DOSSIER THÉMATIQUE Hormones avant et après cancer du sein Hormonothérapie des cancers du sein Hormonotherapy of breast cancer Paul Cottu* L’ * Département d’oncologie médicale, Institut Curie, Paris. épidémiologie a depuis longtemps lié l’exposition estrogénique endogène et exogène au risque de cancer du sein. La description des récepteurs aux estrogènes (RE) et à la progestérone (RP) est venue confirmer, sur le plan biologique, ce lien organique entre estrogènes et cancer du sein. Depuis la description initiale de Beatson à la fin du xixe siècle (1), et plus particulièrement depuis les années 1970, les traitements hormonaux, c’est-à-dire exerçant un effet antiestrogénique, sont devenus les traitements majeurs des cancers du sein exprimant le RE. Nous revoyons ici les indications et les modalités de ces traitements. Les traitements néo-adjuvants et les effets indésirables ne seront pas abordés dans cette revue synthétique. Figure 1. Mode d’action des agents antiestrogéniques. Cancer du sein avancé Les diverses modalités thérapeutiques disponibles sont résumées dans le tableau I, et leur niveau d’action est illustré par la figure 1. Selon leur mode d’action, ces traitements peuvent, ou pas, être utilisés chez la femme ménopausée. Femme ménopausée En dehors de la suppression de la fonction ovarienne (SFO), l’ensemble des modalités disponibles peut être utilisé chez la femme ménopausée. Le taux de réponse de l’ensemble des traitements en première ligne métastatique est remarquablement homogène, autour de 30 % (2) [tableau II]. Les nombreuses études publiées ont été résumées sous la forme d’une méta-analyse, comparant le tamoxifène aux modalités historiques : progestatifs et inhibiteurs de l’aromatase (IA) de première génération (3) [tableau III]. Le hazard-ratio pour la survie globale est à 1,02 (IC95 : 0,94-1,10), ce qui témoigne de l’équivalence de ces traitements qui favorise le tamoxifène compte tenu de sa bien meilleure tolérance. L’arrivée en force des IA de première puis de deuxième génération a conduit à réaliser une seconde méta-analyse, confirmant leur absence de supériorité sur les traitements conventionnels, tamoxifène et progestatifs (2). Ce n’est qu’avec la troisième génération comportant 2 inhibiteurs non stéroïdiens, anastrozole et létrozole, et 1 stéroïdien, l’exémestane, que les indications thérapeutiques se modifient réellement, ce d’autant qu’au moment de leur développement la plupart des patientes auront reçu du tamoxifène au préalable en situation adjuvante. Les études de référence initiales avaient démontré la supériorité de ces IA 20 | La Lettre du Sénologue • n° 57 - juillet-août-septembre 2012 Séno 57sept.indd 20 10/10/12 09:48 Mots-clés Points forts Tamoxifène Inhibiteurs de l’aromatase Fulvestrant Ménopause »» Le traitement hormonal du cancer du sein peut se schématiser en 4 situations : – sein avancé, femme non ménopausée : tamoxifène plus ou moins suppression de la fonction ovarienne ; – sein avancé, femme ménopausée : selon les situations, tamoxifène, inhibiteurs de l’aromatase, fulvestrant ; – sein précoce, femme non ménopausée : tamoxifène ; la suppression de la fonction ovarienne est acceptable ; – sein précoce, femme ménopausée : inhibiteurs de l’aromatase pour au moins 2 à 3 ans ; discuter extension après 5 ans de tamoxifène. sur le tamoxifène en termes de taux de réponse et surtout de bénéfice clinique. La méta-analyse de Mauri et al. a réévalué 30 essais cliniques portant sur les IA en situtation métastatique (4). Il est confirmé que les IA de première et de deuxième génération n’apportent rien, alors que l’analyse cumulée des essais portant sur les IA de 3e génération démontre un bénéfice en survie globale, avec un hazard-ratio significatif de l’ordre de 0,8. Le fulvestrant est un antagoniste du RE qui entraîne sa dégradation. Ce composé a été testé face aux IA (5), et après un ajustement de la dose à 500 mg mensuelle, sa supériorité en survie sans progression a été démontrée (6). Son positionnement reste cependant encore à définir compte tenu de son mode d’administration (voie intramusculaire exclusivement), mais la généralisation des IA en situation adjuvante (voir infra) va certainement lui conférer une place importante. Le bénéfice réel des IA et du fulvestrant reste cependant modeste, et un effort considérable a été effectué pour décrypter les mécanismes de résistance aux traitements hormonaux (7) [figure 2]. L’évérolimus est analogue de la rapamycine ciblant spécifiquement mTORC1 et accessoirement mTORC2 24, et ayant démontré une efficacité préclinique importante (8). En situation préopératoire, la combinaison létrozole-évérolimus augmente significativement la réponse clinique, associée à une réduction significative de la prolifération (9). Ce type d’association a été récemment validé en situation métastatique (10), et permet d’obtenir un doublement, voire un triplement, de la survie sans progression. L’autorisation de mise sur le marché de l’évérolimus (Afinitor®) en association avec l’exémestane dans les cancers du sein avancés hormonorésistants est attendue pour la fin 2012 en France. Highlights sées dans une méta-analyse (12). Il est démontré que l’association de la suppression de la fonction ovarienne avec le tamoxifène est supérieure en survie globale au tamoxifène seul, avec un hazard-ratio à 0,78 (p = 0,02). Cette option est rarement utilisée, mais mériterait d’être considérée. Nous ne disposons pas de données sur l’association de la suppression de la fonction ovarienne avec les IA chez la femme non ménopausée. Le fulvestrant n’a pas d’indication chez la femme non ménopausée à ce jour, et les études cliniques précoces sont curieusement peu encourageantes (5). » Endocrine treatment of breast cancer may be summarized in four settings. – Advanced breast cancer, premenopausal women: tamoxifen, more or less ovarian suppression. – Advanced breast cancer, menopausal women: according to individual situation, tamoxifen, aromatase inhibitors, fulvestrant. – Early breast cancer, premenopausal women: tamoxifen; ovarian suppression is an acceptable option. – Early breast cancer, menopausal women: aromatase inhibitors, for at least 2 to 3 years; extended treatment beyond 5 years of tamoxifen may be discussed. Cancer du sein à un stade précoce Depuis les premiers essais du National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP), d’innombrables études ont évalué les traitements hormonaux en situation adjuvante. Ces essais ont aussi fait l’objet de méta-analyses multiples par le groupe d’Oxford, dont nous résumons ici les messages principaux. Keywords Tamoxifen Aromatase inhibitors Fulvestrant Menopause Tableau I. Modalités des traitements hormonaux dans le cancer du sein. Cible Ovaire Axe hypothalamohypophysaire Aromatase périphérique Récepteurs hormonaux Classes thérapeutiques Traitements locaux (chirurgie, radiothérapie) Antagonistes de la LH-RH Hypophysectomie Agonistes de la LH-RH Surrénalectomie IA Œstrogènes Tamoxifène Fulvestrant Progestatifs Androgènes Tableau II. Taux de réponse des traitements hormonaux. N Préménopause Ménopause Taux de réponse (%) Tamoxifène Traitements 1 269 Oui Oui 32 Ovariectomie 3 380 Oui Femme non ménopausée Progestatifs 3 479 Oui Aminoglutéthimide 1 153 Les données spécifiques concernant les femmes non ménopausées sont plus parcellaires, et sont incluses dans les études initiales portant sur les progestatifs et le tamoxifène (11). L’apport de la suppression de la fonction ovarienne a été testé dans 4 études randomisées multicentriques, elles aussi synthéti- Analogues de la LH-RH 293 33 Oui 31 Oui 32 Oui 40 Estrogènes 1 683 Oui 26 Androgènes 2 250 Oui Oui 21 Surrénalectomie 3 739 Oui Oui 32 Hypophysectomie 1 174 Oui Oui 36 La Lettre du Sénologue • n° 57 - juillet-août-septembre 2012 | Séno 57sept.indd 21 21 10/10/12 09:48 DOSSIER THÉMATIQUE Hormones avant et après cancer du sein Tableau III. Synthèse des différentes méta-analyses. Auteur Indication Message principal Gibson (2) Cancer du sein avancé Le tamoxifène est la molécule de référence (avant les IA de 3e génération) Klijn (12) Cancer du sein avancé Femme non ménopausée L’association SFO + tamoxifène est la référence Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group (14) Cancer du sein précoce Femme de plus et moins de 50 ans Le tamoxifène est la référence La SFO est acceptable avant la ménopause Dowsett (17) Cancer du sein précoce Femme ménopausée Les IA sont bénéfiques en survie sans rechute Tableau IV. Synthèse des essais adjuvants avec les IA de 3e génération. Toutes les études citées sont référencées dans l'étude de Dowsett (17). Tamoxifène préalable Durée de l’IA ATAC Étude Non Anastrozole : 5 ans BIG 1-98 Non* Létrozole : 5 ans Létrozole : 2 ans après ou avant tamoxifène ABCSG-12 Non Anastrozole : 5 ans ABCSG-8 Non* Anastrozole : 2 ans (après tamoxifène) TEAM Non* Exémestane : 2 à 3 ans ITA 2-3 ans Anastrozole : 2 à 3 ans IES 2-3 ans Exémestane : 2 à 3 ans NSAS-BC03 1-4 ans Anastrozole : 1 à 4 ans ARNO 95 2-3 ans Anastrozole : 2 à 3 ans MA-17 5 ans Létrozole : 5 ans ABCSG-6a 5 ans Anastrozole : 5 ans NSABP-B33 5 ans Exémestane : 5 ans * Randomisation initiale et non après traitement par tamoxifène. Femme non ménopausée Le statut ménopausique a été diversement défini dans les études adjuvantes, et il a été convenu de séparer les patientes en 2 classes, de plus ou moins 50 ans. Les conclusions ici résumées le sont dans ce contexte. Le tamoxifène reste le traitement hormonal de choix chez la femme de moins de 50 ans. Les IA n’ont pas d’indication avant 50 ans. Les données répétées des méta-analyses de 1998, 2005 et 2011 (13) ont progressivement défini l’ampleur du bénéfice : chez les patientes RE+, le gain net en survie sans récidive à 15 ans est de 12 % (versus observation), et en survie globale de 9 %. Ce gain est pratiquement indépendant du statut RP, du statut ganglionnaire et de l’association éventuelle à la chimiothérapie (figure 3). Il est réservé strictement aux patientes RE+. Le bénéfice de la SFO a été évalué lors de l’analyse de 2005 (14), en comparaison de la simple observation. Le bénéfice net à 15 ans est respectivement de 4,3 % et 3,2 % pour la survie sans récidive et la survie globale. Il n’est pas possible à partir des données existantes de mettre en évidence un bénéfice particulier pour des sous-groupes spécifiques, par exemple à haut risque ou très jeunes. Il n’y a pas de bénéfice en combinaison avec la chimiothérapie. Les études testant la combinaison SFO-tamoxifène sont en cours ou à peine terminée, et les résultats seront disponibles dans 2 à 3 ans. Une étude récente a suggéré l’équivalence entre tamoxifène, goséréline et leur association (15). Femme ménopausée Le bénéfice apporté par le tamoxifène est aussi important que pour la patiente non ménopausée, voire plus. La méta-analyse de 2011 a apporté des éléments d’interprétation supplémentaires qui vont probablement modifier les indications dans les années à venir. Depuis longtemps suspecté, il est maintenant établi que le gain apporté par le tamoxifène est d’autant plus important que le niveau d’expression du RE, mesuré historiquement par des méthodes biochimiques et radio-immunologiques quantitatives, est élevé (13). Il n’y a malheureusement aujourd’hui aucun élément pour appliquer cette interprétation aux résultats semi-quantitatifs, immunohistochimiques, dont nous disposons en routine. L’extrapolation de données acquises en situation métastatique (16) est trop hasardeuse et n’a pas été reproduite. L’autre élément important est la décroissance de l’ampleur du bénéfice à partir de la 10e année. Les cancers du sein RE+ gardant un risque de rechute quasi constant à très long terme, ces résultats ont généré les études de prolongation des traitements hormonaux (voir infra). La modification récente majeure est l’introduction en routine des IA. Pas moins de 12 études importantes ont contribué à définir leur positionnement. Trois situations ont été envisagées : comparaison directe avec le tamoxifène ; introduction retardée à 2-3 ans, en gardant une durée cumulée de 5 ans ; introduction après 5 ans de tamoxifène (tableau IV). Les conclusions de l’ensemble de ces études sont simples. Quelle que soit l’indication retenue, les IA apportent à 8 ans un bénéfice en survie sans rechute absolu de 3 à 4 % (17), avec une réduction relative très constante de l’ordre de 50 % (18). Le niveau de bénéfice est identique pour tous les IA de troisième génération, les seuls testés en adjuvant (19). 22 | La Lettre du Sénologue • n° 57 - juillet-août-septembre 2012 Séno 57sept.indd 22 10/10/12 09:48 DOSSIER THÉMATIQUE Figure 2. Schématisation de la résistance aux traitements hormonaux. 1. Le RE peut varier. 2. Interaction avec les corégulateurs. 3. Interactions avec les récepteurs de facteurs de croissance. 4. Modifications de la transduction du signal. 5. Interactions avec les facteurs de transcription. 6-7. Interactions avec les gènes cibles. 8. Résistance pharmacologique. En revanche, aucun bénéfice en survie globale n’a pu être obtenu à présent (17), ce qui reste très dommageable en situation adjuvante où la “guérison” doit être l’objectif premier. Aucune de ces études n’avait retenu cet objectif comme principal. La question essentielle est donc stratégique : quand introduire Tamoxifène IA Événements thromboemboliques Métrorragies Pathologie endométriale Bouffées vasomotrices Ostéoporose et fractures Douleurs articulaires Hypercholestérolémie Accidents cardiovasculaires RE+ seulement < 45 ans 2 614 femmes (44 % de tumeurs positives, 79 % de chimiothérapie) 40 Contrôle 35,9 % 28 % 30 20 ≈ 5 ans de tamoxifène 25,3 % 21 % 13,4 % 10 10,3 % RR : 0,71 (IC95 : 0,61-0,83) Log-rank 2 ; p = 0,00002 Bénéfice à 15 ans : 10,6 % (SE : 2,2) 50 Mortalité du cancer du sein ( % ; +1 SE) Mortalité du cancer du sein ( % ; +1 SE) 50 Tableau V. Principaux effets indésirables respectifs du tamoxifène et des IA. RE+ seulement entre 55 et 69 ans 4 373 femmes (27 % de tumeurs positives, 24 % de chimiothérapie) 40 Contrôle 34,9 % 30 26,4 % ≈ 5 ans de tamoxifène 23,2 % 20 12,6 % 10 RR : 0,63 (IC95 : 0,56-0,71) Log-rank 2 ; p = 0,00001 Bénéfice à 15 ans : 11,7 % (SE : 1,5) 0 0 5 10 15 ans 16,4 % 5 10 15 ans Figure 2. Bénéfice en survie globale sous tamoxifène adjuvant. La Lettre du Sénologue • n° 57 - juillet-août-septembre 2012 | Séno 57sept.indd 23 23 10/10/12 09:48 DOSSIER THÉMATIQUE Hormones avant et après cancer du sein les IA ? Quelles patientes en bénéficient vraiment ? Les analyses de sous-groupes menées dans les principales études n’ont pas pu en isoler de manière fiable (20, 21). Les recommandations des sociétés savantes mentionnent prudemment l’introduction des IA, à un moment ou à un autre, dans la prise en charge (22). Il est en effet vraisemblable que les IA sont bénéfiques, ce qui est aussi confirmé par la dernière analyse de l’étude BIG-1-98 (23). La décision doit se prendre en concertation avec la patiente en fonction des différents effets secondaires et éventuelles contre-indications (tableau V). Conclusion Les traitements hormonaux sont la pierre angulaire de la prise en charge médicale des cancers du sein RE+. Le panorama est maintenant stabilisé aussi bien à la phase avancée que précoce, et les nouvelles indications, soutenues par la biologie, se profilent. Le choix entre IA et tamoxifène chez la femme ménopausée est guidée par les recommandations internationales et le profil clinique individuel, dans l’attente d’éventuels paramètres biologiques. ■ Références bibliographiques 1. Beatson GT. On the treatment of inoperable cases of carcinoma of the mammae. Lancet 1896;2:104-7. 2. Gibson L, Lawrence D, Dawson C, Bliss J. Aromatase inhibitors for treatment of advanced breast cancer in postmenopausal women. Cochrane Database Syst Rev 2009;4:CD003370. 3. Schacter LP, Rozencweig M, Canetta R, Kelley S, Nicaise C, Smaldone L. Overview of hormonal therapy in advanced breast cancer. Semin Oncol 1990;17,6(Suppl. 9):38-46. 4. Mauri D, Pavlidis N, Polyzos NP, Ioannidis JP. Survival with aromatase inhibitors and inactivators versus standard hormonal therapy in advanced breast cancer: meta-analysis. J Natl Cancer Inst 2006;98(18):1285-91. 5. Robertson JF, Osborne CK, Howell A et al. Fulvestrant versus anastrozole for the treatment of advanced breast carcinoma in postmenopausal women: a prospective combined analysis of two multicenter trials. Cancer 2003;98(2):229-38. 6. Robertson JF, Llombart-Cussac A, Rolski J et al. Activity of fulvestrant 500 mg versus anastrozole 1 mg as first-line treatment for advanced breast cancer: results from the FIRST study. J Clin Oncol 2009;27(27):4530-5. 7. De Cremoux P. Molecular prognostic and predictive markers of breast cancer treatment. Bull Cancer 2010;97(11):1297-304. 8. Reyal F, Bollet MA, Caly M et al. Respective prognostic value of genomic grade and histological proliferation markers in early stage (pN0) breast carcinoma. PLoS One 2012;7(4):e35184. 9. Baselga J, Swain SM. Novel anticancer targets: revisiting ERBB2 and discovering ERBB3. Nat Rev Cancer 2009;9(7):463-75. 10. Baselga J, Campone M, Piccart et al. Everolimus in postmenopausal hormone-receptor-positive advanced breast cancer. N Engl J Med 2012;366:520-9. 11. Crump MP, Gong JH, Loetscher P et al. Solution structure and basis for functional activity of stromal cell-derived factor-1; dissociation of CXCR4 activation from binding and inhibition of HIV-1. EMBO J 1997;16(23):6996-7007. 12. Klijn CJ, Kappelle LJ, Algra A, Van Gijn J. Outcome in patients with symptomatic occlusion of the internal carotid artery or intracranial arterial lesions: a meta-analysis of the role of baseline characteristics and type of antithrombotic treatment. Cerebrovasc Dis 2001;12(3):228-34. 13. Davies C, Godwin J, Gray Ret al. Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group (EBCTCG). Relevance of breast cancer hormone receptors and other factors to the efficacy of adjuvant tamoxifen: patient-level meta-analysis of randomised trials. Lancet 2011;378(9793):771-84. 14. Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group (EBCTCG). Effects of chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer on recurrence and 15-year survival: an overview of the randomised trials. Lancet 2005;365(9472):1687-717. 15. Sverrisdottir A, Johansson H, Johansson U et al. Interaction between goserelin and tamoxifen in a prospective randomised clinical trial of adjuvant endocrine therapy in premenopausal breast cancer. Breast Cancer Res Treat 2011;128(3):755-63. Services Internet 16. Harvey JM, Sterrett GF, Frost FA. Atypical ductal hyperplasia and atypia of uncertain significance in core biopsies from mammographically detected lesions: correlation with excision diagnosis. Pathology 2002;34(5):410-6. 17. Dowsett M. Predictive and prognostic factors. Breast Cancer Res 2010;12(Suppl. 4):S2. 18. Ryan PD, Goss PE. Adjuvant hormonal therapy in peri- and postmenopausal breast cancer. Oncologist 2006;11(7):718-31. 19. Goss PE, Chambers AF. Does tumour dormancy offer a therapeutic target? Nat Rev Cancer 2010;10(12):871-7. 20. Viale G, Regan MM, Mastropasqua MG et al. Predictive value of tumor Ki-67 expression in two randomized trials of adjuvant chemoendocrine therapy for node-negative breast cancer. J Natl Cancer Inst 2008;100(3):207-12. 21. Viale G, Regan MM, Dell'Orto P et al. Which patients benefit most from adjuvant aromatase inhibitors? Results using a composite measure of prognostic risk in the BIG 1-98 randomized trial. Ann Oncol 2011;22(10):2201-7. 22. Burstein HJ, Griggs JJ, Prestrud AA, Temin S. American society of clinical oncology clinical practice guideline update on adjuvant endocrine therapy for women with hormone receptor-positive breast cancer. J Oncol Pract 2010;6(5):243-6. 23. Regan MM, Neven P, Giobbie-Hurder A et al. Assessment of letrozole and tamoxifen alone and in sequence for postmenopausal women with steroid hormone receptor-positive breast cancer: the BIG 1-98 randomised clinical trial at 8·1 years median follow-up. Lancet Oncol 2011;12(12):1101-8. www.edimark.fr Éditeur de presse spécialisée 1 abonnement papier = plus de 20 revues accessibles (plus de 10 ans d’archive) Copyright gracieux C omptes-rendus de congrès internationaux en temps réel envoyés sur votre e-mail (sur simple demande) Vidéos en ligne… 24 | La Lettre du Sénologue • n° 57 - juillet-août-septembre 2012 Séno 57sept.indd 24 10/10/12 09:48