O MISE aU pOINT

mise au point
Association trastuzumablapatinib dans le cancer du
sein métastatique : réflexions
et mise en perspective
Trastuzumab-lapatinib in metastatic breast cancer
N. Dohollou.
E. Brain*, N. Dohollou**, L. Zelek***
O
n estime que le récepteur 2 à l’Human
Epidermal Growth Factor (HER2) est surexprimé dans 15 % à 25 % des cancers du sein
(1), mais ce chiffre est aujourd’hui probablement plus
près de 10 %. En dehors de toute thérapie ciblée antiHER2, la surexpression et/ou l’amplification du gène
HER2 sont des facteurs de mauvais pronostic associés
à des critères anatomopathologiques d’agressivité
tumorale et sont corrélées à l’altération de la survie
sans rechute et de la survie globale (SG) [2, 3].
Le trastuzumab, anticorps monoclonal humanisé
dirigé contre le domaine extracellulaire de HER2, a
représenté la première avancée marquante pour la
prise en charge du cancer du sein HER2+. En monothérapie, les premiers essais dans le cancer du sein
métastatique montrent qu’une grande partie des
patientes ne répondent pas au trastuzumab seul
avec des taux de réponse objective (RO) de 15 % en
deuxième ligne métastatique et de 26 % en première
ligne (4, 5). En première ligne métastatique, l’association du trastuzumab à un taxane permet d’améliorer l’efficacité, avec un taux de RO de 41 % quand
il est associé au paclitaxel et de 61 % quand il est
associé au docétaxel (6, 7). En situation adjuvante, le
trastuzumab a permis d’améliorer significativement
le risque de rechute et de décès (8-11). Les analyses
les plus récentes montrent que son administration
semi-concomitante avec la chimiothérapie semble
préférable à l’administration séquentielle (12, 13).
Selon une analyse portant sur la base de données du
MD Anderson Cancer Center (université du Texas),
les patientes traitées par trastuzumab pour leur
cancer du sein métastatique ont une réduction du
risque de décès de 44 % par rapport aux patientes
HER2– (14). Cependant, une partie des patientes
va progresser sous trastuzumab, que ce soit après
traitement adjuvant ou après une première ligne
métastatique. Deux attitudes sont possibles face
à une progression sous trastuzumab : poursuivre le
trastuzumab ou l’arrêter. Actuellement, une seule
étude prospective semble montrer qu’il est préférable de poursuivre le trastuzumab au moment de la
progression mais son arrêt prématuré, en raison du
faible recrutement, lui confère une faible puissance
et par conséquent une valeur très incertaine (15).
Aujourd’hui, une nouvelle option thérapeutique
s’ouvre avec les inhibiteurs de tyrosine kinase (TKI)
et plus particulièrement le lapatinib. Le lapatinib est
une petite molécule, administrable par voie orale,
qui cible le domaine intracellulaire de HER1 et HER2,
le distinguant ainsi du trastuzumab. En première
ligne métastatique, le lapatinib seul montre une
activité avec un taux de RO de 24 % (16). L’association capécitabine-lapatinib permet d’améliorer
significativement la durée de la réponse et la survie
sans progression (SSP) par rapport à la capécitabine
seule (17). L’association lapatinib-paclitaxel a également été évaluée par rapport au paclitaxel seul dans
le traitement du cancer du sein métastatique (18).
L’addition du lapatinib prolonge le temps jusqu’à
progression et la SG uniquement dans le sous-groupe
des patientes surexprimant HER2.
Les mécanismes d’action du trastuzumab et du lapatinib étant différents, ces 2 molécules peuvent être
considérées comme complémentaires dans la stratégie thérapeutique du cancer du sein. Des données
précliniques montrent que le lapatinib est actif sur
des lignées cellulaires résistantes au trastuzumab
et qu’il existe une synergie entre lapatinib et trastuzumab permettant d’obtenir un niveau d’apoptose
* Centre René-Huguenin, SaintCloud.
** Polyclinique de Bordeaux Nord,
Bordeaux
*** Hôpital Avicenne, Bobigny.
La Lettre du Sénologue • n° 48 - avril-mai-juin 2010 | 35
Mots-clés
Résumé
Lapatinib
Trastuzumab
HER2
Cancer du sein
métastatique
La prise en charge du cancer du sein métastatique HER2+ repose aujourd’hui sur le trastuzumab et le lapatinib. L’utilisation
sélective de ces deux molécules, aux mécanismes d’action différents, a pour objectif l’exploitation de leurs propriétés spécifiques
individuelles ou complémentaires, et fait partie de la recherche de la meilleure stratégie thérapeutique. L’essai de K.L. Blackwell
et J. O’Shaughnessy (EGF104900) évaluant l’association lapatinib-trastuzumab par rapport au lapatinib seul apporte des éléments
de réponse mais ouvre également le débat sur la meilleure stratégie à adopter. Comment améliorer la prise en charge des
patientes ayant un cancer du sein HER2+ ? Chez des patientes ayant reçu préalablement 4 ou 5 lignes de chimiothérapie pour
leur maladie métastatique, dont 3 comportant du trastuzumab et progressant tout de même, le lapatinib seul est actif et l’association lapatinib-trastuzumab améliore significativement la survie sans progression par rapport au lapatinib seul (HR : 0,73 ; IC95 :
0,57-0,93 ; p = 0,008) et le bénéfice clinique (24,7 % versus 12,4 % ; p = 0,01). Les résultats actualisés montrent que l’association
lapatinib-trastuzumab apporte une amélioration significative de la survie globale par rapport à la monothérapie (14 mois versus
9,5 mois ; p = 0,026). Globalement, il semble que l’utilisation du trastuzumab et du lapatinib puisse se faire de manière successive
en combinaison avec une chimiothérapie et que leur association puisse être réservée à des patientes pour lesquelles les solutions
thérapeutiques s’épuisent. Les essais en cours en situation néoadjuvante seront particulièrement intéressants et devraient préciser
la place de chaque molécule en fonction du profil tumoral de chaque patiente et de la stratégie à utiliser, à savoir séquentielle et
dans quel ordre ou combinée.
Keywords
Lapatinib
Trastuzumab
HER2
Metastatic breast cancer
• Cancer du sein métastatique
HER2+ (FISH+, IHC3+)
• Progression après :
– anthracycline
– taxane
– trastuzumab
• Dernière progression
aprèsun schéma contenant
du trastuzumab
Lapatinib 1 500 mg/j per os
n = 148
R
A
N
D
O
M
I
S
A
T
I
O
N
Cross-over autorisé vers
lapatinib-trastuzumab en
cas de progression après au moins
4 semaines de traitement
• Objectif principal :
– survie sans progression
• Objectifs secondaires :
– survie globale
– taux de réponse objective
– taux de bénéfice clinique
– tolérance
– qualité de vie
Lapatinib 1 000 mg/j per os
Trastuzumab 4 ➙ 2 mg/kg/semaine i.v.
n = 148
Évaluation tumorale : semaines 4, 8, 12 et 16 puis toutes les 8 semaines
FISH : fluorescence in situ hybridization ; IHC immunohistochimie ; i.v. : intraveineux
Figure 1. Schéma de l’essai EGF104900 comparant lapatinib seul à
l’association lapatinib-trastuzumab (21).
beaucoup plus important sur des lignées cellulaires
de tumeurs mammaires HER2+ (19). Sur modèles
de xénogreffes HER2+, l’association lapatinib-trastuzumab permet de stabiliser le récepteur HER2 sous
une forme inactive résultant de l’activité propre au
lapatinib, puis le récepteur se dégrade sous l’effet
du trastuzumab (20). Cette double action permet
Tableau I. Caractéristiques des patientes à l’inclusion dans l’essai EGF104900 (21).
Lapatinib
Lapatinib-trastuzumab
Nombre de patientes (n)
148
148
Âge médian (extrêmes)
51 (29-78)
52 (26-81)
69 (47)
73 (49)
6 (4)
80 (54)
61 (41)
7 (5)
PS-ECOG (n) [%]
0
1
2
Chimiothérapie antérieure (médiane)
4
5
41 (28)
50 (34)
Schémas antérieurs avec trastuzumab
en métastatique (médiane)
3
3
Délai médian depuis le dernier traitement par
trastuzumab (jours)
25
27
HER2+ (n)
146
147
≥ 6 schémas
RH négatifs* (n) [%]
75 (51)
75 (51)
Métastases viscérales (n) [%]
110 (74)
105 (71)
Patientes avec des métastases cérébrales (n) [%]
20 (13)
16 (11)
PS : performance status ; ECOG : Eastern Cooperative Oncology Group ; RH : récepteurs hormonaux.
* Récepteurs aux estrogènes et récepteurs à la progestérone négatifs.
36 | La Lettre du Sénologue • n° 48 - avril-mai-juin 2010
d’observer une régression tumorale complète dans
les 10 jours de traitement combiné. Ces données
précliniques ont servi de base pour développer des
essais cliniques associant les 2 molécules.
L’essai EGF104900 a été initié afin de comparer l’efficacité de l’association lapatinib-trastuzumab et du
lapatinib seul chez des patientes ayant un cancer du
sein métastatique HER2+, lourdement prétraitées et
progressant sous trastuzumab. Les résultats de cet
essai ont été publiés récemment, et les données de
survie ont été actualisées lors du dernier congrès de
San Antonio en décembre 2009 (21, 22). L’objectif de
cet article est de faire le point sur ces résultats afin
d’en tirer les enseignements pratiques et de mieux
définir les stratégies thérapeutiques possibles pour
améliorer la prise en charge des patientes ayant un
cancer du sein HER2+.
Association lapatinibtrastuzumab dans le cancer
du sein métastatique :
essai EGF104900
Schéma de l’essai EGF104900 et
caractéristiques des patientes (21)
L’essai EGF104900 randomisé de phase III, ouvert
et multicentrique, compare l’efficacité et la tolérance du lapatinib seul par rapport à l’association
lapatinib-trastuzumab (figure 1). Pour être éligibles,
les patientes devaient avoir un statut HER2+ soit
positif par fluorescence in situ hybridization (FISH)
ou 3+ en immunohistochimie (IHC). Les patientes
devaient avoir préalablement reçu de l’anthracycline,
du taxane et du trastuzumab. Elles devaient être en
progression sous un dernier traitement reçu contenant du trastuzumab et devaient avoir au moins une
lésion mesurable selon les critères RECIST (Response
Evaluation Criteria in Solid Tumors) ou une maladie
osseuse exclusive.
L’objectif principal était la SSP, selon l’évaluation
des investigateurs, avec une revue indépendante
des données apportée comme support. Les objectifs
secondaires étaient le taux de RO, le taux de bénéfice
mise au point
Le lapatinib seul permet d’obtenir une SSP de 8,1
semaines, l’association lapatinib-trastuzumab une
SSP de 12 semaines, soit une amélioration significative (HR : 0,73 ; IC95 : 0,57-0,93 ; p = 0,008)
[figure 2a] (21). La probabilité de SSP à 6 mois est
doublée avec l’association comparativement à la
monothérapie (respectivement 28 % versus 13 %).
La réponse tumorale par bras de traitement est
présentée dans le tableau II (21). Il n’y a pas de différence significative en termes de RO (10,3 % versus
6,9 % ; p = 0,46). En revanche, le BC est significativement meilleur avec l’association (24,7 % versus
12,4 % ; p = 0,01). Les résultats actualisés montrent
que les patientes du bras lapatinib ont une SG de
9,5 mois et celle du bras lapatinib-trastuzumab de
14 mois, soit une amélioration significative de la SG
par rapport à la monothérapie (p = 0,026) [figure
2b] (22). Cette amélioration est également observée
chez les 77 patientes du bras lapatinib seul qui ont
bénéficié d’un cross-over vers le bras combiné.
L’incidence des événements indésirables est similaire
entre les 2 bras de traitement. Les événements les
plus fréquents sont présentés dans le tableau III (21).
Sur le plan cardiaque, une diminution relative de la
fraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG) d’au
moins 20 % par rapport à la mesure préthérapeutique ou une valeur de FEVG inférieure à la limite
inférieure de la normale étaient considérées comme
un événement cardiaque sévère. Une diminution
sévère de la FEVG a été rapportée chez 8 patientes
du bras combiné avec 3 cas symptomatiques, et
chez 3 patientes du bras monothérapie avec un seul
cas symptomatique. Par ailleurs, 2 patientes ont eu
Réponse (n) [%]
Lapatinib
Lapatinib-trastuzumab
Patientes évaluables, n
145
146
Réponse complète (RC)
3 (2)
2 (1)
Réponse partielle (RP)
7 (5)
13 (9)
Réponse objective (RO)
10 (6,9)
15 (10,3)
Bénéfice clinique (BC)
18 (12,4)
36 (24,7)
Stabilisation
40 (28)
57 (39)
Progression
83 (57)
56 (38)
Inconnue
12 (8)
18 (12)
Lapatinib
100
Survie sans progression (cumul %)
Résultats de l’essai EGF104900
Tableau II. Réponse tumorale en intention de traiter dans l’essai EGF104900 (21).
Lapatinib +
n = 145
80
trastuzumab
n = 146
128
127
12,0
8,1
0,73 (0,57-0,93)
0,008
Progression ou décès (n)
Médiane (semaines)
HR (IC95)
p
60
40
28
6 mois PFS
201
A
❍
13
0
30
20
Temps (semaine)
Nombre de patients à risque
Lapatinib
148
53
21
13
Lapatinib +
148
73
42
27
trastuzumab
50
40
10
5
8
Lapatinib +
n = 145
trastuzumab
n = 146
105 (72)
113 (78)
14
9,5
0,74 (0,57-0,97)
0,026
100
Décès (n)
Médiane (mois)
HR (IC95)
p
80 %
80
70 %
60
60
0
2
Lapatinib
Survie (%)
clinique (BC) correspondant au taux de RO et de
stabilisation d’au moins 24 semaines, la SG, la tolérance et la qualité de vie évaluée par le questionnaire
FACT-B (Functional Assessment of Cancer Therapy
– Breast). Les patientes étaient stratifiées selon le
statut des récepteurs hormonaux (RH) et la présence
de métastases viscérales. Un nombre total de 192
événements sur l’objectif principal était nécessaire
pour obtenir une puissance de 80 % (risque de type
Iα de 0,05 en situation bilatérale) afin de mettre en
évidence une augmentation de la SSP médiane de
50 % (HR : 0,667) en estimant que celle-ci est de
8 semaines avec le lapatinib seul pour atteindre 12
semaines avec l’association lapatinib-trastuzumab.
Les principales caractéristiques des patientes au
moment de l’inclusion sont présentées dans le
tableau I.
56 %
6 mois OS
40
41 %
20
12 mois OS
B
❍
0
0
5
10
Nombre de patients à risque
Lapatinib +
148
121
trastuzumab
Lapatinib
148
102
20
15
30
25
Temps (mois)
88
64
43
25
65
47
28
13
35
1
Figure 2. Courbes de survie sans progression (A) et de survie globale (B) dans
l’essai EGF104900 (21, 22).
La Lettre du Sénologue • n° 48 - avril-mai-juin 2010 | 37
MISE AU POINT
Tableau III. Événements indésirables survenant chez au moins 10 % des patientes de l’essai
EGF104900 quelle que soit l’imputabilité au traitement (21).
Événements tout grade (n) [%]
Patientes évaluables (n)
Lapatinib
Lapatinib-trastuzumab
146
149
Diarrhées
70 (48)
90 (60)
Rash cutané
43 (29)
33 (22)
Nausées
41 (28)
41 (28)
Fatigue
28 (19)
32 (21)
Vomissements
26 (18)
21 (14)
Dyspnée
14 (10)
18 (12)
Anorexie
14 (10)
17 (11)
Toux
14 (10)
8 (5)
Acné
14 (10)
8 (5)
Céphalées
13 (9)
15 (10)
Références
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in patients with human epidermal
growth factor receptor 2-positive
metastatic breast cancer administered as first-line treatment: the
M77001 study group. J Clin Oncol
2005;23:4265-74.
une diminution asymptomatique de la FEVG après
le cross-over.
En termes de qualité de vie, les modifications enregistrées depuis l’évaluation préthérapeutique sont
similaires entre les 2 bras (21).
Quels sont les enseignements de l’essai
EGF104900 ?
Chez des patientes ayant progressé sous trastuzumab, le lapatinib est actif et l’association lapatinib-trastuzumab permet d’apporter un bénéfice
significatif y compris en termes de SG. Ce bénéfice
est aussi bien observé pour les patientes recevant
l’association que pour celles ayant débuté par le
lapatinib seul puis ayant reçu lapatinib-trastuzumab
grâce à un cross-over programmé. Le taux de crossover est de 52 %. Or, d’après les études historiques
en situation métastatique, un taux de cross-over
aussi élevé est généralement associé à une absence
de différence significative en termes de SG (23, 24).
Il faut également souligner les caractéristiques particulières des patientes incluses dans cet essai. Il s’agit
de patientes lourdement prétraitées puisqu’elles ont
préalablement reçu 4 ou 5 lignes de chimiothérapie,
environ 30 % d’entre elles en ont reçu au moins 6.
Par ailleurs, ces patientes ont été traitées par, en
moyenne, 3 lignes de trastuzumab. Ces conditions
sont difficilement extrapolables à la population
générale des cancers du sein métastatique ce qui
témoigne vraisemblablement d’une sélection importante des patientes dont la tumeur est particulièrement sensible aux traitements anti-HER2. Cela reste
cependant une hypothèse dans la mesure où les
38 | La Lettre du Sénologue • n° 48 - avril-mai-juin 2010
métastases de ces patientes n’ont pas été rebiopsiées
avant d’entrer dans l’étude.
Chez des patientes aussi lourdement prétraitées, il
faut noter que les résultats obtenus avec le lapatinib
seul sont loin d’être négligeables puisque le taux
de RO est de 7 %, avec 3 patientes (2 %) mises en
réponse complète, 1 SSP de 8 semaines et 1 SG
de 9,5 mois. Cela représente une première preuve
clinique que les mécanismes de résistance ne sont
pas croisés entre lapatinib et trastuzumab comme
cela a été démontré dans d’autres études précliniques (19). Par ailleurs, l’intérêt de maintenir le
trastuzumab sur des lignes successives en situation métastatique reste à démontrer au-delà de
la deuxième ligne (25, 26).
Résistance aux thérapies
anti-HER2
Si la surexpression et l’amplification de HER2 sont
des conditions nécessaires à l’efficacité des traitements anti-HER2, ce ne sont pas des conditionssuffisantes pour garantir une réponse. Que ce soit pour
le trastuzumab ou pour le lapatinib, la prédiction
de la réponse au traitement semble dépendre de
l’expression ou de la perte d’expression de diverses
protéines clés dans la transduction du signal, celles-ci
n’étant pas nécessairement communes à chacune
de ces 2 molécules. Il est donc important de mieux
définir les mécanismes de résistance afin d’améliorer
l’index thérapeutique de ces molécules et de mieux
prédire la réponse au traitement.
Que se passe-t-il au niveau cellulaire ?
Plusieurs mécanismes de résistance au trastuzumab
ont été décrits. Le lapatinib, grâce à un mécanisme
d’action différent, permet de contourner certains
de ces mécanismes.
Plusieurs hypothèses ont été évoquées quant aux
mécanismes de résistance au trastuzumab, même si
celles-ci ne représentent qu’une partie des explications possibles et sont susceptibles d’être modifiées
avec l’évolution des connaissances.
➤➤ Un défaut de fixation du trastuzumab à son
récepteur soit par surexpression de certaines
protéines intracellulaires (27-29), soit en raison
d’une forme clivée du récepteur p95HER2 (30, 31).
Le trastuzumab ne peut se fixer sur un récepteur
tronqué, mais il semble que le lapatinib soit capable
d’inhiber le récepteur sous cette forme (30).
mise au point
➤➤ La constitution d’hétérodimères entre les
membres de la famille HER, notamment HER1/
HER2 conduisant à l’inhibition de la dégradation
du complexe trastuzumab-récepteur (32-34). Les
TKI dirigés contre HER1, comme le lapatinib, sont
capables d’inhiber la croissance tumorale de lignées
cellulaires surexprimant les hétérodimères HER1/
HER2 (34).
➤➤ L’interaction entre HER2 et d’autres récepteurs
tels que l’insulin growth factor (IGF-R) et le cMet
(35-37).
Les mécanismes de résistance au lapatinib ont été
beaucoup moins explorés. Si cette molécule représente une alternative aux 2 premiers modes de résistance au trastuzumab (défaut d’internalisation du
récepteur et formation d’hétérodimères), il n’en reste
pas moins que les mécanismes d’altération de la
transduction du signal sont susceptibles d’affecter
non seulement la sensibilité au trastuzumab mais
aussi celle au lapatinib (38).
Comment cela se traduit-il cliniquement ?
L’expérience la plus connue, en raison de l’absence
d’autres alternatives jusqu’à récemment, est la réintroduction de la thérapeutique ciblée après échappement, en association avec une autre molécule
cytotoxique. On peut être amené à se demander
si l’échappement thérapeutique ne serait pas lié,
dans certains cas, à un phénomène de résistance
à la chimiothérapie plutôt qu’à une résistance au
traitement anti-HER2. Ainsi, une tumeur qui a
répondu une première fois au trastuzumab peut
répondre à nouveau. Parallèlement à l’expérience
quotidienne des oncologues et des résultats des
études observationnelles, cette hypothèse est étayée
par les résultats de l’essai GBG-26 où l’association
trastuzumab-capécitabine, après progression sous
trastuzumab, conduit à des résultats significativement supérieurs comparés aux résultats obtenus
sous capécitabine seule, avec la réserve déjà émise
sur la puissance non respectée de cet essai (15).
Plus récemment, l’arrivée d’autres molécules antiHER2, comme le lapatinib, a fait émerger la notion
de résistance à un traitement anti-HER2. Les données
de l’étude de K.L. Blackwell, notamment celles observées dans le bras monothérapie, montrent que la
résistance au traitement par trastuzumab est en
partie levée par l’administration de lapatinib et
confirment ainsi les données des études de phase
II chez des patientes progressant sous trastuzumab
(21). Cependant, il semble nécessaire de distinguer
2 types de résistance qui n’ont sans doute pas la
même origine ni les mêmes implications thérapeutiques. Le premier type correspond à une résistance
de novo où une patiente traitée par anti-HER2
continue à progresser. La deuxième situation est
celle de la résistance acquise où, après une réponse
initiale au traitement anti-HER2, la tumeur progresse
à nouveau. Dans cette dernière situation, le débat
reste encore ouvert pour savoir s’il s’agit d’un réel
phénomène de résistance impliquant un changement
de molécule ou d’un simple phénomène de perte
de sensibilité.
Très peu de données sont disponibles concernant
l’évolution de la biologie entre la tumeur primitive et
la métastase dans le cas des patientes qui rechutent
après un traitement adjuvant par trastuzumab. En
tenant compte des variations des techniques d’évaluation, il semble que le statut HER2 reste assez
stable au cours du temps : c’est le cas pour 90 % des
tumeurs (39-44). Lorsqu’il y a des modifications du
statut HER2, il s’agit généralement d’une perte d’expression et/ou d’amplification et parfois d’une apparition. Plus on avance dans les lignes thérapeutiques
chez les patientes HER2+ traitées par trastuzumab,
plus le risque de sélectionner les clones HER2- à la
faveur d’une élimination des contingents HER2+
augmente avec, par conséquent, un échappement
au traitement anti-HER2. Cependant, nous n’avons
pas les moyens d’évaluer en routine le fonctionnement des voies de signalisation intracellulaire et
les éventuelles hyper- ou hypoactivités de tel ou
tel biomarqueur de ces voies, notamment PI3K/
AKT, PTEN, mTOR. Une étude récente a clairement
montré la différence entre le trastuzumab et le lapatinib sur ces biomarqueurs de telle sorte que, face à
une résistance à l’un ou l’autre de ces traitements,
le changement de molécule anti-HER2 pourrait
représenter une option justifiée (45).
Enfin, il est également important de garder à l’esprit que les tumeurs HER2+ représentent un groupe
hétérogène. Une des limites de la classification
moléculaire de Sorlie et al. est que dans le groupe
des tumeurs HER2+, il n’y a quasiment que des
tumeurs n’exprimant pas les récepteurs aux estrogènes (RE) [46-48]. Les tumeurs HER2+ et RE+ sont
actuellement classées dans le groupe des tumeurs
luminales B. Ainsi, cette classification, qui ne permet
pas de regrouper toutes les tumeurs HER2+ dans
une même catégorie, met clairement en exergue
le fait que les tumeurs HER2 ne sont pas toutes
identiques. Cela a des implications thérapeutiques
puisque, cliniquement, on observe que certaines
sont longtemps sensibles à un traitement anti-HER2
alors que d’autres sont plus rapidement résistantes.
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by docetaxel and trastuzumab
(AC→TH) with docetaxel, carboplatin and trastuzumab (TCH)
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MISE AU POINT
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Stratégie thérapeutique
dans le cancer du sein
métastique HER2+
L’élément qui s’inscrit au regard des démonstrations précliniques (figure 3) [49], cliniques rétrospectives et cliniques prospectives est la nécessité
de maintenir une activité anti-HER2 au-delà de la
progression initiale sous trastuzumab, que celle-ci
survienne après un traitement adjuvant ou après une
première ligne métastatique (17, 50). Ce maintien
de la pression anti-HER2 n’est pas limité au seul
trastuzumab mais peut également être effectué par
d’autres agents ciblant HER2 avec des mécanismes
d’action permettant de contourner une résistance
acquise ou de novo au trastuzumab. Actuellement,
les molécules disponibles sont, en premier lieu, le
lapatinib et, bien qu’encore en cours de développement, le pertuzumab, le neratinib, ou le T-DM1
(51-53).
Figure 3. Le maintien du trastuzumab est nécessaire à l’inhibition
tumorale (49).
Chirurgie
Au moins
4 cycles de
chimiothérapie
néoadjuvante
Schéma 1
sans taxane
Schéma 2
avec taxanes
R
A
N
D
O
M
I
S
A
T
I
O
N
Trastuzumab
Lapatinib
Trastuzumab
washout
12 semaines 6 semaines
Figure 4a. Schéma de l’essai ALLTO.
40 | La Lettre du Sénologue • n° 48 - avril-mai-juin 2010
Lapatinib
34 semaines
Lapatinib-trastuzumab
52 semaines
Le choix thérapeutique au moment de la progression sous trastuzumab devra prendre en compte
l’agressivité de la maladie. Selon les consensus existants, les facteurs pronostiques influençant le choix
d’un traitement du cancer du sein métastatique, en
dehors du statut HER2, sont l’hormonosensibilité,
le performance status, les sites métastatiques, le
nombre de sites atteints, la durée de l’intervalle libre,
l’administration d’un traitement adjuvant et celle
de traitements antérieurs (54). Dans le cadre d’une
maladie considérée comme agressive et progressant
sous trastuzumab, la chimiothérapie a une place
incontestable avec des niveaux de preuves solides
et sera associée à un agent anti-HER2 (55). Actuellement, aucune donnée ne permet de savoir s’il faut
changer de chimiothérapie, de thérapie anti-HER2
ou les 2. En s’appuyant sur les principes même de
l’oncologie, où il est démontré qu’en cas de progression sous chimiothérapie ou hormonothérapie il faut
changer de molécule et de classe thérapeutique, le
choix des cliniciens est, le plus souvent, de modifier
la chimiothérapie. On peut se demander si ce type de
raisonnement ne devrait pas également s’appliquer
aux traitements anti-HER2 en phase métastatique.
En cas de progression sous trastuzumab, l’association
lapatinib-capécitabine est validée par une autorisation de mise sur le marché (AMM) pour les patientes
progressant sous trastuzumab ; l’association trastuzumab-capécitabine est uniquement autorisée
de façon temporaire par le référentiel de bon usage
(RBU) de l’Institut national du cancer (INCa) pour la
deuxième ligne métastatique. Concernant le ciblage
de HER2 pour les lignes ultérieures, il n’y a pas de
données sur l’efficacité qu’aurait la reprise du trastuzumab ou du lapatinib chez des patientes ayant
préalablement reçu l’association des 2 molécules.
Dans la mesure où le traitement de la phase métastatique s’inscrit dans la durée, il est important de
disposer de données cliniques permettant de prévoir
les lignes successives de traitement. Si l’on met en
parallèle les données existantes avec la chimiothérapie dans le cancer du sein métastatique, la supériorité d’une polychimiothérapie n’a que rarement été
démontrée par rapport à des monochimiothérapies
successives.
Globalement, le trastuzumab et le lapatinib peuvent
s’utiliser de manière successive, en combinaison
avec une chimiothérapie, voire une hormonothérapie. Leur association, dont la place n’est pas définie
pour l’instant, pourrait être réservée à des patientes
pour lesquelles les solutions thérapeutiques sont
épuisées, similaires à celles traitées dans l’étude
EGF104900 (21).
mise au point
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R
A
N
D
O
M
I
S
A
T
I
O
N
Tissu nécessaire
L’échantillon diagnostiqué de la biopsie est requis pour l’entrée dans l’étude
Biopsie
Lapatinib 1 250 mg/j per os
jusqu’à 1 jour
avant la chirurgie
Lapatinibtrastuzumabpaclitaxel
F
E
C
Lapatinib
Lapatinibtrastuzumab
9 semaines
12 semaines
34 semaines
Biopsie
Biopsie après
2 semaines de traitement
❤
❤
❤ Mesure de la fraction d'éjection
du ventriculaire gauche
R
A
N
D
O
M
I
S
A
T
I
O
N
B
I
O
P
S
I
E
5-FU
Épirubicine 75 mg/m2
Cyclophosphamide
600 mg/m2
A
❤
B
Lapatinib 1 500 mg/j
❤
Paclitaxel 80 mg/m 2
❤
C
Trastuzumab 2 mg/kg
C
H
I
R
U
R
G
I
E
Lapatinib 1 000 mg/j
Figure 4c. Schéma de l’essai CHERLOB.
Groupe 3
4 cycles d’AC* tous les 21 jours
Paclitaxel 80 mg/m² i.v.
J1, J8 et J15
4 cycles tous les 28 jours
Trastuzumab hebdomadaire en i.v.
Dose de charge : 4 mg/kg en
puis 2 mg/kg/semaine jusqu’à
1 à 7 j avant la chirurgie
+ lapatinib 1 250 mg/j per os
jusqu’à 1 jour avant la chirurgie
Chirurgie (tumorectomie ou mastectomie, évaluation axillaire)
Traitement postopératoire pour toutes les patientes**
Trastuzumab 6 mg/kg i.v. toutes les 3 semaines
jusqu’à 1 an à partir de la première administration
de thérapie ciblée préopératoire
(trastuzumab ou lapatinib)***
* AC: 60/600 mg/m² de doxorubicine/cyclophosphamide
** Radiothérapie et hormonothérapie chez les patientes RH+
*** Si le trastuzumab n’a pas été administré en préopératoire, administrer une dose de charge
de 8 mg/kg puis 6 mg/kg i.v. toutes les 3 semaines pour toutes les administrations restantes
Figure 4d. Schéma de l’essai NSABP-B41.
HER2+ (stade III)
T+H
EC + H
Trastuzumab 1 an
(traitement inclus)
Trastuzumab
R
T+L
EC + L
Chirurgie
Paclitaxel 80 mg/m² i.v.
J1, J8 et J15
4 cycles tous les 28 jours
Lapatinibtrastuzumab
Biopsie
Paclitaxel 80 mg/m² i.v.
J1, J8 et J15
4 cycles tous les 28 jours
Trastuzmab hebdomadaire
en i.v.
Dose de charge : 4 mg/kg en
puis 2 mg/kg/semaine jusqu’à
1 à 7 j avant la chirurgie
Lapatinibpaclitaxel
trastuzumab
C
H
I
R
U
R
G
I
E
Figure 4b. Schéma de l’essai NeoALLTO.
Randomisation pour le schéma néoadjuvant
Groupe 2
Groupe 1
4 cycles d’AC* tous les 21 jours 4 cycles d’AC* tous les 21 jours
Lapatinib
6 semaines
❤
Cancer du sein invasif HER2+
diagnostiqué par biopsie à l’aiguille avec une masse ≥ 2 cm à la palpation
Trastuzumabpaclitaxel
trastuzumab
Trastuzumab 1 an
Lapatinib
E : épirubicine (90 mg/m2 : J1 à J21, 4 cycles)
C : cyclophosphamide (600 mg/m 2 : J1 à J21, 4 cycles)
T : docétaxel (100 mg/m2 : J1 à J21, 4 cycles)
H : trastuzumab (8 mg/kg : dose de charge/6 mg/kg : J1 à J21)
L : lapatinib (1 250 mg/j : 24 semaines)
CAVE : cycles 1 et 5 : 1 000 mg/j
Figure 4e. Schéma de l’essai GEPARQUINTO.
La Lettre du Sénologue • n° 48 - avril-mai-juin 2010 | 41
MISE AU POINT
Conclusion
HER2+ LABC et
stade 2 large (n = 400)
Trastuzumabdocétaxel
Chirurgie
FECtrastuzumab
Trastuzumabpertuzumabdocétaxel
Trastuzumabpertuzumab
Chirurgie
Chirurgie
FECtrastuzumab
Docétaxeltrastuzumab
Objectifs : réponse complète pathologique
et analyse des biomarqueurs
FECtrastuzumab
Figure 4f. Schéma de l’essai NEOSPHERE.
Pertuzumabdocétaxel
Chirurgie
FECtrastuzumab
De nombreux essais en situation adjuvante et
surtout néoadjuvante ont été développés et sont
actuellement en cours de recrutement : ALLTO,
NeoALLTO, CHERLOB, NSABP-B41, GEPARQUINTO
et NEOSPHERE (http://clinicaltrials.gov) [figure 4].
Ils permettront de déterminer l’efficacité respective
du trastuzumab, du lapatinib et de leur association et
de corréler cette efficacité à la biologie de la tumeur.
Les résultats de ces essais seront particulièrement
intéressants pour discerner la place de chaque molécule en fonction du profil tumoral individuel et de
la stratégie (séquentielle et dans quel ordre versus
combinée) quel que soit le contexte adjuvant ou
métastatique.
■
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