DOSSIER Radiothérapie stéréotaxique Radiochirurgie Radiothérapie stéréotaxique des tumeurs primitives pulmonaires Stereotactic ablative radiotherapy for early-stage nonsmall-cell lung carcinoma O. Munier*, E. Champeaux-Orange*, T. Wachter* O. Munier E n 2011 en France, le cancer bronchopulmonaire représentait la quatrième localisation en termes de fréquence et la première en termes de décès. Malgré les progrès récents de sa prise en charge thérapeutique, il reste de mauvais pronostic, avec une survie à 5 ans tous stades confondus d’environ 15 %. Lorsque le cancer est découvert à un stade localisé − T1-T2, N0 (30 % des cas) −, le traitement de référence est chirurgical (lobectomie avec curage ganglionnaire), avec un taux de survie à 5 ans entre 50 et 60 % (1). Malheureusement, dans 20 % des cas, le profil de ces patients, fumeurs avec comorbidités multiples, ne permet pas l’exérèse chirurgicale (fonction respiratoire altérée, risque anesthésique). Une radiothérapie (RT) à visée curative peut alors leur être proposée. Généralités * Service de radiothérapie, centre hospitalier régional (CHR) d’Orléans. Les premiers essais de RT exclusive en 2D datent de la fin des années 1980. La dose pratiquée (60 à 66 Gy) ne permettait pas la stérilisation tumorale. La survie à 5 ans variait de 10 à 30 % selon les études (2, 3). Malgré l’avènement de la RT 3D conformationnelle, l’amélioration des résultats carcinologiques restait modeste. En effet, des études ont démontré la nécessité d’une escalade de dose pour obtenir des doses biologiques équivalentes supérieures à 100 Gy, et ainsi permettre la stérilisation tumorale (4). Or, celle-ci n’était pas réalisable en RT classique sans risque de toxicité tardive pulmonaire majeure (5). 350 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XXII - n° 9 - octobre 2013 La RT stéréotaxique (RTS), développée dans les années 1980 en intracrânien, grâce au Gamma Knife®, consiste en la délivrance en hypofractionnement d’une forte dose à la lésion cible à l’aide de multiples faisceaux convergents et non coplanaires. Le fort gradient de dose pratiqué permet une protection adéquate des organes à risque alentour. Différentes techniques permettent la réalisation de ce type de traitement : ➤ Des appareils dédiés à la stéréotaxie, comme le CyberKnife®. Ils suivent, en temps réel, la position de la lésion en fonction du cycle respiratoire (tracking) soit à l’aide de grains fiduciaires préalablement implantés à proximité de la tumeur par voie transpariétale ou endovasculaire, soit à l’aide des différences de contraste entre la tumeur et le parenchyme pulmonaire adjacent (système Xsight® Lung Tracking) ; ➤ Des accélérateurs linéaires standard auxquels sont ajoutés des systèmes de contention (matelas Stereotactic Body Frame® [SBF], BodyFIX®), dans le but d’optimiser le repositionnement du patient, et des techniques d’asservissement respiratoire permettant une diminution de la mobilité tumorale au cours de l’irradiation, en respiration libre ou bloquée : – En respiration libre, à l’aide du RPM (Real-time Position Management™) : un cube radiotransparent est posé sur le thorax du patient. Des réflecteurs placés sur le cube renvoient à une caméra qui recueille en temps réel les mouvements du cube, qui correspondent aux mouvements respiratoires. L’irradiation se fait pendant un instant du cycle respiratoire. Ce système non invasif permet une bonne Points forts » La radiothérapie stéréotaxique pulmonaire est une alternative à une prise en charge chirurgicale en cas de lésions primitives pulmonaires localisées classées T1 ou T2, N0 chez les patients porteurs de comorbidités rendant l’exérèse chirurgicale impossible. » Le contrôle local et la survie sans progression atteignent des taux similaires à ceux obtenus avec la chirurgie. » La toxicité pulmonaire est la plus fréquente mais reste dans la majorité des cas de faible intensité (grade 1 ou 2). Les autres toxicités sont rares. » L’évaluation de la réponse thérapeutique reste un problème et nécessite une formation des radiologues pour éviter de conclure à tort à une progression tumorale. Le rôle du TEP-TDM dans la réponse thérapeutique est en cours d’évaluation. observance du patient. La relation entre la position de la tumeur et l’amplitude respiratoire n’est pas forcement linéaire et constitue donc la limite de cette technique ; – En respiration bloquée en contrôle passif (système Active Breathing Control™ [ABC™], système Dyn’R®) : un spiromètre est placé à la tête du patient, qui respire régulièrement. Sa courbe ventilatoire est ainsi recueillie. Une valve est incluse dans le spiromètre, qui permet de bloquer volontairement la respiration à un niveau donné d’amplitude respiratoire. On définit un niveau d’inspiration bloquée de référence au niveau duquel le faisceau d’irradiation sera déclenché. Le traitement n’est délivré que lorsque le cycle respiratoire est bien inclus dans cette zone. Plusieurs apnées peuvent être nécessaires pour délivrer la totalité du traitement. Le patient suit les variations de sa courbe respiratoire à l’aide de lunettes. Le ballonnet peut être dégonflé par le patient en cas de besoin à l’aide d’une poignée ; – En respiration bloquée en contrôle actif : ce système utilise le blocage volontaire de la respiration par le patient. Il est similaire au système ABC™, à l’exception de l’absence de valve, et nécessite donc le blocage de la respiration par le patient. Pour ces techniques d’asservissement respiratoire, une participation active du patient est nécessaire. Pour y parvenir, le patient doit suivre des séances d’entraînement respiratoire. Le niveau d’inspiration bloquée doit être confortable pour lui. Si ces techniques ne sont pas réalisables, une compression abdominale par un contrôleur diaphragmatique peut également être utilisée afin de limiter les mouvements du diaphragme et ainsi diminuer l’amplitude respiratoire. Aucune de ces techniques n’a prouvé sa supériorité sur une autre, que ce soit en termes de toxicité ou de contrôle local. La RTS pulmonaire des lésions primitives a été validée par la Haute Autorité de santé (6). Pour être éligible à ce type de traitement, la lésion pulmonaire primitive doit être unique et ne pas présenter d’atteinte ganglionnaire et à distance d’organes creux (trachée, œsophage). L’origine néoplasique doit être prouvée histologiquement. Si la biopsie est rendue impossible par un risque de morbidité trop important, une progression de la lésion sur 2 scanners successifs et un examen par TEP prouvant son caractère hypermétabolique peuvent suffire à la rendre éligible. Lors d’essais cliniques, une recherche de bacilles de Koch était également demandée dans ce cas avant d’effectuer le traitement afin d’écarter la possibilité d’une tuberculose. Résultats carcinologiques Peu d’auteurs ont comparé la RTS à la chirurgie. Les seules études disponibles sont rétrospectives. I.S. Grills et al., avec un suivi médian de 2,5 ans, ont évalué le devenir de 138 patients traités par RTS ou par chirurgie. L’irradiation stéréotaxique a permis un meilleur contrôle local que l’exérèse chirurgicale de type résection atypique : 20 versus 4 % (p = 0,07) [7]. D. Palma et al., dans une série rétrospective de 120 patients âgés de plus de 75 ans, ont comparé une chirurgie à une RTS. Ils n’ont pas retrouvé de différence significative en survie globale à 1 ou 3 ans. Le type de chirurgie variait en fonction des patients (8). De nombreux articles ont rapporté leur expérience en irradiation stéréotaxique. Ceux-ci étaient très disparates en termes de techniques et de résultats, ce qui rend difficile leur comparaison. Récemment, J. Brock et al. ont ainsi repris 17 séries de RTS de lésions primitives pulmonaires. À 2 ans, ils ont retrouvé un contrôle local de 89 % et une survie globale de 65 % (9). Mots-clés Stéréotaxie Principes Efficacité Toxicité Évaluation Highlights » Early-stage non-small-cell lung carcinoma (NSCLC) is traditionally managed with surgical resection. Stereotactic body radiotherapy is an alternative for patients who aren’t suitable for radical surgery. » Local tumor control rate and overall survival rate are similar to the surgery’s. » This treatment presents a very low rate of toxicity. » The assessment of the tumour response on 3D imaging remains difficult and needs more work to come up with objective reliable criteria (the role of the PET-CT needs to be evaluated). Keywords Stereotactic radiotherapy Principles Efficacy Toxicities Response A. Chi et al. ont également repris 35 essais de RTS pulmonaire : la survie globale moyenne était de 45,2 mois, ce qui est comparable aux séries chirurgicales (10). Les récidives locales étaient comprises entre 0 et 23,4 %, la plupart étant inférieures à 10 %. Les récidives à distance étaient comprises entre 0 et 50 %, avec une majorité de séries dont les récidives à distance étaient inférieures à 20 %. Dans les séries où les récidives à distance étaient les plus importantes, ce fait pouvait s’expliquer par l’absence de la TEP-TDM dans le bilan initial, qui a probablement conduit à sous-évaluer le stade initial de la tumeur tant sur le T que sur le N. La Lettre du Cancérologue • Vol. XXII - n° 9 - octobre 2013 | 351 DOSSIER Radiothérapie stéréotaxique Radiochirurgie Radiothérapie stéréotaxique des tumeurs primitives pulmonaires En 2011, J. Widder et al. ont repris 2 cohortes, l’une traitée en RTS (60 Gy en 3 à 8 fractions), l’autre en RT classique (70 Gy en 35 fractions). Avec un suivi médian de 13 mois, le contrôle local ainsi que la survie globale étaient augmentés dans le groupe RTS. Aucune différence en termes de toxicité n’était notée (11). Aucun consensus n’est actuellement admis concernant la dose totale ni le fractionnement. Dans la littérature, différents schémas sont retrouvés : 60 Gy en 3 ou 4 fractions, 50 Gy en 3 fractions sur les tumeurs périphériques, 45 à 48 Gy en 3 ou 4 fractions. Les doses et fractionnements ne peuvent être comparés qu’en utilisant la dose équivalente biologique (DEB). Elle est obtenue par la formule : DEB = n · d (1 + (d/α/β)) où n est le nombre de fractions et d, la dose par fraction ; le rapport α/β dépend du type de tissu concerné (3 pour le poumon, 10 pour les lésions cancéreuses). En effet, les patients traités par RTS sont atteints de multiples comorbidités cardiovasculaires et pulmonaires empêchant la prise en charge chirurgicale. Ces comorbidités semblent jouer un rôle dans l’évolution et la survie globale de ces patients. K.L. Stephans et al. ont ainsi retrouvé que 25 % des décès étaient liés à une cause cardiaque, alors que 12,5 % étaient liés à une cause pulmonaire (17). H. Onishi et al. ont ainsi démontré la nécessité d’obtenir une DEB supérieure à 100 Gy pour augmenter les chances de stérilisation tumorale (taux de rechute locale de 26,4 versus 8,1 % en cas de DEB supérieure à 100 Gy) [12]. Les toxicités peuvent être aiguës (moins de 6 mois) ou tardives (plus de 6 mois). Les toxicités aiguës comportent l’asthénie, la pneumopathie radique, l’œsophagite, la péricardite et la radio-épithélite. Les toxicités tardives comprennent les fractures costales, les douleurs pariétales chroniques, l’atélectasie et la fibrose pulmonaire. Ces effets indésirables sont évalués selon différentes échelles : RTOG ou NCICTCAE (quatrième version actuellement). La pneumopathie radique est l’effet indésirable le plus fréquent après une irradiation conformationnelle ou stéréotaxique. Différentes échelles sont utilisées pour la quantifier. La dernière version de la CTCAE (v. 4.0) classifie cette atteinte en 5 grades : asymptomatique (grade 1) ; symptomatique mais sans répercussion sur la vie quotidienne (grade 2) ; symptomatique, interférant avec la vie quotidienne et nécessitant une oxygénothérapie (grade 3) ; atteinte respiratoire mettant en jeu le pronostic vital (grade 4), et, enfin, décès (grade 5). De même, l’équipe de N.P. Nguyen a comparé les différentes études utilisant des protocoles thérapeutiques de DEB inférieure ou supérieure à 100 Gy. Ils ont retrouvé une tendance à un contrôle local plus élevé dans le cas d’une irradiation à une DEB supérieure à 100 Gy (13). Le contrôle local peut atteindre des taux de plus de 90 % en cas de DEB supérieure à 150 Gy, comme cela a été décrit dans la série de R. Timmerman et al. (14). Peu de facteurs prédictifs de la réponse locale ont été retrouvés dans la littérature. Plusieurs articles ont montré qu’une grande taille tumorale favorise la récidive. A.J. Fakiris et al. ont trouvé que la survie médiane était diminuée de 38 à 24 mois en cas de lésion classée T2, par rapport aux lésions classées T1 (15). K.L. Stephans et al., en 2011, ont rapporté les résultats d’une série de 86 patients traités à la dose de 50 Gy en 10 fractions ou 60 Gy en 3 fractions. Selon l’analyse multivariée, la taille tumorale était un facteur prédictif significatif de la survie globale, de même que l’intensité du tabagisme (évaluée en paquets-années), ce qui reflète l’influence probable des comorbidités pulmonaires sur la survie du patient (16). 352 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XXII - n° 9 - octobre 2013 Le score de Charlson, auquel on a recours en gériatrie, a été utilisé dans certaines études pour mesurer l’influence des comorbidités sur la survie globale (18). N. Kopek et al. ont montré qu’il était un facteur prédictif de la survie globale en analyse univariée et multivariée (p = 0,011). Si le score est inférieur ou égal à 3, la survie globale est de 41 mois, versus 11 mois s’il est supérieur ou égal à 6 (19). Toxicités Dans la littérature, la fréquence de la pneumopathie radique est très variable, de 10 % à plus de 80 % selon les auteurs. Elle reste, dans la majorité des cas, de faible intensité (grade 1 ou 2). Moins de 10 % des cas nécessitent une oxygénothérapie (grades 3 et 4). Les atteintes pulmonaires graves de grade 3 ou 4 sont rares mais peuvent engendrer un risque vital pour le patient. Ainsi, R. Timmerman a déclaré 6 décès toxiques consécutifs à une pneumopathie radique. Quatre DOSSIER étaient dus à l’irradiation d’une lésion centrale (située à moins de 2 cm de l’arbre bronchique proximal), à une DEB supérieure à 180 Gy et associée à une dose par fraction élevée, de 20 à 22 Gy (14). Il semble donc nécessaire de diminuer la dose totale lors de l’irradiation des lésions centrales pour éviter les toxicités pulmonaires graves. Des critères dosimétriques − comme la dose moyenne pulmonaire, la V10, la V20 ou l’indice de conformation − ont été décrits comme prédictifs d’une pneumopathie radique (20, 21). Cependant, aucun critère dosimétrique n’est actuellement communément admis. D’un point de vue ventilatoire, l’irradiation stéréotaxique semble avoir une faible répercussion sur la fonction respiratoire. La plupart des patients ont des comorbidités pulmonaires et une fonction respiratoire altérée, définie par une atteinte du volume expiratoire maximal par seconde (VEMS) ou une baisse de la DLCO (Diffusing capacity of the Lung for Carbon monoxide). T. Ohashi a suivi les fonctions respiratoires de 17 patients traités pour une tumeur primitive pulmonaire ou une métastase pulmonaire, en stéréotaxie. Aucune variation significative en termes de capacité vitale, de capacité pulmonaire totale, de VEMS ni de DLCO n’a été retrouvée (22). M. Guckenberger et al., en 2012, ont publié l’évolution de la fonction respiratoire de 483 patients traités à la dose de 54 Gy en 3 fractions. La fonction respiratoire des patients était variable : le VEMS avant le traitement variait entre 29 et 109 %, et la DLCO, entre 5,5 et 19,1 ml/mn/mmHg. La fonction respiratoire initiale était corrélée à la survie globale mais pas à la survie spécifique au cancer. Les patients qui, après une RTS, présentaient une dégradation de leur fonction respiratoire étaient ceux dont la fonction respiratoire était le mieux conservée. La fonction respiratoire avait tendance à s’améliorer après le traitement si elle était altérée initialement (23). Les douleurs pariétales et les fractures costales sont des événements dont la fréquence varie en fonction de la localisation de la lésion traitée. La localisation périphérique, et principalement lorsque la tumeur est au contact de la plèvre, augmente de façon significative ce risque de toxicités. Certains paramètres dosimétriques seraient également des facteurs prédictifs de survenue de ces événements. Ainsi, D.L. Andolino et al. ont repris les données de 347 patients traités pour des lésions pulmonaires ; 21 % des lésions à proximité du gril costal ont causé des douleurs pariétales ou une fracture costale. Une D5cc supérieure à 40 Gy et une Dmax supérieure à 50 Gy étaient prédictives de la survenue de tels événements (24). La V30 a également été décrite dans de nombreuses séries comme prédictive de toxicités sur le gril costal (25, 26). Concernant la toxicité cutanée, il s’agit d’un effet peu fréquent et de faible intensité. Elle est présente uniquement en cas d’irradiation stéréotaxique avec un faible nombre de faisceaux sur des lésions à proximité de la paroi thoracique. Dans une publication de 2006, B.S. Hoppe et al. ont étudié les facteurs prédictifs de la toxicité cutanée. Cinquante patients ont été traités par irradiation stéréotaxique de 44 à 60 Gy par 3 à 7 faisceaux non coplanaires de 6 MV. Au total, 46 % des patients ont eu une radio-épithélite d’intensité faible (grade 1 ou 2). Seuls 3 ont eu une atteinte de grade 3 ou 4. Une distance de moins de 5 cm entre la peau et la lésion pulmonaire, un nombre de faisceaux limité à 3 et une dose reçue par la peau supérieure à 50 % de la dose prescrite se sont révélés être des facteurs prédictifs d’une toxicité cutanée supérieure ou égale au grade 2 (27). La toxicité œsophagienne est également un effet peu fréquent et de faible intensité (inférieure ou égale au grade 2). Elle est présente principalement lors de l’irradiation de tumeurs centrales. Un seul cas de décès toxique a été noté dans la littérature, consécutif à une hémorragie digestive compliquant un ulcère œsophagien (28). Enfin, seul 1 cas de péricardite radique, qui a entraîné un décès toxique, a été décrit dans la littérature, après l’irradiation à 60 Gy en 3 fractions d’une tumeur centrale. Aucune donnée sur la dose reçue par le péricarde n’était rapportée (14). Évaluation de la réponse thérapeutique L’irradiation stéréotaxique pulmonaire pose des difficultés dans l’évaluation de la réponse thérapeutique. En effet, l’irradiation est à l’origine de lésions de fibrose pulmonaire de taille parfois importante mais très souvent asymptomatiques. Cette évolution La Lettre du Cancérologue • Vol. XXII - n° 9 - octobre 2013 | 353 DOSSIER Radiothérapie stéréotaxique Radiochirurgie Radiothérapie stéréotaxique des tumeurs primitives pulmonaires de taille rend compliquée l’évaluation à l’aide des critères RECIST, car elle peut conduire à conclure à tort à une progression tumorale (29, 30). L’apport de la TEP-TDM est évalué dans de nombreux articles pour permettre d’aider à différencier une reprise évolutive de phénomènes postradiques bénins. M.P. Mac Manus s’est intéressé à 73 patients avec scanner et TEP-TDM. La réponse thérapeutique évaluée par le scanner et par la TEP-TDM ne concordait que pour 40 % d’entre eux. Il y avait plus de réponses complètes sur l’imagerie métabolique que sur les examens scanographiques (34 versus 10), et 12 patients étaient jugés non répondeurs sur la TEP-TDM, versus 20 sur le scanner. La réponse sur la TEP-TDM semble même être un meilleur facteur prédictif de la survie globale que la réponse sur le scanner (31). Une activité métabolique entraînant une hyperfixation persistante peut être présente jusqu’à plus de 1 an. Celle-ci peut être due à des phénomènes inflammatoires postradiques et ne signe pas une progression tumorale. La place de la TEP-TDM dans l’évaluation de la réponse est actuellement à l’étude. L’intérêt des valeurs de SUV est également recherché, mais les données de la littérature sont pour le moment contradictoires. Il semble qu’une SUV élevée soit prédictive d’une survie globale diminuée. Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts. X. Zhang et al. ont comparé l’activité métabolique des patients présentant une récidive locale à celle de malades au stade de réponse locale scanographique, 6 à 12 mois après l’irradiation stéréotaxique. Le groupe en récidive locale avait une SUVmax moyenne de 6,3, le groupe en contrôle local, de 3. Les auteurs ont ainsi fixé un seuil de la SUV à 5 pour différencier contrôle local et récidive locale. À cette valeur, la TEP-TDM aurait une sensibilité de 100 % et une spécificité de 91 % (32). V.R. Bollinelli a également retrouvé qu’une SUV après traitement supérieure à 5 était prédictive d’une récidive locale. Le contrôle local à 2 ans diminuait de 97 à 80 % en cas de SUV supérieure à 5 (33). Il semble donc que l’imagerie métabolique permette d’aider à juger de l’efficacité du traitement effectué. Toutefois, si l’imagerie scanographique et métabolique ne permet pas de répondre, il semble adéquat, dans la mesure du possible, d’effectuer une biopsie pour confirmer ou non la reprise évolutive tumorale afin de ne pas conclure à tort à l’échec du traitement. Conclusion L’irradiation stéréotaxique des tumeurs bronchopulmonaires localisées T1, T2 et N0 a prouvé son efficacité en termes de contrôle local au même titre que la chirurgie, et ce au prix d’une faible toxicité. Ce progrès technologique est en cours de développement en France grâce à l’acquisition, par de nombreux centres de radiothérapie, des accélérateurs adéquats. Il reste à mieux en évaluer la réponse thérapeutique en s’aidant notamment des techniques d’imagerie fonctionnelle. ■ Références bibliographiques 1. Harpole DH Jr, Herndon JE 2nd, Young WG Jr, Wolfe WG, Sabiston DC Jr. Stage I non-small cell lung cancer. 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