T Cancers du sein : revue 2011 RÉTROSPECTIVE 2011 Breast cancers: review 2011
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RÉTROSPECTIVE 2011 Cancers du sein : revue 2011 Breast cancers: review 2011 J.Y. Pierga*, V. Diéras** T out comme les recommandations du consensus de Saint-Gall 2011 pour le traitement adjuvant qui ont été publiées selon les sous-types de cancer du sein (luminal A, luminal B, HER2, triple-négatif), les avancées thérapeutiques se distinguent en fonction de cette classification : amélioration du ciblage de HER2, amélioration de la sensibilité à l’hormono­thérapie (HT) dans les formes dites “luminales”, moindre succès dans les formes triple-négatives. Biologie L’étude de la coamplification des gènes HER2 et de la topoisomérase 2 (TOPO2) sur une série de 5 000 patientes montre que TOPO2 prédit la réponse aux anthracyclines (1). De même, la méta-analyse de A. Di Leo et al. sur 3 452 patientes incluses dans 5 essais randomisés confirmait que l’amplification d’HER2 et la délétion ou l’amplification de la TOPO2 étaient bien associées à une prédiction de la réponse aux anthracyclines mais sans qu’il soit possible de conclure à l’absence de bénéfice dans les autres cas. L’usage des anthracyclines ne peut donc pas être restreint à ce seul groupe de patientes (2). Une méta-analyse de 63 études confirme l’absence d’intérêt clinique du dosage sérique du domaine soluble extracellulaire d’HER2 circulant (3). Prévention L’essai MAP.3 a randomisé 4 560 femmes à risque de cancer du sein entre 25 mg/j d’exémestane ou de placebo pendant 5 ans (4). Avec un recul médian de 35 mois, on observait une réduction de l’incidence annuelle des cancers du sein de 65 % – passant de 0,55 à 0,19 % (p = 0,002). La différence était surtout nette sur les formes de cancers exprimant les récepteurs aux estrogènes. L’incidence des lésions in situ ainsi que celle des lésions dysplasiques étaient aussi diminuées. La tolérance était globalement bonne. Cette étude démontre qu’il est possible de réduire l’incidence du cancer du sein chez les femmes ménopausées. J.Y. Pierga Traitement locorégional Chirurgie V. Diéras L’essai ACOSOG Z0011 a montré qu’en cas d­ ’atteinte minime du ganglion sentinelle, l’absence de curage ganglionnaire et d’irradiation des aires ganglionnaires n’augmentait pas le taux de récidive locorégionale (5). La détection de micrométastases ganglionnaires par immunohistochimie (IHC) chez 3 887 patientes était positive dans 15,9 % des cas et était défavorable sur la survie globale (SG) [p = 0,03] mais celle-ci passait de 95,8 à 94,6 % à 5 ans, ce qui montrait un faible impact de ce paramètre (6). L’étude ACOSOG Z0010 étudiait en parallèle la valeur pronostique des micrométastases ganglionnaires dépistées par IHC sur les ganglions sentinelles et celle de micrométastases médullaires chez 5 210 patientes. Dans cette population présentant une SG à 5 ans de 93 %, la détection de cellules tumorales médullaires en IHC (3 % des cas) identifie clairement des patientes à risque de décès plus élevé (p = 0,015) alors que la présence de micrométastases ganglionnaires (10 % des cas) n’a pas d’impact sur la SG (7). En conclusion, l’ensemble de ces études remet clairement en question l’intérêt de l’examen en IHC en routine du ganglion sentinelle. Radiothérapie L’essai MA.20 comparait l’irradiation mammaire seule ou associée à celle de la chaîne mammaire interne, des aires ganglionnaires sus-claviculaires et axillaires après chirurgie conservatrice du sein chez 1 832 patientes * Université Paris-Descartes ; institut Curie, Paris. ** Institut Curie, Paris. La Lettre du Cancérologue • Vol. XXI - n° 1 - janvier 2012 | 9 Résumé Mots-clés Cancer du sein Pertuzumab Évérolimus Ganglion sentinelle Iniparib Disphosphonates Summary The year 2011 ended with important advances in breast cancer. They can be classified according to tumor subtypes. In tumor expressing hormone receptors called luminal, progressing after non-steroidal aromatase inhibitor, a major effect of an mTOR inhibitor, everolimus, in combination with hormone therapy has been demonstrated. For HER2 positive subtype, a double antibody targeting with pertuzumab combined with trastuzumab causes a major benefit in the metastatic as well as in neoadjuvant setting. That is in triple negative forms where the news is darker with negative results of the Phase III gemcitabine-carboplatin +/- iniparib (PARP inhibitor). The results of the randomized Phase II had raised great hopes in this situation with particularly pejorative prognosis. The place of bisphosphonates in the adjuvant setting is not shown but is still discussed. Finally, several studies question the value of the immunohistochemical analysis of sentinel lymph node both in terms of prognosis but also the benefit of the resumption of axillary dissection in case of positivity of SNB. Keywords Breast cancer Pertuzumab Everolimus Sentinel node Iniparib Disphosphonates L’année 2011 s’achève sur des avancées importantes en matière de cancer du sein. On peut les classer en f­ onction des sous-types. Pour les formes exprimant les récepteurs hormonaux, dites “luminales”, progressant après un inhibiteur de l’aromatase non stéroïdien, un effet majeur d’un inhibiteur de mTOR, l’évérolimus, associé à l’hormonothérapie a été démontré. Pour les formes HER2+, un double ciblage par 2 anticorps − le pertuzumab combiné au trastuzumab − entraîne un bénéfice majeur au stade métastatique mais également en néo-­adjuvant. Pour les formes triple-négatives, les nouvelles sont plus sombres avec les résultats négatifs de l’étude de phase III gemcitabine + carboplatine ± iniparib (inhibiteur de PARP). Les résultats de l’essai randomisé de phase II avaient suscité de grands espoirs dans cette situation au pronostic particulièrement péjoratif. La place des disphosphonates en situation adjuvante n’est pas démontrée mais reste débattue. Enfin, plusieurs études remettent en cause l’intérêt de l’analyse par immunohistochimie du ganglion sentinelle à la fois sur le plan pronostique mais aussi sur le bénéfice de la reprise du curage axillaire en cas de positivité du ganglion sentinelle. opérées d’un cancer du sein avec une atteinte ganglionnaire (pN+) ou une tumeur pN0 à risque (8). Après un suivi médian de 62 mois, on observe, dans le bras avec irradiation ganglionnaire, une amélioration de la survie sans récidive (SSR) qui passe de 84 à 89,7 % à 5 ans (p = 0,0003) mais également de celle de la SSR métastatique à distance (87 versus 92,4 % ; p = 0,002). En revanche, la différence de SG n’était pas statistiquement significative (p = 0,07). Cela confirme les données de la méta-analyse ­d’Oxford actualisées cette année (9) sur 10 801 patientes dans 17 essais randomisés, qui montrent que pour 4 récidives locales évitées par la radiothérapie, on éviterait 1 décès par cancer du sein. La réduction absolue du risque de récidive locale est de 15,7 %, et la réduction de décès à 15 ans est de 3,8 % (2p = 0,00005). Au total, après traitement conservateur du sein, la réduction du risque de récidive locale est de 50 % et celui de décès, de plus de 15 %. Ces études démontrent que l’irradiation locorégionale non seulement permet un contrôle local mais prévient également l’évolution métastatique à distance ; elle réduirait donc la mortalité à long terme. Traitement adjuvant Disphosphonates L’étude AZURE évaluait chez 3 360 patientes ­l’adjonction ou non d’acide zolédronique en association avec le traitement adjuvant classique (chimiothérapie et/ou hormonothérapie) chez des patientes traitées pour un cancer du sein localisé (10). On n’observe aucune différence en SSR ou en SG pour l’ensemble de la population de l’étude. Cependant, une analyse de sous-groupes planifiée a montré que chez les patientes de plus de 60 ans ou chez celles ménopausées depuis plus de 5 ans, l’acide zolédronique apportait un avantage en SSR et en SG (p = 0,017). Les données actualisées de l’acide zolédronique de l’essai ABCSG-12 – chez des patientes non ménopausées recevant une hormonothérapie par tamoxifène ou anastrozole associée à un agoniste de la Luteinizing Hormone-Releasing Hormone (LH-RH) – sont confirmées avec un recul de plus de 5 ans (11) et une différence en SG apparaît à 80 mois de suivi. 10 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XXI - n° 1 - janvier 2012 L’essai NSABP B 34, qui a porté sur plus de 3 200 patientes, n’a pas montré de bénéfice du clodronate par rapport au placebo sur la SSR mais éventuellement un impact sur la survie sans méta­ stase osseuse (12). L’étude ZO-FAST, chez 1 065 patientes recevant du létrozole adjuvant, comparait un traitement par acide zolédronique d’emblée ou en cas d’apparition d’une ostéopénie. À 5 ans de suivi, il existe une amélioration de la SSR (p = 0,03) dans le bras avec acide zolédronique d’emblée (13). Au total, l’utilisation des disphosphonates en situation adjuvante ne peut faire l’objet de recommandations systématiques car les études sont négatives sur leurs critères principaux, mais un effet clinique en rapport avec le statut hormonal des tumeurs et de la patiente semble bien exister. Hormonothérapie Malgré un bénéfice reconnu des inhibiteurs de l’aromatase sur la SSR comparés au tamoxifène, il n’existait pas de démonstration de leur bénéfice sur la SG. C’est en cela que l’analyse avec 8 ans de recul de l’essai BIG 1-98 montrant un bénéfice en SG du létrozole par rapport au tamoxifène en monothérapie pendant 5 ans (14, 15) a un grand intérêt. Une méta-analyse sur données publiées montre que la toxicité des inhibiteurs de l’aromatase pourrait expliquer l’absence de bénéfice en SG avec l’augmentation des décès non liés au cancer du sein (16). L’actualisation de la méta-analyse d’Oxford à 15 ans sur 21 457 patientes confirme le bénéfice sur la SG du tamoxifène administré en adjuvant uniquement en cas d’expression des récepteurs hormonaux par la tumeur (17). Chimiothérapie et thérapie ciblée Les résultats de l’essai BCIRG 06 connus et présentés depuis plusieurs années ont enfin été publiés dans le New England Journal of Medicine cette année. Ils confirment que chez 3 222 patientes ayant une tumeur HER2+ en situation adjuvante, l’adjonction de trastuzumab augmente la SSR et la SG (18). Six cures de l’association docétaxel + carboplatine + trastuzumab (TCH) seraient une alternative à 4 cures RÉTROSPECTIVE 2011 de cyclophosphamide + doxorubicine (AC) suivies de 4 cures de docétaxel + trastuzumab. Le suivi à 4 ans de l’étude HERA confirme le bénéfice de l’adjonction du trastuzumab en adjuvant sur la SSR. En revanche, avec plus de 50 % des patientes ayant reçu du trastuzumab a posteriori (crossover) dans le bras témoin, on n’observe plus de différences quant à la SG (19). Avec le même recul, les études nordaméricaines NCCTG N9831 et NSABP B-31 retrouvent toujours une différence significative en termes de SG en faveur du trastuzumab adjuvant (20). certaines limitations (données publiées, hétérogénéité des études, absence de taxane dans certains essais, associations avec l’HT dans les cancers du sein RH+), une méta-analyse a montré une augmentation marginale de la survie (HR = 0,91 ; p = 0,046) avec un impact plus important sur la survie sans progression (SSP) [HR = 0,64 ; p < 0,001] en faveur de la prolon­gation de la chimiothérapie de première ligne (21). Le ­challenge pour le futur sera d’identifier des traitements d’entretien avec une meilleure tolérance. Traitement néo-adjuvant Inhibiteurs de mTOR L’étude de phase II randomisée NEOSPHERE comparait avant chirurgie 4 groupes de traitement : docétaxel + trastuzumab, docétaxel + trastuzumab + pertuzumab, trastuzumab + pertuzumab, docétaxel + pertuzumab (19). Les résultats en termes de protéine C réactive (pCR) en intention de traiter (ITT) sont respectivement pour ces 4 groupes de 29, 45,8, 16,8 et 24 %. Les conclusions de cette étude sont que le taux de pCR est significativement supérieur avec le double blocage trastuzumab et pertuzumab, que la tolérance est excellente avec l’absence de risque cardiaque surajouté avec le pertuzumab et qu’un certain nombre de tumeurs peuvent être éradiquées sans avoir de chimiothérapie. La résistance à l’HT est associée avec l’activation de la voie mammalian Target Of Rapamycin (mTOR). L’étude TAMRAD de phase II randomisée a été actualisée à l’European Society for Medical Oncology (ESMO) 2011 (22). Après progression sous inhibiteurs de l’aromatase, l’adjonction de l’évérolimus au tamoxifène est supérieure à celle du tamoxifène seul en termes de SSP (4,5 versus 8,6 mois ; HR = 0,54 ; p = 0,0021) et de SG (HR = 0,45 ; p = 0,007). Le bénéfice est plus important dans la population présentant une hormonorésistance secondaire. L’étude de phase III BOLERO 2 a comparé l’association exémestane ± évérolimus chez des patientes présentant une progression sous traitement adjuvant et/ou métastatique par un inhibiteur de l’aromatase non stéroïdien (23). Dans l’analyse avec revue centralisée, la SSP était nettement améliorée avec l’association évérolimus + exémestane (6,9 versus 2,8 mois) comparativement à exémestane + placebo (HR = 0,36 ; p < 0,001) [figure 1]. Stade métastatique Les controverses sur la durée optimale de chimiothérapie de première ligne demeurent. Malgré Analyse locale HR = 0,44 ; IC95 : 0,36-0,53 ; p < 1 × 10–16 80 60 40 20 0 0 12 24 36 48 60 Semaines Analyse centralisée 100 72 84 96 Évérolimus + exémestane (médiane SSP : 7,4 mois) Placebo + exémestane (médiane SSP : 3,2 mois) Probabilité d’événement (%) Probabilité d’événement (%) 100 HR = 0,36 ; IC95 : 0,28-0,45 ; p < 1 × 10–16 80 60 40 20 0 0 12 24 36 48 60 Semaines 72 84 96 Évérolimus + exémestane (médiane SSP : 11 mois) Placebo + exémestane (médiane SSP : 4,1 mois) Figure 1. Essai BOLERO 2 : survie sans progression. La Lettre du Cancérologue • Vol. XXI - n° 1 - janvier 2012 | 11 RÉTROSPECTIVE 2011 Cancers du sein : revue 2011 Cytotoxiques Dans une étude de phase III, l’eribuline, dérivé de l’halichondrine, agent ciblant les microtubules selon un mécanisme d’action différent des taxanes et des vinca-alcaloïdes, apporte un bénéfice en survie par rapport à un traitement choisi par l’oncologue : 13,1 versus 10,6 mois (p = 0,041) [24]. La toxicité est représentée essentiellement par la neutropénie, la neuropathie n’ayant entraîné un arrêt du traitement que chez 5 % des patientes. Cet agent cytotoxique apporte une nouvelle ligne de traitement dans le cancer du sein métastatique. Antiangiogénique ◆◆ Bévacizumab L’essai RIBBON-1 évaluait en première ligne l­ ’apport du bévacizumab à une chimiothérapie (taxane, anthracycline ou capécitabine) [25]. Avec le bévacizumab, il existe une amélioration significative du taux de réponse objective (RO) et de la SSP mais sans amélioration de la SG. L’étude RIBBON-2 posait la question de l’intérêt du bévacizumab en deuxième ligne chez des patientes ayant un cancer du sein métastatique HER2− (26). La première analyse sur l’ensemble de la population montrait une augmentation du taux de réponse passant de 30 à 40 % (p = 0,02), de la SSP (5,1 versus 7,2 mois ; p = 0,0072) mais pas de différence en ce qui concerne la SG (16,4 versus 18 mois ; p = 0,37). L’absence de bénéfice en survie dans les études randomisées en première ligne métastatique, associée à un risque de toxicité, a entraîné le retrait de l’autorisation de mise sur le marché (AMM) par la Food and Drug Administration (FDA) du bévacizumab dans les cancers du sein métastatiques aux États-Unis. En Europe, l’AMM avec le paclitaxel hebdomadaire a été maintenue et une extension a été obtenue en 2011 avec la capécitabine. Inhibiteurs de PARP Une phase II randomisée (1:1) qui comparait l’association d’un inhibiteur de PARP, l’iniparib (BSI-201) en i.v., à une chimiothérapie par carboplatine + gemcitabine à la chimiothérapie seule chez 123 patientes ayant un cancer du sein métastatique triple-négatif a montré que la SSP passait de 3,6 à 5,9 mois (p = 0,01) et la SG de 7,7 à 12,3 mois (p = 0,01) [27]. La tolérance de l’iniparib était excel- 12 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XXI - n° 1 - janvier 2012 lente et n’augmentait pas la toxicité de la chimio­ thérapie. Un essai de phase III évaluant les mêmes bras de traitement chez 519 patientes ayant une tumeur triple-négative a donc été lancé rapidement pour évaluer l’apport de l’iniparib à une chimio­ thérapie par carboplatine + gemcitabine en première, deuxième ou en troisième ligne métastatique (28). L’objectif principal était de démontrer un bénéfice en SG et en SSP avec un α à 0,01. Cet objectif n’a pas été atteint et l’étude est considérée comme négative. Dans l’analyse en sous-groupe (première ligne ou plus), on observe un bénéfice à la limite de la significativité (HR = 0,65 ; IC95 : 0,46-0,91 ; p = 0,012 non ajusté, p = 0,07 ou p = 0,05 selon la méthode d’ajustement). Cette étude très attendue a donné un coup de frein majeur au développement de cette classe de médicaments dans le cancer du sein. Des données récentes suggèrent que l’iniparib n’est pas un inhibiteur de PARP à la différence de l’olaparib. Thérapie ciblée anti-HER2 L’essai HERNATA est une étude de phase III comparant les associations docétaxel + trastuzumab et vinorelbine + trastuzumab, avec une hypothèse statistique de supériorité du bras docétaxel. Cette étude ne montre pas de supériorité du docétaxel. Les taux de réponse (59 %) et la SSP sont similaires (12,4 versus 15,3 mois, NS). En revanche, le profil de tolérance est en faveur de l’association vinorelbine + trastuzumab avec moins d’arrêts pour toxicité (29). Dans l’essai du BCIRG 07, l’ajout de carboplatine à l’association docétaxel + trastuzumab n’augmente pas l’activité antitumorale (30). L’essai français LANSCAPE évaluait l’efficacité de l’asso­c iation capécitabine + lapatinib chez 45 patientes ayant des métastases cérébrales d’un cancer du sein surexprimant HER2 et n’ayant pas reçu d’irradiation de l’encéphale (31). Le suivi médian était de 14 mois. Le taux de réponse volumétrique des lésions cérébrales, évalué par IRM, était de 67 %. La SSP médiane était de 5,5 mois et la survie à 6 mois de 91 %. La réponse clinique était corrélée à la décroissance du taux de cellules tumorales circulantes dans le sang. Cette étude est la première à montrer un taux élevé de réponse au niveau cérébral de l’association lapatinib + capécitabine et a permis de retarder l’irradiation de l’encéphale de 7,8 mois en moyenne. Dans un essai de phase II, TDM1, anticorps (trastuzumab), molécule conjuguée, montre une activité antitumorale importante chez des patientes HER2+ lourdement prétraitées : taux de RO de 25,9 %, avec une médiane de durée de réponse non RÉTROSPECTIVE 2011 Pertuzumab + T + D 100 Survie sans progression (%) atteinte (limite inférieure à 6,2 mois) et une SSP de 4,6 mois (32). Les données de l’étude de phase III comparant le TDM1 à l’association capécitabine + lapatinib devraient être disponibles cette année. Le pertuzumab est un anticorps se fixant sur un épitope différant du trastuzumab sur le récepteur HER2, bloquant la dimérisation du récepteur HER2 particulièrement avec HER3. Or, cette signalisation HER3 est actuellement reconnue comme un mécanisme de résistance au trastuzumab. Un essai de phase III (CLEOPATRA) comparait docétaxel + trastuzumab ± pertuzumab en première ligne métastatique des cancers du sein surexprimant HER2. L’association avec le pertuzumab augmente de façon très significative la SSP (18,5 versus 12,4 mois ; p < 0,001) [figure 2], sans augmentation de la toxicité notamment cardiaque (33). L’analyse exploratoire de la SG est en faveur du pertuzumab, mais il n’y a pas encore assez d’événements pour une conclusion définitive. ■ ∆ = 6,1 mois Placebo + T + D 80 HR = 0,62 ; IC95 : 0,51-0,75 ; p < 0,0001 60 40 20 0 12,4 0 Patients à risque (n) Pertuzumab + T + D 402 Placebo + T + D 406 18,5 5 10 15 20 Mois 25 30 35 40 345 311 267 209 139 93 83 42 32 17 10 7 0 0 0 0 D : docétaxel ; T : trastuzumab. Figure 2. Essai de phase III CLEOPATRA : évaluation indépendante de la survie sans progression. Retrouvez l’intégralité des références bibliographiques sur www.edimark.fr Grand Prix Éditorial 2011 de la presse et de l’édition des professions de santé 1er prix dans la catégorie Meilleur compte-rendu de congrès Ce Grand Prix 2011 • nous encourage dans notre indépendance ; • souligne la force de l’échange et la nécessité de la pluridisciplinarité de notre groupe de presse médicale spécialisée ; • affirme haut et fort le droit d’expression de la presse. Ensemble, nous sommes fiers et heureux ! Au nom de l’équipe Edimark Santé Claudie DAMOUR-TERRASSON, Présidente “Compte-rendu post-Chicago“ Coordonné par Jean-François Morère La Lettre du Cancérologue • Vol. XXI - n° 1 - janvier 2012 | 13 RÉTROSPECTIVE 2011 Cancers du sein : revue 2011 Références bibliographiques (suite de la p. 13) 1. Press MF, Sauter G, Buyse M et al. Alteration of topoisomerase II-alpha gene in human breast cancer: association with responsiveness to anthracycline-based chemotherapy. J Clin Oncol 2011;29(7):859-67. 2. Di Leo A, Desmedt C, Bartlett JM et al. HER2 and TOP2A as predictive markers for anthracycline-containing chemotherapy regimens as adjuvant treatment of breast cancer: a meta-analysis of individual patient data. Lancet Oncol 2011;12(12):1134-42. 3. Leyland-Jones B, Smith BR. Serum HER2 testing in patients with HER2-positive breast cancer: the death knell tolls. Lancet Oncol 2011;12(3):286-95. 4. Goss PE, Ingle JN, Alés-Martínez JE, Cheung AM et al. 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