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MISE AU POINT
Rôle du complément
dans la pathogénie
de l’arthrose
The role of complement in the pathogenesis
of osteoarthritis
L. Punzi*, A. Scanu*
L’
arthrose est une maladie articulaire dans
laquelle le cartilage constitue typiquement
le tissu cible principal. Toutefois, un nombre
croissant d’études ont démontré, au cours de ces
dernières années, que, dans la pathogénie de l’arthrose, un rôle important est joué également par l’os
sous-chondral et par la membrane synoviale, tous
les 2 capables de produire des substances proinflammatoires (1).
Arthrose et inflammation
* Service de rhumatologie, université
de Padoue, Italie.
L’arthrose était traditionnellement classée comme
une arthropathie non inflammatoire, et l’utilisation fréquente des liquides et des tissus synoviaux
arthrosiques comme contrôles dans les études sur
la polyarthrite rhumatoïde a probablement renforcé ce point de vue. Toutefois, la démonstration
de mieux en mieux établie de la présence d’une
synovite chez un pourcentage significatif de patients
souffrant d’arthrose primaire (1, 2) et la grande
quantité de protéines plasmatiques et de cytokines
retrouvée dans les liquides et les tissus synoviaux
arthrosiques de ces patients par rapport aux sujets
normaux (1, 3) ont contribué à ce que l’implication
de l’inflammation des articulations soit considérée
comme un phénomène non occasionnel dans la
pathogénie de l’arthrose. En particulier, beaucoup
d’études soutiennent que l’inflammation de la
membrane synoviale constitue la caractéristique
principale des premiers stades de la maladie et que
plusieurs facteurs solubles comme les cytokines et
les chimiokines libérées par la membrane synoviale
14 | La Lettre du Rhumatologue • No 395 - octobre 2013
enflammée sont associés à une augmentation des
symptômes de l’arthrose (1, 2). En effet, une inflammation synoviale est souvent présente chez beaucoup de sujets ayant une atteinte radiographique
minimale, et une augmentation de l’infiltration de
cellules mononucléées ainsi qu’une surexpression
de médiateurs inflammatoires ont été observées
au début de la maladie par rapport aux stades
avancés (4).
Les macrophages sont parmi les cellules les plus
abondantes dans les infiltrats cellulaires de la
membrane synoviale enflammée dans l’arthrose,
et les cytokines dérivées des macrophages, comme
l’IL-1β et le TNF, sont parmi les facteurs principaux
de la dégradation du cartilage dans l’arthrose. En
outre, différentes études ont démontré que d’autres
cellules de l’articulation, tels les synoviocytes et
les chondrocytes, peuvent aussi y contribuer directement (5), et que certaines chimiokines, comme
l’IL-8, et d’autres médiateurs de l’inflammation,
tels que les métalloprotéinases (MMP) 1 et 3, ainsi
que les adipokines et les prostaglandines, peuvent
induire le catabolisme du cartilage et favoriser la
progression de l’arthrose (1, 6).
Bien que différents processus mécaniques et biochimiques aient été identifiés comme des facteurs
prédisposant à l’apparition de l’arthrose, les mécanismes par lesquels l’inflammation synoviale est
induite restent encore peu connus. L’activation des
voies de signalisation de l’immunité innée semble
conduire à la production de ces médiateurs inflammatoires solubles par les différents types de cellules
impliquées et à l’induction de la réponse inflammatoire.
Points forts
»» Des études récentes démontrent que l’inflammation articulaire joue un rôle important dans l’arthrose,
agissant aussi bien sur le déclenchement que sur les symptômes et la progression de la maladie.
»» La réponse inflammatoire dans l’arthrose semble être induite par l’activation de la voie de signalisation
de l’immunité innée.
»» L’activation du système du complément joue un rôle clé dans la pathogénie de l’arthrose.
»» Une augmentation de l’expression et de l’activation du complément a été observée dans le liquide
synovial et dans les membranes synoviales de patients atteints d’arthrose par rapport aux sujets témoins
normaux.
Rôle de l’immunité innée
dans l’arthrose
Il semble actuellement acquis que le système
immunitaire inné joue un rôle essentiel non seulement dans la défense de l’hôte contre les agents
infectieux, mais aussi dans la surveillance et la
modulation de multiples formes de lésions tissulaires et de réparation. Il implique la reconnaissance de motifs moléculaires distincts associés
aux pathogènes (Pathogen-Associated Molecular
Patterns [PAMP]) et de motifs moléculaires associés
aux dégâts (Damage-Associated Molecular Patterns
[DAMP]) par les récepteurs de reconnaissance de
motifs moléculaires (Pattern Recognition Receptors [PRR]). De façon schématique, nous pouvons
considérer que les cellules du système inné sont
organisées pour reconnaître non seulement les
dangers extracellulaires, à travers les PAMP, mais
aussi la souffrance cellulaire ou intracellulaire, à
travers les DAMP. Quand une cellule souffre pour
une raison quelconque, aussi bien à la surface qu’à
l’intérieur, des senseurs s’activent pour signaler
cette souffrance. Une des familles de PRR très
bien caractérisée est celle des récepteurs de type
Toll (Toll-Like Receptor [TLR]) : ce sont des glycoprotéines transmembranaires de type I qui utilisent
les voies de signalisation dépendantes de MyD88
pour activer des facteurs de transcription avec
­NF-­κB en conduisant à la production de médiateurs pro-inflammatoires. Plusieurs membres de
la famille TLR, en particulier le TLR2 et le TLR4, ont
été détectés dans les macrophages synoviaux (1) et
les chondrocytes (7) de patients atteints d’arthrose.
Les produits moléculaires endogènes dérivés du
stress cellulaire et de la destruction de la matrice
extracellulaire (MEC) peuvent fonctionner comme
DAMP pour activer les TLR. En effet, les concentrations de certains DAMP sont augmentées dans
le liquide ou le tissu synovial en cas de lésions
articulaires de l’arthrose. Il s’agit notamment de
certaines protéines plasmatiques (2), d’alarmines
comme le HMGB1 (High-Mobility Group Box 1) ou
la famille de protéines S100 (8, 9) ainsi que de
composants de la MEC altérés et dégradés comme
l’acide ­hyaluronique de bas poids moléculaire et la
ténascine C (8, 10).
De plus, les cristaux de pyrophosphate de calcium
et de phosphate basique de calcium, qui sont
souvent observés dans le liquide ou le tissu synovial arthrosique, pourraient aussi jouer un rôle dans
la progression de la maladie. Plusieurs études ont
montré que ces cristaux sont capables de favoriser
l’inflammation en interagissant avec différents
composants du système de l’immunité innée. Les
TLR, les récepteurs de type NOD (NLR) et surtout
l’inflammasome NLRP3 semblent être les éléments
principalement impliqués dans ce type d’inflammation (11, 12).
La surrégulation du RAGE (Receptor for Advanced
Glycation End-products) et de la forme soluble du
CD14 a également été associée à des événements
pathologiques dans l’arthrose (13, 14).
Plus important encore, il a été démontré que l’acti­
vation du système du complément représente un
autre mécanisme immunitaire inné par lequel
l’inflam­mation et les lésions du cartilage peuvent
se propager dans l’arthrose.
Rôle du complément
dans l’arthrose
Mots-clés
Arthrose
Immunité innée
Complément
Highlights
»»Many recent studies show the
involvement of joint inflammation in the symptoms and progression of osteoarthritis.
»»The inflammatory response
in osteoarthritis seems to
be induced by activation of
signaling pathway of innate
immunity.
»»Activation of the complement system plays a key role
in the pathogenesis of osteoarthritis.
»»Increased complement
expression and activation
was observed in synovial fluid
and synovial membranes of
patients with osteoarthritis
compared to normal controls.
Keywords
Osteoarthritis
Innate immunity
Complement
Le système du complément est composé de plus
de 30 protéines plasmatiques et membranaires qui
s’activent les unes les autres en séquence et qui
jouent un rôle clé dans l’identification des particules
et des macromolécules “étrangères”, favorisant ainsi
leur élimination (figure, p. 16). Le complément
est aussi impliqué dans l’élimination des composants de l’hôte endommagés. Il peut être activé par
3 voies : la voie classique, la voie alterne et celle
des lectines. Ces 3 voies aboutissent à l’activation
de la protéine C3 puis à la formation du complexe
d’attaque membranaire (Membrane Attack Complex
[MAC]).
Une activation excessive ou incorrecte du complé­
ment a été associée à certaines maladies dégénératives, dont la maladie d’Alzheimer et la
dégénérescence maculaire liée à l’âge (15). L’activation du complément figure aussi parmi les facteurs de l’immunité innée responsables de certaines
arthropathies inflammatoires telles que la polyarthrite rhumatoïde (16).
La Lettre du Rhumatologue • No 395 - octobre 2013 | 15
MISE AU POINT
Rôle du complément dans la pathogénie de l’arthrose
Le dépôt des fractions du complément a été observé
dans le tissu synovial de patients présentant une
dégradation du cartilage (17), et une augmentation
du niveau de nombreux composants du complément a été observée dans les liquides synoviaux
des patients arthrosiques comparativement à ceux
des sujets sains (2). De plus, il a été démontré que
les composants moléculaires de la MEC, comme la
Voie classique
Voie des lectines
C1q, r, s
Carbohydrates
sur la paroi cellulaire microbienne
Voie alterne
Microbes
C4
Complexes Ag-Ac
Activateurs
non immunitaires
protéine de matrice oligomère de cartilage (Cartilage
Oligomeric Matrix Protein [COMP]) et la fibromoduline, qui sont en concentrations plus élevées dans
les liquides articulaires arthrosiques, sont capables
d’activer la cascade du complément (18, 19).
Récemment, par des analyses protéomiques et
transcriptomiques du liquide synovial et des
membranes de patients souffrant d’arthrose,
C1qrs
C4a
C4b
C1-INH
C4bp
C4b2
C3
MBL/ficoline
+
MASP-1, MASP-2
C4a
Facteur D
Facteur I
B
C2
C3bBb
C3a
Facteur I
C5
C5a
Properdine
DAF
CR1
MCP
Facteur I
C3b
C4b2a3b
C3b
C3
C3a
DAF
CR1
MCP
Facteur I
C3a
Facteur H
Ba
C2b
C4b2a
Particules
C3bBb3b
C5a
C5b
C6
C7
C8
C9
CD59
Protéine S
Clustérine
C5b-9 MAC
Les flèches rouges indiquent les activateurs du complément, les flèches bleues, ses inhibiteurs.
c : anticorps ; Ag : antigène ; C : composant du complément ; C1-INH : inhibiteur du C1 (C1 inhibitor) ; C4bp : C4-binding protein ; DAF : DecayA
Accelerating Factor ; MASP : MBL-Associated Serine Proteinase ; MBL : Mannose-Binding Lectin ; MCP : membrane cofacteur ; Properdine : protéine P ;
MAC : complexe d’attaque membranaire (Membrane Attack Complex).
Figure. Activation et régulation du système du complément.
L’activation du complément est déclenchée par l’une des 3 voies (voie classique, voie des lectines et voie alterne)
selon la nature de la molécule étrangère. La voie classique est activée par l’interaction de C1q avec les complexes
immuns antigènes-anticorps, mais aussi après l’interaction de C1q avec des molécules non immunes. La voie des
lectines partage plusieurs molécules avec la voie classique et est activée par la liaison du MBL aux glucides exprimés
sur les agents pathogènes. L’activation de la voie alterne se produit quand les composants de surface cellulaire
microbienne coupent de petites quantités de C3. Les 3 voies d’activation convergent vers une voie commune
finale quand la C3 convertase coupe C3 en C3a et C3b. Cela se termine par la formation du complexe d’attaque
membranaire (MAC = C5b-9), le composant cytotoxique du système du complément. Le MAC provoque la lyse
des cellules étrangères. Le système est régulé par des protéines telles que C1-INH, C4bp, le facteur I, le facteur H,
la properdine, DAF, CR1, MCP, CD59, la protéine S et la clustérine.
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MISE AU POINT
Q. Wang et al. ont démontré que l’expression et
l’activation du complément sont anormalement
élevées dans les articulations arthrosiques (20).
En particulier, les protéines C3a et C5b-9 étaient
surexprimées dans le liquide synovial de patients
atteints d’arthrose primitive et, dans la membrane
synoviale arthrosique, comparativement aux donneurs sains, les niveaux des transcrits des effecteurs du complément étaient plus élevés tandis
que les niveaux des inhibiteurs étaient plus faibles.
En outre, l’absence de la protéine C5 ou de la C6,
ou l’administration des agents pharmacologiques
inhibiteurs du complément, protégeait les souris
du développement de l’arthrose à la suite d’une
méniscectomie médiale. Inversement, l’absence de
la protéine CD59, l’inhibiteur du MAC, provoquait
une arthrose plus sévère dans le même modèle
animal et facilitait une arthrose spontanée chez
la souris vieillissante (20).
Identification
de nouveaux biomarqueurs
prédictifs et diagnostiques
L’arthrose est cliniquement silencieuse chez la
plupart des patients au cours de ses premières
étapes, de sorte qu’une vaste dégradation du cartilage existe déjà au moment du diagnostic. Puisque
les tests de diagnostic existant actuellement sont
limités, l’identification de nouveaux marqueurs biologiques spécifiques pourrait être très importante
pour faciliter le diagnostic précoce de la destruction
articulaire et améliorer le pronostic et l’évaluation de
la progression de la maladie. Les récentes études sur
le rôle du complément dans l’arthrose l’identifient
comme l’un des candidats les plus intéressants. En
outre, l’identification de ces nouveaux marqueurs
pourrait contribuer au développement de nouvelles
approches de traitement de l’arthrose.
■
L es auteurs déclarent avoir des liens
d’intérêts avec Fidia farmaceutici,
Abbott et Menarini.
Références bibliographiques
1. Berenbaum F. Osteoarthritis as an inflammatory disease
(osteoarthritis is not osteoarthrosis!). Osteoarthritis Cartilage 2013;21 :16-21.
2. Scanzello CR, Goldring SR. The role of synovitis in osteoarthritis pathogenesis. Bone 2012;51:249-57.
3. Sohn DH, Sokolove J, Sharpe O et al. Plasma proteins
present in osteoarthritic synovial fluid can stimulate cytokine production via Toll-like receptor 4. Arthritis Res Ther
2012;14:R7.
4. Benito MJ, Veale DJ, Fitzgerald O, Van den Berg WB,
Bresnihan B. Synovial tissue inflammation in early and late
osteoarthritis. Ann Rheum Dis 2005;64:1263-7.
5. Steenvoorden MM, Bank RA, Ronday HK, Toes RE, Huizinga
TW, DeGroot J. Fibroblast-like synoviocyte-chondrocyte
interaction in cartilage degradation. Clin Exp Rheumatol
2007;25:239-45.
6. Scanzello CR, Umoh E, Pessler F et al. Local cytokine
profiles in knee osteoarthritis: elevated synovial fluid
interleukin-15 differentiates early from end-stage disease.
Osteoarthritis Cartilage 2009;17:1040-8.
7. Kim HA, Cho ML, Choi HY et al. The catabolic pathway
mediated by Toll-like receptors in human osteoarthritic
chondrocytes. Arthritis Rheum 2006;54:2152-63.
8. Liu-Bryan R, Terkeltaub R. Chondrocyte innate immune
myeloid differentiation factor 88-dependent signaling drives
procatabolic effects of the endogenous Toll-like receptor 2/
Toll-like receptor 4 ligands low molecular weight hyaluronan
and high mobility group box chromosomal protein 1 in mice.
Arthritis Rheum 2010;62:2004-12.
9. Van Lent PL, Blom AB, Schelbergen RF et al. Active involvement of alarmins S100A8 and S100A9 in the regulation of
synovial activation and joint destruction during mouse and
human osteoarthritis. Arthritis Rheum 2012;64:1466-76.
10. Midwood K, Sacre S, Piccinini AM et al. Tenascin-C is an
endogenous activator of Toll-like receptor 4 that is essential
for maintaining inflammation in arthritic joint disease. Nat
Med 2009;15:774-80.
11. Liu-Bryan R, Pritzker K, Firestein GS, Terkeltaub R. TLR2
signaling in chondrocytes drives calcium pyrophosphate
dihydrate and monosodium urate crystal-induced nitric
oxide generation. J Immunol 2005;174:5016-23.
12. Martinon F, Pétrilli V, Mayor A, Tardivel A, Tschopp J.
Gout-associated uric acid crystals activate the NALP3
inflammasome. Nature 2006;440:237-41.
13. Loeser RF, Yammani RR, Carlson CS et al. Articular
chondrocytes express the receptor for advanced glycation end products: Potential role in osteoarthritis. Arthritis
Rheum 2005;52:2376-85.
14. Nair A, Kanda V, Bush-Joseph C et al. Synovial fluid from
patients with early osteoarthritis modulates fibroblast-
like synoviocyte responses to toll-like receptor 4 and tolllike receptor 2 ligands via soluble CD14. Arthritis Rheum
2012;64:2268-77.
15. Carroll MV, Sim RB. Complement in health and disease.
Adv Drug Deliv Rev 2011;63:965-75.
16. Ballanti E, Perricone C, di Muzio G et al. Role of the
complement system in rheumatoid arthritis and psoriatic
arthritis: relationship with anti-TNF inhibitors. Autoimmun
Rev 2011;10:617-23.
17. Konttinen YT, Ceponis A, Meri S et al. Complement in
acute and chronic arthritides: assessment of C3c, C9, and
protectin (CD59) in synovial membrane. Ann Rheum Dis
1996;55:888-94.
18. Happonen KE, Saxne T, Aspberg A, Mörgelin M,
­Heinegård D, Blom AM. Regulation of complement by cartilage oligomeric matrix protein allows for a novel molecular
diagnostic principle in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum
2010;62:3574-83.
19. Sjöberg A, Onnerfjord P, Mörgelin M, Heinegård D,
Blom AM. The extracellular matrix and inflammation: fibromodulin activates the classical pathway of complement
by directly binding C1q. J Biol Chem 2005;280:32301-8.
20. Wang Q, Rozelle AL, Lepus CM et al. Identification of
a central role for complement in osteoarthritis. Nat Med
2011;17:1674-9.
RECTIFICATIF
Nous attirons votre attention sur le fait que les informations concernant le tocilizumab étaient incomplètes dans le tableau II (p. 36) de l’article
“Les traitements de l’arthrite juvénile idiopathique” publié dans La Lettre du Rhumatologue de septembre 2013. Il fallait lire :
Tocilizumab
(enfant ≥ 2 ans)
AJI systémique
AJI polyarticulaire
8 mg/kg toutes les 2 semaines si poids ≥ 30 kg
8 mg/kg toutes les 4 semaines si poids ≥ 30 kg
12 mg/kg toutes les 2 semaines si poids < 30 kg
10 mg/kg toutes les 4 semaines si poids < 30 kg
L’auteure, que nous avons avertie, précise que le tocilizumab a obtenu l’AMM européenne dans l’indication AJI polyarticulaire en juin 2013.
La Lettre du Rhumatologue • No 395 - octobre 2013 | 17