement. Un essai de phase II/III permet de tester l'efficacité d'un traitement potentiel et son dosage en une seule étape : les phases II (dose et mode d'administration) et III (efficacité) de l'essai clinique sont regroupées en une seule. Au terme de l'essai, si les résultats sont positifs, une autorisation de mise sur le marché (AMM) peut être donnée. Essai de phase II/III dans la myosite à inclusions Évaluer la sécurité d’évaluation, la tolérance et l’efficacité de BYM338 sur la fonction physique, la force musculaire et la mobilité Essais cliniques et maladies neuromusculaires, Repères Savoir & Comprendre, AFM-Téléthon. (Promoteur : Novartis Pharmaceuticals) Statut Nombre de participants (âge) Pays Durée du suivi Début - Fin En cours, recrutement terminé. 240 (36 à 85 ans) International (dont la France) 1 an Septembre 2013 – Décembre 2015 Extension de la phase II/III Recrutement en cours. 240 (plus de 36 ans) International 2 ans Novembre 2015 – Novembre 2017 WEB www.afm-telethon.fr/essai-resilient-3921 La rapamycine La rapamycine est un immunosuppresseur déjà utilisé pour les greffes de rein. Elle inhibe les lymphocytes T et préserve les lymphocytes T régulateurs. Essai de phase II dans la myosite à inclusions Évaluer les effets de la rapamycine (Promoteur : INSERM) Statut Nombre de participants (âge) Pays Durée du suivi Début - Fin Recrutement en cours 44 (45 à 85 ans) France 1 an Juilet 2015 – Mars 2018 WEB www.afm-telethon.fr/essai-rapami-3920 10 ǀ AFMTéléthon ǀ Juin 2016 Avancées dans les myopathies inflammatoires Savoir & Comprendre D’autres avancées médico-scientifiques Revues de la littérature sur les effets des traitements dans la myosite à inclusions Dans un article publié en juin 2015, une équipe finlandaise a réalisé une analyse extensive de la littérature. Une dizaine d’essais cliniques concernant environ 250 patients avec tel ou tel traitement immunosuppresseur a été passée en revue. Les résultats se sont toutefois avérés décevants, à la fois sur la forme (méthodologie critiquable) que sur le fond (solidité des résultats). Aucun traitement ne s’avère véritablement efficace dans la myosite à inclusion. Medication of inclusion body myositis: a systematic review. Saltychev M, Mikkelsson M, Laimi K. Acta Neurol Scand., 2015 (Juin). Confirmation d’une prédisposition d’origine génétique dans les myopathies inflammatoires Dans un article publié en septembre 2015, un consortium international rassemblant 14 pays rapporte les résultats d’une étude génétique, sans précédent quant à l’ampleur de l’échantillon. Les chercheurs ont réalisé un test génétique chez 2566 personnes atteints de myopathie inflammatoire en utilisant une puce à ADN (ImmunoChip) permettant d’étudier plusieurs régions (186 en tout) de susceptibilité génétique de plusieurs maladies auto-immunes. Après comparaison avec l’ADN de 16 651 sujets contrôles, deux régions d’intérêt sont plus particulièrement ressorties : celle du système HLA (et plus particulièrement l’haplotype 8.1 AH) et la région PTPN22. Neuf autres régions ont été identifiées mais sans atteindre le seuil de significativité. Cette étude d’association confirme l’existence de variants génétiques de prédisposition comme c’est le cas dans de nombreuses autres maladies auto-immunes. Dense genotyping of immune-related loci in idiopathic inflammatory myopathies confirms HLA alleles as the strongest genetic risk factor and suggests different genetic background for major clinical subgroups. Rothwell S, Cooper RG, Lundberg IE, Miller FW, Gregersen PK, Bowes J, Vencovsky J, Danko K, Limaye V, Selva-O'Callaghan A, Hanna MG, Machado PM, Pachman LM, Reed AM, Rider LG, Cobb J, Platt H, Molberg Ø, Benveniste O, Mathiesen P, Radstake T, Doria A, De Bleecker J, De Paepe B, Maurer B, Ollier WE, Padyukov L, O'Hanlon TP, Lee A, Amos CI, Gieger C, Meitinger T, Winkelmann J, Wedderburn LR, Chinoy H, Lamb JA; Myositis Genetics Consortium. Ann Rheum Dis., 2015 (Sept). Étude du risque de cancer dans les myosites nécrosantes Une équipe française s’est intéressée à la fréquence de survenue des cancers chez les personnes atteintes de myosite nécrosante. Son étude a concerné un groupe de 115 personnes atteintes soit de myosite nécrosante avec des anticorps anti-SRP ou anti-HMGCR, soit de myosite nécrosante séronégative. La fréquence de cancer chez les personnes atteintes de myosite nécrosante avec anticorps anti-HMGCR ou de myosite nécrosante séronégative s’est révélée plus élevée que chez les personnes atteintes de myosite nécrosante avec anticorps anti-SRP ou que dans la population générale. 11 ǀ AFMTéléthon ǀ Juin 2016 Avancées dans les myopathies inflammatoires Savoir & Comprendre Les auteurs concluent à la nécessité d’un dépistage de cancer chez les personnes atteintes de myosite nécrosante avec anticorps anti-HMGCR ou de myosite nécrosante séronégative, mais pas chez celles qui présentent une myosite nécrosante avec anticorps anti-SRP. High risk of cancer in autoimmune necrotizing myopathies: usefulness of myositis specific antibody. Allenbach Y, Keraen J, Bouvier AM, Jooste V, Champtiaux N, Hervier B, Schoindre Y, Rigolet A, Gilardin L, Musset L, Charuel JL, Boyer O, Jouen F, Drouot L, Martinet J, Stojkovic T, Eymard B, Laforêt P, Behin A, Salort-Campana E, Fain O, Meyer A, Schleinitz N, Mariampillai K, Grados A, Benveniste O. Brain. 2016 (Avr). La biopsie musculaire est un examen médical qui consiste à prélever, sous anesthésie locale, un petit fragment de tissu musculaire. Les fragments de tissu musculaire prélevés sont observés au microscope. Les différentes méthodes utilisées pour préparer le tissu permettent de déceler des anomalies de la morphologie et/ou la structure des fibres musculaires et/ou de mettre en évidence le déficit d'une protéine spécifique. Diagnostic et maladies neuromusculaires, Repères Savoir & Comprendre, AFM-Téléthon. L’hypoxie correspond à une diminution de la quantité d’oxygène apportée aux tissus par le sang Différences physiopathologiques entre la dermatomyosite juvénile et la dermatomyosite adulte La dermatomyosite est caractérisée sur le plan tissulaire par la présence d’infiltrats inflammatoires, une atteinte des vaisseaux sanguins et une atrophie périfasciculaire. On en distingue 2 formes, la dermatomyosite juvénile (avant 16 ans) et la dermatomyosite adulte. ▪ Pour mieux comprendre les différences entre ces 2 formes, une équipe franco-allemande a analysé les biopsies musculaires de 15 personnes atteintes de dermatomyosite juvénile et 21 de dermatomyosite adulte. L’analyse tissulaire des biopsies musculaires ainsi que l’analyse des taux de transcription des gènes liés à l’hypoxie et des gènes liés à l’immunité innée montrent que : dans la dermatomyosite juvénile, l’atrophie périfasciculaire est liée à des mécanismes d’hypoxie (et non à des processus de l’immunité innée) alors qu’à l’inverse, dans la dermatomyosite adulte, l’atrophie périfasciculaire est liée des processus de l’immunité innée (et non à des mécanismes de l’hypoxie). Differential roles of hypoxia and innate immunity in juvenile and adult dermatomyositis. Preuße C, Allenbach Y, Hoffmann O, Goebel HH, Pehl D, Radke J, Doeser A, Schneider U, Alten RH, Kallinich T, Benveniste O, von Moers A, Schoser B, Schara U, Stenzel W. Acta Neuropathol Commun., 2016 (Avr). * * * ▪ Pour en savoir plus sur la recherche dans les myosites vous pouvez consulter le Zoom sur…la recherche dans les myosites qui présente les connaissances scientifiques et les pistes thérapeutiques dans les myosites. Zoom sur… la recherche dans les myopathies inflammatoires ▪ Tout au long de l'année, suivez l'actualité de la recherche dans les maladies neuromusculaires sur : WEB www.afm-telethon.fr > Voir toutes les actus > Maladies 12 ǀ AFMTéléthon ǀ Juin 2016
