I Les formes héréditaires des cancers colorectaux, hors syndrome de Lynch

222 | La Lettre de l’Hépato-gastroentérologue • Vol. XII - n° 6 - novembre-décembre 2009
DOSSIER THÉMATIQUE
Formes héréditaires
des cancers colorectaux
I
l est classique de distinguer, au sein des formes
héréditaires des cancers colorectaux, les formes
polyposiques des formes non polyposiques, domi-
nées par les polyposes adénomateuses (associées
à APC ou à MYH) et le syndrome de Lynch respec-
tivement. Ces affections ont fait l’objet des articles
précédents de cette revue et nous ne les aborderons
donc pas. Nous envisagerons successivement les
autres syndromes de prédisposition héréditaire aux
cancers colorectaux : les polyposes hamartomateuses
(polypose juvénile et syndrome de Peutz-Jeghers), les
polyposes hyperplasiques et les formes héréditaires
non polyposiques, hors syndrome de Lynch.
Les polyposes hamartomateuses
La polypose juvénile et le syndrome de Peutz-Jeghers
correspondent à deux polyposes hamartomateuses
associées à un risque élevé de cancer colorectal.
Il s’agit d’affections rares, dont la prévalence est
environ dix fois inférieure à celle de la polypose
adénomateuse associée à APC. La maladie de
Cowden appartient également au groupe des poly-
poses harmartomateuses mais ne peut être consi-
dérée comme une forme héréditaire des cancers
colorectaux à proprement parler dans la mesure où
elle est principalement associée au risque de cancers
de la thyroïde et du sein et que l’augmentation du
risque de cancer colorectal est très modérée et même
incertaine. Nous ne l’aborderons donc pas.
La polypose juvénile
La polypose juvénile est une affection à transmission
autosomique dominante. Les formes familiales repré-
sentent environ la moitié des cas. Les deux gènes
principalement en cause sont les gènes MADH4 et
BMPR1A. Leurs altérations rendraient compte de
40 % des cas environ (1). Récemment, une muta-
tion du gène ENG a été mise en évidence chez deux
individus indemnes de mutation de MADH4 et de
BMPR1A.
◆Circonstances du diagnostic, phénotype
clinique et données anatomopathologiques
Les circonstances du diagnostic sont dominées par
les hémorragies digestives extériorisées et l’anémie
ferriprive. Un polype rectal prolabé à l’anus, des
douleurs abdominales récurrentes et/ou des acci-
dents occlusifs ou subocclusifs par intussusception,
une diarrhée chronique avec entéropathie exsu-
dative sont d’autres circonstances révélatrices
classiques mais plus rares (2). L’affection peut
également être asymptomatique et identifiée à
l’occasion d’une coloscopie de dépistage dans un
contexte familial.
La polypose colique ou colorectale est quasiment
constante. Sur le plan endoscopique, les polypes
apparaissent le plus souvent sous la forme de
surélévations translucides à surface lisse et parfois
polylobée. L’étude histologique révèle qu’ils sont de
nature hamartomateuse et constitués des glandes
Les formes héréditaires
des cancers colorectaux,
hors syndrome de Lynch
et polyposes adénomateuses
Hereditary colorectal syndromes except Lynch syndrome
and adenomatous polyposis
Bruno Buecher*
* Département de génétique et service
d’hépato-gastroentérologie, hôpital
européen Georges-Pompidou, Paris.

La Lettre de l’Hépato-gastroentérologue • Vol. XII - n° 6 - novembre-décembre 2009 | 223
Points forts
dilatées et remplies de mucus, réparties dans un
chorion très abondant et souvent inflammatoire. Le
chorion peut renfermer de rares fibres musculaires
ainsi que des vaisseaux de taille et d’aspect variés,
parfois dystrophiques ou malformatifs. Des contin-
gents adénomateux peuvent être identifiés au sein
des polypes juvéniles. L’estomac correspond à la
seconde localisation des polypes juvéniles par ordre
de fréquence. La prévalence de l’atteinte gastrique
est cependant variablement appréciée. Elle serait
plus élevée en cas de mutation germinale du gène
MADH4. Les données disponibles concernant les
autres localisations digestives sont rares. Des polypes
juvéniles du duodénum, et notamment de la région
péri-ampullaire, et de l’intestin grêle ont été décrits,
mais la prévalence réelle de ces lésions n’est pas
connue.
En 1998, J.R. Jass et al. ont défini des critères diagnos-
tiques de la polypose juvénile (3). Ces auteurs indi-
quent que le diagnostic peut être retenu en présence
de l’un des trois critères suivants :
➤multiples polypes juvéniles coliques (> 5) ;
➤ polype(s) juvénile(s) chez un individu ayant une
histoire familiale de polypose juvénile, quel que soit
leur nombre et leur localisation ;
➤ polype(s) juvénile(s) répartis sur les différents
segments du tube digestif… sous réserve que
les autres polyposes digestives susceptibles de
comporter des polypes juvéniles aient été exclues.
◆Risques tumoraux
Il existe une augmentation indiscutable mais varia-
blement appréciée du risque de tumeurs malignes
gastro-intestinales chez les sujets atteints de
polypose juvénile (2). Ce risque concerne essen-
tiellement les cancers colorectaux, dont l’inci-
dence cumulée pourrait atteindre, voire dépasser,
40 %. L’âge médian au diagnostic est voisin de
celui décrit au cours de la polypose adénoma-
teuse familiale et très inférieur à celui des cancers
colorectaux sporadiques. Des cas diagnostiqués
chez des jeunes enfants ont été rapportés dans
différentes séries. Le risque de cancer gastrique
semble moindre et l’âge au diagnostic plus élevé.
Les cancers du duodénum, de la région ampullaire,
du pancréas et de l’intestin grêle sont beaucoup
plus rares.
◆Association lésionnelle
Une coségrégation de la polypose juvénile avec
une maladie de Rendu-Osler, ou maladie des
télangiectasies hémorragiques héréditaires, a été
rapportée dans plusieurs familles indépendantes
avec mutation germinale du gène MADH4 (4).
En pratique, la présence de télangiectasies doit
être recherchée systématiquement chez les sujets
atteints de polypose juvénile. La découverte de
telles lésions implique le dépistage de malforma-
tions vasculaires viscérales afin de confirmer le
diagnostic de maladie de Rendu-Osler et de mettre
en œuvre, le cas échéant, les mesures thérapeu-
tiques adaptées.
◆Recommandations pour la prise en charge
des sujets atteints
Les individus atteints de polypose juvénile doivent
faire l’objet d’une surveillance endoscopique diges-
tive régulière. Les modalités de cette surveillance
ont fait l’objet de recommandations britanniques
et françaises (5, 6). En pratique, les coloscopies
doivent être couplées à une fibroscopie œsogas-
troduodénale et réalisées au moins tous les
2 ans. L’objectif des examens endoscopiques est
de dépister les polypes et d’en réaliser l’exérèse.
Lorsque l’exérèse endoscopique n’est pas possible
en raison du nombre et/ou des caractéristiques
endoscopiques des polypes, la chirurgie doit être
envisagée, en particulier en cas de lésions adéno-
mateuses associées aux polypes juvéniles. En ce
qui concerne la polypose colorectale, il n’existe pas
de consensus sur le type d’intervention à proposer.
Les colectomies segmentaires ne sont a priori pas
recommandables compte tenu du risque élevé de
lésions métachrones. Le choix entre colectomie
totale avec anastomose iléo-rectale et coloproc-
tectomie avec anastomose iléo-anale dépend de
l’existence et de la sévérité de l’atteinte rectale,
du souhait du patient après qu’il a été informé
des avantages et des inconvénients de chacune
de ces deux techniques, et de l’observance prévi-
sible au suivi endoscopique ultérieur. Dans tous
les cas, la chirurgie doit être réalisée par un expert
en chirurgie colorectale et l’abord cœlioscopique
doit être préféré à la laparotomie, au moins pour
les colectomies avec anastomose iléo-rectale.
» La polypose juvénile et le syndrome de Peutz-Jeghers sont des polyposes hamartomateuses rares, à
transmission autosomique dominante, associées à un risque élevé de cancer colorectal (risque cumulé au
cours de l’existence de l’ordre de 50 %).
»Il existe une augmentation du risque d’autres cancers au cours de ces affections, justifiant la mise en
place de stratégies de dépistage spécifiques : cancer gastrique pour la polypose juvénile ; cancers digestifs,
pancréatiques, mammaires, gynécologiques et bronchiques pour le syndrome de Peutz-Jeghers.
» Les polyposes hyperplasiques sont également associées à un risque accru de cancer colorectal. Le ou
les gènes en cause ne sont pas connus.
» Il existe des formes héréditaires de cancers colorectaux sans polypose ne correspondant pas au syndrome
de Lynch et qui pourraient relever d’un déterminisme oligogénique.
Mots-clés
Cancer colorectal
héréditaire
Polypose juvénile
Syndrome de Peutz-
Jeghers
Polypose
hyperplasique
Keywords
Hereditary colorectal cancer
Juvenile polyposis
Peutz-Jeghers syndrome
Hyperplastic polyposis

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DOSSIER THÉMATIQUE
Formes héréditaires
des cancers colorectaux Les formes héréditaires des cancers colorectaux,
hors syndrome de Lynch et polyposes adénomateuses
◆Consultation de génétique oncologique
et prise en charge des apparentés
Une consultation de génétique oncologique doit
être proposée aux individus atteints afin de tenter
d’identifier la mutation responsable de l’affection et
de proposer, dans un second temps, un diagnostic
présymptomatique aux apparentés et notament
aux enfants qui ont un risque de 50 % d’avoir hérité
de la mutation parentale. Lorsque la recherche de
mutation chez un apparenté est positive, les experts
britanniques suggèrent de commencer le dépistage
endoscopique entre 15 et 18 ans pour les coloscopies
et vers 25 ans pour les fibroscopies œsogastroduo-
dénales (5). Les recommandations professionnelles
françaises sont légèrement différentes, puisque les
experts ont fixé l’âge de début des coloscopies à
10 à 15 ans (6).
Le syndrome de Peutz-Jeghers
Le syndrome de Peutz-Jeghers est une autre poly-
pose hamartomateuse à transmission autosomique
dominante, dont la prévalence est voisine de celle de
la polypose juvénile. La mutation causale intéresse
le gène STK-11. Les techniques d’analyse molécu-
laire actuelles permettent de l’identifier chez 70
à 95 % des patients. La négativité de l’analyse est
donc une situation relativement rare qui pourrait
être liée soit à la méconnaissance des mutations
dites “cryptiques”, soit à une altération d’un autre
gène non encore identifié.
◆Circonstances du diagnostic, phénotype
clinique et données anatomopathologiques
La polypose digestive est généralement au premier
plan de la scène clinique. Elle est caractérisée par
sa localisation préférentielle au niveau de l’in-
testin grêle, qui rend compte des circonstances
de découverte les plus fréquentes : douleurs abdo-
minales, syndromes occlusifs de l’intestin grêle
à répétition par obstruction ou intussusception,
diarrhée chronique… Sur le plan histologique, les
polypes sont de type hamartomateux et présen-
tent des caractéristiques morphologiques propres
qui permettent de les distinguer des autres types
de polypes hamartomateux et notamment des
polypes juvéniles. La “colonisation” du chorion de la
muqueuse par des trousseaux de fibres musculaires
lisses issus de la muscularis mucosae correspond à
l’élément le plus caractéristique. La présence de
contingents adénomateux est possible, et rendrait
compte de la dégénérescence possible. L’existence
d’une séquence hamartome/cancer n’est cependant
pas exclue.
La lentiginose périorificielle est la principale autre
manifestation phénotypique de l’affection. Elle est
caractérisée par de petites taches pigmentées loca-
lisées préférentiellement au niveau des lèvres et de
la muqueuse de la cavité buccale. Ces lentigines
apparaissent le plus souvent au cours des premiers
mois de la vie, généralement avant l’âge de 2 ans,
et tendent à s’estomper à partir de l’adolescence.
◆Risques tumoraux
La série publiée par N. Hearle et al. rassemble le plus
grand nombre de cas et permet d’approcher au mieux
les risques tumoraux associés au syndrome de Peutz-
Jeghers (7). L’incidence cumulée pour les différents
cancers est rapportée dans le tableau. Le risque
cumulé à 70 ans de cancers gastrointestinaux et
pancréatiques est évalué à 57 % et 11 % respective-
ment. Chez les femmes, le risque cumulé de cancers
mammaires et gynécologiques est évalué à 45 % et
18 % respectivement. Sur le plan gynécologique, les
tumeurs les plus fréquentes sont les adénocarci-
nomes infiltrants bien différenciés et mucineux de
l’endocol (également appelés Adenoma malignum)
et les tumeurs ovariennes du mésenchyme et des
cordons sexuels (tumeurs à tubules annelés ou Sex
Cord Tumor with Annular Tubules [SCTAT] principale-
ment ; tumeurs à cellules de Sertoli plus rarement).
Les autres types de tumeurs gynécologiques, en
particulier les tumeurs ovariennes malignes épithé-
liales, sont plus rares. Les jeunes garçons peuvent
développer des tumeurs testiculaires à cellules de
Sertoli, généralement bénignes, multifocales et bila-
térales et de petites tailles, parfois révélées clini-
quement par des manifestations d’hyperœstrogénie
(gynécomastie ; accélération de la croissance et âge
osseux avancé). Le cancer bronchique fait égale-
ment partie du spectre de l’affection, avec un risque
cumulé à 70 ans évalué à 17 %.
Tableau. Incidence cumulée des différents types de cancers au cours du syndrome de Peutz-
Jeghers (d’après N. Hearle et al. [7]).
Type de cancer Risque cumulé en fonction de l’âge (IC95)
20 ans 30 ans 40 ans 50 ans 60 ans 70 ans
Tout cancer 2 (0,8-4) 5 (3-8) 17 (13-23) 31 (24-39) 60 (50-71) 85 (68-96)
Gastrointestinal - 1 (0,4-3) 9 (5-14) 15 (10-22) 33 (23-45) 57 (39-76)
Mammaire - - 8 (4-17) 13 (7-24) 31 (18-50) 45 (27-68)
Gynécologique - 1 (0,4-6) 3 (0,9-9) 8 (4-19) 18 (9-34) 18 (9-34)
Pancréatique - - 3 (1-7) 5 (2-10) 7 (3-16) 11 (5-24)
Bronchique - - 1 (0,1-6) 4 (1-11) 13 (6-28) 17 (8-36)

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DOSSIER THÉMATIQUE
◆Recommandations pour la prise en charge
Il n’y a pas de consensus quant aux modalités de
la surveillance morphologique de l’intestin grêle
des sujets atteints d’un syndrome de Peutz-Jeghers,
mais l’entéroscanner et l’endoscopie capsulaire
sont les examens préférés et ont détrôné le transit
baryté. L’entéroscopie à double ballon permet de
réaliser l’exérèse de certains polypes ; l’entéroscopie
per opératoire permet de réaliser l’exérèse endos-
copique sous contrôle chirurgical des principales
lésions et de diminuer significativement le nombre
et l’étendue des résections intestinales ainsi que le
nombre de laparotomies.
Les risques tumoraux justifient par ailleurs la mise
en place d’un dépistage systématique des tumeurs
digestives, mais également pancréatiques et gyné-
comammaires. Les coloscopies doivent être réalisées
tous les 2 à 3 ans à partir de l’âge de 18 ans et être
associées à une fibroscopie œsogastroduodénale tous
les 3 ans à partir de l’âge de 25 ans (5, 6). Comme pour
la polypose juvénile, la chirurgie doit être envisagée
en l’absence de “contrôle” endoscopique possible de
la polypose colorectale. Une surveillance pancréa-
tique est également indiquée (8). Les experts du Club
français du pancréas recommandent la réalisation
d’un premier bilan associant scanner, IRM et échoen-
doscopie à l’âge de 45 ans, puis la réalisation d’une
IRM annuelle. Le sevrage tabagique doit être forte-
ment encouragé. Les femmes atteintes doivent faire
l’objet d’une surveillance mammaire clinique et radio-
logique étroite à partir de l’âge de 25 ans : palpation
minutieuse semestrielle ; bilan radiologique annuel
associant mammographie, échographie et probable-
ment IRM mammaire. Une surveillance gynécologique
annuelle clinique (examen pelvien et frottis cervico-
vaginaux ± colposcopie) et radiologique (échographie
pelvienne endovaginale) est également indiquée à
partir de l’âge de 20 ans (9). Enfin, un examen clinique
comportant une palpation testiculaire est indiqué chez
les jeunes garcons jusqu’à l’âge de 12 ans, associé à
une échographie testiculaire tous les 2 ans.
◆Consultation de génétique oncologique
et prise en charge des apparentés
Comme pour les autres formes héréditaires des
cancers colorectaux, une étude génétique molécu-
laire visant à identifier l’altération causale du gène
STK-11 doit être proposée aux individus atteints.
Sa positivité permet en effet d’envisager dans un
second temps un test ciblé aux apparentés à risque
afin de savoir s’ils ont hérité ou non de la mutation
familiale et s’ils doivent faire l’objet d’un suivi, selon
les modalités indiquées ci-dessus.
Les polyposes hyperplasiques
Les polyposes hyperplasiques sont caractérisées par
la présence de multiples polypes hyperplasiques
colorectaux, dont certains peuvent être atypiques
du fait d’une grande taille et/ou d’une localisation
colique proximale (10). Elles sont associées à un
risque accru de cancer colorectal, mais les données
actuelles ne permettent pas de chiffrer précisé-
ment ce risque. L’analyse histologique minutieuse
des polypes révèle généralement que certains
d’entre eux, en particulier les polypes sessiles de
grande taille du côlon droit, présentent des lésions
de dysplasie épithéliale minimes et correspondent
plus vraisemblablement à des adénomes festonnés.
D’autres types histologiques peuvent également
être associés, tels que d’authentiques polypes hyper-
plasiques, des polypes composites et des polypes
adénomateux “classiques”. Il s’agit d’affections mani-
festement hétérogènes de présentation sporadique
ou plus rarement familiale avec, dans ces deux cas, un
mode d’agrégation évocateur soit d’une transmission
autosomique dominante, soit d’une transmission
autosomique récessive. Les altérations génétiques
constitutionnelles responsables des formes familiales
ne sont pas connues, alors que des altérations soma-
tiques récurrentes ont été décrites (mutation de BRAF
et méthylation des îlots CpG de l’ADN ou phéno-
type CIMP-high [CpG Island Methylator Phenotype]).
Compte tenu du risque de cancer colorectal, les règles
générales de prise en charge sont les suivantes :
➤ surveillance coloscopique régulière et “soutenue”
avec tentative d’exérèse des différentes lésions ;
➤ examen histologique minutieux des polypes
réséqués ;
➤ discussion de chirurgie “prophylactique” en l’ab-
sence de contrôle endoscopique possible.
Les formes héréditaires
non polyposiques
des cancers colorectaux
(hors syndrome de Lynch)
Il est maintenant bien acquis que, dans un tiers des
cas environ, les agrégations familiales de cancers
colorectaux sans polypose, avec ou sans validation
des critères cliniques d’Amsterdam, ne sont pas asso-
ciées à une instabilité des microsatellites au niveau
tumoral. Cela indique que la carcinogenèse n’im-
plique pas d’altération du système de réparation des
lésions de l’ADN MMR (MisMatch Repair) et permet

226 | La Lettre de l’Hépato-gastroentérologue • Vol. XII - n° 6 - novembre-décembre 2009
DOSSIER THÉMATIQUE
Formes héréditaires
des cancers colorectaux Les formes héréditaires des cancers colorectaux,
hors syndrome de Lynch et polyposes adénomateuses
d’exclure le diagnostic de syndrome de Lynch. Ces
situations constituent un ensemble vraisemblable-
ment hétérogène d’affections, parfois rassemblées
sous l’appellation “syndrome X”, au cours desquelles
l’évaluation des risques tumoraux reste imprécise.
Les altérations génétiques causales ne sont pas
connues. L’implication d’un gène majeur de prédis-
position n’est pas exclue, mais aucun “candidat” n’a
été identifié à ce jour. Cela suggère la possibilité d’un
autre mode de prédisposition génétique, caractérisé
par l’effet additif de polymorphismes dans diffé-
rents gènes “mineurs” de susceptibilité. On parle
de déterminisme “oligogénique”.
Les formes héréditaires des cancers colorectaux
présentées dans cette revue sont particulièrement
rares et souvent mal connues. Leur reconnaissance
est cependant essentielle puisqu’elles sont asso-
ciées, comme les polyposes adénomateuses et le
syndrome de Lynch, à un risque très élevé de cancers
colorectaux et, pour certaines, d’autres types de
cancers. Elles impliquent la mise en place de straté-
gies de dépistage spécifiques chez les sujets atteints
et l’identification de la mutation causale (pour la
polypose juvénile et le syndrome de Peutz-Jeghers)
permet d’envisager un diagnostic présymptomatique
chez les apparentés à risque. ■
1. Howe JR, Sayed MG, Ahmed AF et al. The prevalence of
MADH4 and BMPR1A mutations in juvenile polyposis and
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Références bibliographiques