T Cancers du sein : revue 2011 RÉTROSPECTIVE 2011 Breast cancers: review 2011

La Lettre du Cancérologue • Vol. XXI - n° 1 - janvier 2012 | 9
RÉTROSPECTIVE 2011
Cancers du sein : revue 2011
Breast cancers: review 2011
J.Y. Pierga*, V. Diéras**
* Université Paris-Descartes ;
institut Curie, Paris.
** Institut Curie, Paris.
T
out comme les recommandations du
consensus de Saint-Gall 2011 pour le traite-
ment adjuvant qui ont été publiées selon les
sous-types de cancer du sein (luminal A, luminal B,
HER2, triple-négatif), les avancées thérapeutiques
se distinguent en fonction de cette classification :
amélioration du ciblage de HER2, amélioration de la
sensibilité à l’hormono thérapie (HT) dans les formes
dites “luminales”, moindre succès dans les formes
triple-négatives.
Biologie
L’étude de la coamplification des gènes HER2 et
de la topoisomérase 2 (TOPO2) sur une série de
5 000 patientes montre que TOPO2 prédit la réponse
aux anthracyclines (1). De même, la méta-analyse
de A. Di Leo et al. sur 3 452 patientes incluses dans
5 essais randomisés confirmait que l’amplifica-
tion d’HER2 et la délétion ou l’amplification de la
TOPO2 étaient bien associées à une prédiction de
la réponse aux anthracyclines mais sans qu’il soit
possible de conclure à l’absence de bénéfice dans les
autres cas. L’usage des anthracyclines ne peut donc
pas être restreint à ce seul groupe de patientes (2).
Une méta-analyse de 63 études confirme l’absence
d’intérêt clinique du dosage sérique du domaine
soluble extracellulaire d’HER2 circulant (3).
Prévention
L’essai MAP.3 a randomisé 4 560 femmes à risque
de cancer du sein entre 25 mg/j d’exémestane ou de
placebo pendant 5 ans (4). Avec un recul médian de
35 mois, on observait une réduction de l’incidence
annuelle des cancers du sein de 65 % – passant de 0,55
à 0,19 % (p = 0,002). La différence était surtout nette
sur les formes de cancers exprimant les récepteurs aux
estrogènes. L’incidence des lésions in situ ainsi que
celle des lésions dysplasiques étaient aussi diminuées.
La tolérance était globalement bonne. Cette étude
démontre qu’il est possible de réduire l’incidence du
cancer du sein chez les femmes ménopausées.
Traitement locorégional
Chirurgie
L’essai ACOSOG Z0011 a montré qu’en cas d’atteinte
minime du ganglion sentinelle, l’absence de curage
ganglionnaire et d’irradiation des aires ganglion-
naires n’augmentait pas le taux de récidive loco-
régionale (5). La détection de micrométastases
ganglionnaires par immunohistochimie (IHC) chez
3 887 patientes était positive dans 15,9 % des cas et
était défavorable sur la survie globale (SG) [p = 0,03]
mais celle-ci passait de 95,8 à 94,6 % à 5 ans, ce
qui montrait un faible impact de ce paramètre (6).
L’étude ACOSOG Z0010 étudiait en parallèle la
valeur pronostique des micrométastases ganglion-
naires dépistées par IHC sur les ganglions senti-
nelles et celle de micrométastases médullaires chez
5 210 patientes. Dans cette population présentant
une SG à 5 ans de 93 %, la détection de cellules
tumorales médullaires en IHC (3 % des cas) identifie
clairement des patientes à risque de décès plus élevé
(p = 0,015) alors que la présence de micrométastases
ganglionnaires (10 % des cas) n’a pas d’impact sur
la SG (7). En conclusion, l’ensemble de ces études
remet clairement en question l’intérêt de l’examen
en IHC en routine du ganglion sentinelle.
Radiothérapie
L’essai MA.20 comparait l’irradiation mammaire seule
ou associée à celle de la chaîne mammaire interne, des
aires ganglionnaires sus-claviculaires et axillaires après
chirurgie conservatrice du sein chez 1 832 patientes
V. Diéras
J.Y. Pierga

10 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XXI - n° 1 - janvier 2012
Résumé
L’année 2011 s’achève sur des avancées importantes en matière de cancer du sein. On peut les classer en fonction
des sous-types. Pour les formes exprimant les récepteurs hormonaux, dites “luminales”, progressant après
un inhibiteur de l’aromatase non stéroïdien, un effet majeur d’un inhibiteur de mTOR, l’évérolimus, associé à
l’hormonothérapie a été démontré. Pour les formes HER2+, un double ciblage par 2anticorps −lepertuzumab
combiné au trastuzumab− entraîne un bénéfice majeur au stade métastatique mais également en néo- adjuvant.
Pour les formes triple-négatives, les nouvelles sont plus sombres avec les résultats négatifs de l’étude de
phaseIII gemcitabine+ carboplatine± iniparib (inhibiteur de PARP). Les résultats de l’essai randomisé de
phaseII avaient suscité de grands espoirs dans cette situation au pronostic particulièrement péjoratif. La place
des disphosphonates en situation adjuvante n’est pas démontrée mais reste débattue. Enfin, plusieurs études
remettent en cause l’intérêt de l’analyse par immunohistochimie du ganglion sentinelle à la fois sur le plan
pronostique mais aussi sur le bénéfice de la reprise du curage axillaire en cas de positivité du ganglion sentinelle.
Mots-clés
Cancer du sein
Pertuzumab
Évérolimus
Ganglion sentinelle
Iniparib
Disphosphonates
Summary
The year 2011 ended with
important advances in breast
cancer. They can be classified
according to tumor subtypes.
In tumor expressing hormone
receptors called luminal,
progressing after non-steroidal
aromatase inhibitor, a major
effect of an mTOR inhibitor,
everolimus, in combination
with hormone therapy has
been demonstrated. For HER2
positive subtype, a double
antibody targeting with pertu-
zumab combined with trastu-
zumab causes a major benefit
in the metastatic as well as in
neoadjuvant setting. That is in
triple negative forms where
the news is darker with nega-
tive results of the PhaseIII
gemcitabine-carboplatin
+/-iniparib (PARP inhibitor).
The results of the randomized
Phase II had raised great hopes
in this situation with particu-
larly pejorative prognosis. The
place of bisphosphonates in the
adjuvant setting is not shown
but is still discussed. Finally,
several studies question the
value of the immunohisto-
chemical analysis of sentinel
lymph node both in terms of
prognosis but also the benefit
of the resumption of axillary
dissection in case of positivity
of SNB.
Keywords
Breast cancer
Pertuzumab
Everolimus
Sentinel node
Iniparib
Disphosphonates
opérées d’un cancer du sein avec une atteinte
ganglionnaire (pN+) ou une tumeur pN0 à risque (8).
Après un suivi médian de 62 mois, on observe, dans le
bras avec irradiation ganglionnaire, une amélioration
de la survie sans récidive (SSR) qui passe de 84 à
89,7 % à 5 ans (p = 0,0003) mais également de celle
de la SSR métastatique à distance (87 versus 92,4 % ;
p = 0,002). En revanche, la différence de SG n’était
pas statistiquement significative (p = 0,07).
Cela confirme les données de la méta-analyse d’Oxford
actualisées cette année (9) sur 10 801 patientes dans
17 essais randomisés, qui montrent que pour 4 réci-
dives locales évitées par la radiothérapie, on éviterait
1 décès par cancer du sein. La réduction absolue du
risque de récidive locale est de 15,7 %, et la réduction
de décès à 15 ans est de 3,8 % (2p = 0,00005). Au
total, après traitement conservateur du sein, la réduc-
tion du risque de récidive locale est de 50 % et celui
de décès, de plus de 15 %. Ces études démontrent
que l’irradiation locorégionale non seulement permet
un contrôle local mais prévient également l’évolu-
tion métastatique à distance ; elle réduirait donc la
mortalité à long terme.
Traitement adjuvant
Disphosphonates
L’étude AZURE évaluait chez 3 360 patientes
l’adjonction ou non d’acide zolédronique en asso-
ciation avec le traitement adjuvant classique (chimio-
thérapie et/ou hormonothérapie) chez des patientes
traitées pour un cancer du sein localisé (10). On n’ob-
serve aucune différence en SSR ou en SG pour l’en-
semble de la population de l’étude. Cependant, une
analyse de sous-groupes planifiée a montré que chez
les patientes de plus de 60 ans ou chez celles méno-
pausées depuis plus de 5 ans, l’acide zolédronique
apportait un avantage en SSR et en SG (p = 0,017).
Les données actualisées de l’acide zolédronique de
l’essai ABCSG-12 – chez des patientes non ménopau-
sées recevant une hormonothérapie par tamoxifène
ou anastrozole associée à un agoniste de la Lutei-
nizing Hormone-Releasing Hormone (LH-RH) – sont
confirmées avec un recul de plus de 5 ans (11) et
une différence en SG apparaît à 80 mois de suivi.
L’essai NSABP B 34, qui a porté sur plus de
3 200 patientes, n’a pas montré de bénéfice du
clodronate par rapport au placebo sur la SSR mais
éventuellement un impact sur la survie sans méta-
stase osseuse (12).
L’étude ZO-FAST, chez 1 065 patientes recevant du
létrozole adjuvant, comparait un traitement par acide
zolédronique d’emblée ou en cas d’apparition d’une
ostéopénie. À 5 ans de suivi, il existe une amélioration
de la SSR (p = 0,03) dans le bras avec acide zolédro-
nique d’emblée (13). Au total, l’utilisation des disphos-
phonates en situation adjuvante ne peut faire l’objet
de recommandations systématiques car les études
sont négatives sur leurs critères principaux, mais un
effet clinique en rapport avec le statut hormonal
des tumeurs et de la patiente semble bien exister.
Hormonothérapie
Malgré un bénéfice reconnu des inhibiteurs de l’aro-
matase sur la SSR comparés au tamoxifène, il n’existait
pas de démonstration de leur bénéfice sur la SG. C’est
en cela que l’analyse avec 8 ans de recul de l’essai
BIG 1-98 montrant un bénéfice en SG du létrozole
par rapport au tamoxifène en monothérapie pendant
5 ans (14, 15) a un grand intérêt. Une méta-analyse
sur données publiées montre que la toxicité des inhi-
biteurs de l’aromatase pourrait expliquer l’absence
de bénéfice en SG avec l’augmentation des décès
non liés au cancer du sein (16). L’actualisation de la
méta-analyse d’Oxford à 15 ans sur 21 457 patientes
confirme le bénéfice sur la SG du tamoxifène admi-
nistré en adjuvant uniquement en cas d’expression
des récepteurs hormonaux par la tumeur (17).
Chimiothérapie et thérapie ciblée
Les résultats de l’essai BCIRG 06 connus et présentés
depuis plusieurs années ont enfin été publiés dans
le New England Journal of Medicine cette année.
Ils confirment que chez 3 222 patientes ayant une
tumeur HER2+ en situation adjuvante, l’adjonction
de trastuzumab augmente la SSR et la SG (18). Six
cures de l’association docétaxel + carboplatine +
trastuzumab (TCH) seraient une alternative à 4 cures

Figure 1. Essai BOLERO 2 : survie sans progression.
100 100
Probabilité d’événement (%) Probabilité d’événement (%)
Semaines Semaines
Analyse locale Analyse centralisée
HR = 0,44 ; IC95 : 0,36-0,53 ; p < 1 × 10–16 HR = 0,36 ; IC95 : 0,28-0,45 ; p < 1 × 10–16
60 60
80 80
40 40
20 20
0 0
0 012 1236 3624 2448 4872 7296 9660 6084 84
Évérolimus + exémestane (médiane SSP : 7,4 mois)
Placebo + exémestane (médiane SSP : 3,2 mois)
Évérolimus + exémestane (médiane SSP : 11 mois)
Placebo + exémestane (médiane SSP : 4,1 mois)
La Lettre du Cancérologue • Vol. XXI - n° 1 - janvier 2012 | 11
RÉTROSPECTIVE 2011
de cyclophosphamide + doxorubicine (AC) suivies
de 4 cures de docétaxel + trastuzumab.
Le suivi à 4 ans de l’étude HERA confirme le bénéfice
de l’adjonction du trastuzumab en adjuvant sur la SSR.
En revanche, avec plus de 50 % des patientes ayant
reçu du trastuzumab a posteriori (crossover) dans le
bras témoin, on n’observe plus de différences quant
à la SG (19). Avec le même recul, les études nord-
américaines NCCTG N9831 et NSABP B-31 retrouvent
toujours une différence significative en termes de SG
en faveur du trastuzumab adjuvant (20).
Traitement néo-adjuvant
L’étude de phase II randomisée NEOSPHERE compa-
rait avant chirurgie 4 groupes de traitement : docé-
taxel + trastuzumab, docétaxel + trastuzumab +
pertuzumab, trastuzumab + pertuzumab, docé-
taxel + pertuzumab (19). Les résultats en termes de
protéine C réactive (pCR) en intention de traiter (ITT)
sont respectivement pour ces 4 groupes de 29, 45,8,
16,8 et 24 %. Les conclusions de cette étude sont que
le taux de pCR est significativement supérieur avec
le double blocage trastuzumab et pertuzumab, que
la tolérance est excellente avec l’absence de risque
cardiaque surajouté avec le pertuzumab et qu’un
certain nombre de tumeurs peuvent être éradiquées
sans avoir de chimiothérapie.
Stade métastatique
Les controverses sur la durée optimale de chimio-
thérapie de première ligne demeurent. Malgré
certaines limitations (données publiées, hétéro-
généité des études, absence de taxane dans certains
essais, associations avec l’HT dans les cancers du
sein RH+), une méta-analyse a montré une augmen-
tation marginale de la survie (HR = 0,91 ; p = 0,046)
avec un impact plus important sur la survie sans
progression (SSP) [HR = 0,64 ; p < 0,001] en faveur
de la prolon gation de la chimiothérapie de première
ligne (21). Le challenge pour le futur sera d’identi-
fier des traitements d’entretien avec une meilleure
tolérance.
Inhibiteurs de mTOR
La résistance à l’HT est associée avec l’activation
de la voie mammalian Target Of Rapamycin (mTOR).
L’étude TAMRAD de phase II randomisée a été actua-
lisée à l’European Society for Medical Oncology
(ESMO) 2011 (22). Après progression sous inhibi-
teurs de l’aromatase, l’adjonction de l’évérolimus au
tamoxifène est supérieure à celle du tamoxifène seul
en termes de SSP (4,5 versus 8,6 mois ; HR = 0,54 ;
p = 0,0021) et de SG (HR = 0,45 ; p = 0,007). Le
bénéfice est plus important dans la population
présentant une hormonorésistance secondaire.
L’étude de phase III BOLERO 2 a comparé l’associa-
tion exémestane ± évérolimus chez des patientes
présentant une progression sous traitement adjuvant
et/ou métastatique par un inhibiteur de l’aroma-
tase non stéroïdien (23). Dans l’analyse avec revue
centralisée, la SSP était nettement améliorée avec
l’association évérolimus + exémestane (6,9 versus
2,8 mois) comparativement à exémestane + placebo
(HR = 0,36 ; p < 0,001) [figure 1].

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RÉTROSPECTIVE 2011 Cancers du sein : revue 2011
Cytotoxiques
Dans une étude de phase III, l’eribuline, dérivé de
l’halichondrine, agent ciblant les microtubules selon
un mécanisme d’action différent des taxanes et des
vinca-alcaloïdes, apporte un bénéfice en survie par
rapport à un traitement choisi par l’oncologue :
13,1 versus 10,6 mois (p = 0,041) [24]. La toxicité est
représentée essentiellement par la neutropénie, la
neuropathie n’ayant entraîné un arrêt du traitement
que chez 5 % des patientes. Cet agent cytotoxique
apporte une nouvelle ligne de traitement dans le
cancer du sein métastatique.
Antiangiogénique
◆Bévacizumab
L’essai RIBBON-1 évaluait en première ligne l’apport
du bévacizumab à une chimiothérapie (taxane,
anthracycline ou capécitabine) [25]. Avec le béva-
cizumab, il existe une amélioration significative du
taux de réponse objective (RO) et de la SSP mais sans
amélioration de la SG. L’étude RIBBON-2 posait la
question de l’intérêt du bévacizumab en deuxième
ligne chez des patientes ayant un cancer du sein
métastatique HER2− (26). La première analyse sur
l’ensemble de la population montrait une augmen-
tation du taux de réponse passant de 30 à 40 %
(p = 0,02), de la SSP (5,1 versus 7,2 mois ; p = 0,0072)
mais pas de différence en ce qui concerne la SG
(16,4 versus 18 mois ; p = 0,37).
L’absence de bénéfice en survie dans les études rando-
misées en première ligne métastatique, associée à
un risque de toxicité, a entraîné le retrait de l’auto-
risation de mise sur le marché (AMM) par la Food
and Drug Administration (FDA) du bévacizumab dans
les cancers du sein métastatiques aux États-Unis.
En Europe, l’AMM avec le paclitaxel hebdomadaire
a été maintenue et une extension a été obtenue
en 2011 avec la capécitabine.
Inhibiteurs de PARP
Une phase II randomisée (1:1) qui comparait
l’association d’un inhibiteur de PARP, l’iniparib
(BSI-201) en i.v., à une chimiothérapie par carbo-
platine + gemcitabine à la chimiothérapie seule chez
123 patientes ayant un cancer du sein métastatique
triple-négatif a montré que la SSP passait de 3,6
à 5,9 mois (p = 0,01) et la SG de 7,7 à 12,3 mois
(p = 0,01) [27]. La tolérance de l’iniparib était excel-
lente et n’augmentait pas la toxicité de la chimio-
thérapie. Un essai de phase III évaluant les mêmes
bras de traitement chez 519 patientes ayant une
tumeur triple-négative a donc été lancé rapidement
pour évaluer l’apport de l’iniparib à une chimio-
thérapie par carboplatine + gemcitabine en première,
deuxième ou en troisième ligne métastatique (28).
L’objectif principal était de démontrer un bénéfice en
SG et en SSP avec un α à 0,01. Cet objectif n’a pas
été atteint et l’étude est considérée comme néga-
tive. Dans l’analyse en sous-groupe (première ligne
ou plus), on observe un bénéfice à la limite de la
significativité (HR = 0,65 ; IC95 : 0,46-0,91 ; p = 0,012
non ajusté, p = 0,07 ou p = 0,05 selon la méthode
d’ajustement). Cette étude très attendue a donné
un coup de frein majeur au développement de cette
classe de médicaments dans le cancer du sein. Des
données récentes suggèrent que l’iniparib n’est pas
un inhibiteur de PARP à la différence de l’olaparib.
Thérapie ciblée anti-HER2
L’essai HERNATA est une étude de phase III compa-
rant les associations docétaxel + trastuzumab et
vinorelbine + trastuzumab, avec une hypothèse
statistique de supériorité du bras docétaxel. Cette
étude ne montre pas de supériorité du docétaxel.
Les taux de réponse (59 %) et la SSP sont similaires
(12,4 versus 15,3 mois, NS). En revanche, le profil de
tolérance est en faveur de l’association vinorelbine +
trastuzumab avec moins d’arrêts pour toxicité (29).
Dans l’essai du BCIRG 07, l’ajout de carboplatine à
l’association docétaxel + trastuzumab n’augmente
pas l’activité antitumorale (30).
L’essai français LANSCAPE évaluait l’efficacité
de l’asso ciation capécitabine + lapatinib chez
45 patientes ayant des métastases cérébrales d’un
cancer du sein surexprimant HER2 et n’ayant pas
reçu d’irradiation de l’encéphale (31). Le suivi médian
était de 14 mois. Le taux de réponse volumétrique des
lésions cérébrales, évalué par IRM, était de 67 %. La
SSP médiane était de 5,5 mois et la survie à 6 mois de
91 %. La réponse clinique était corrélée à la décrois-
sance du taux de cellules tumorales circulantes dans
le sang. Cette étude est la première à montrer un
taux élevé de réponse au niveau cérébral de l’associa-
tion lapatinib + capécitabine et a permis de retarder
l’irradiation de l’encéphale de 7,8 mois en moyenne.
Dans un essai de phase II, TDM1, anticorps (tras-
tuzumab), molécule conjuguée, montre une acti-
vité antitumorale importante chez des patientes
HER2+ lourdement prétraitées : taux de RO de
25,9 %, avec une médiane de durée de réponse non

Figure 2. Essai de phase III CLEOPATRA : évaluation indépendante de la survie sans
progression.
100
Mois
Survie sans progression (%)
18,512,4
Pertuzumab + T + D
Placebo + T + D ∆ = 6,1 mois
HR = 0,62 ; IC95 : 0,51-0,75 ; p < 0,0001
D : docétaxel ; T : trastuzumab.
60
80
40
20
00
402
406
Patients à risque (n)
Pertuzumab + T + D
Placebo + T + D
5
345
311
15
139
93
10
267
209
20
83
42
30
10
7
40
0
0
25
32
17
35
0
0
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RÉTROSPECTIVE 2011
atteinte (limite inférieure à 6,2 mois) et une SSP de
4,6 mois (32). Les données de l’étude de phase III
comparant le TDM1 à l’association capécitabine +
lapatinib devraient être disponibles cette année.
Le pertuzumab est un anticorps se fixant sur un
épitope différant du trastuzumab sur le récepteur
HER2, bloquant la dimérisation du récepteur HER2
particulièrement avec HER3. Or, cette signalisation
HER3 est actuellement reconnue comme un méca-
nisme de résistance au trastuzumab. Un essai de
phase III (CLEOPATRA) comparait docétaxel + trastu-
zumab ± pertuzumab en première ligne métastatique
des cancers du sein surexprimant HER2. L’association
avec le pertuzumab augmente de façon très signi-
ficative la SSP (18,5 versus 12,4 mois ; p < 0,001)
[figure 2], sans augmentation de la toxicité notam-
ment cardiaque (33). L’analyse exploratoire de la SG
est en faveur du pertuzumab, mais il n’y a pas encore
assez d’événements pour une conclusion définitive. ■
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Éditorial 2011
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