E Radiothérapie stéréotaxique des tumeurs primitives pulmonaires

350 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XXII - n° 9 - octobre 2013
DOSSIER
Radiothérapie stéréotaxique
Radiochirurgie
Radiothérapie stéréotaxique
des tumeurs primitives
pulmonaires
Stereotactic ablative radiotherapy for early-stage non-
small-cell lung carcinoma
O. Munier*, E. Champeaux-Orange*, T. Wachter*
* Service de radiothérapie, centre
hospitalier régional (CHR) d’Orléans.
E
n 2011 en France, le cancer bronchopulmonaire
représentait la quatrième localisation en termes
de fréquence et la première en termes de décès.
Malgré les progrès récents de sa prise en charge
thérapeutique, il reste de mauvais pronostic, avec
une survie à 5 ans tous stades confondus d’environ
15 %. Lorsque le cancer est découvert à un stade
localisé − T1-T2, N0 (30 % des cas) −, le traitement
de référence est chirurgical (lobectomie avec curage
ganglionnaire), avec un taux de survie à 5 ans entre
50 et 60 % (1). Malheureusement, dans 20 % des
cas, le profi l de ces patients, fumeurs avec comorbi-
dités multiples, ne permet pas l’exérèse chirurgicale
(fonction respiratoire altérée, risque anesthésique).
Une radiothérapie (RT) à visée curative peut alors
leur être proposée.
Généralités
Les premiers essais de RT exclusive en 2D datent
de la fin des années 1980. La dose pratiquée (60
à 66 Gy) ne permettait pas la stérilisation tumo-
rale. La survie à 5 ans variait de 10 à 30 % selon
les études (2, 3). Malgré l’avènement de la RT 3D
conformationnelle, l’amélioration des résultats
carcinologiques restait modeste. En effet, des
études ont démontré la nécessité d’une escalade
de dose pour obtenir des doses biologiques équi-
valentes supérieures à 100 Gy, et ainsi permettre
la stérilisation tumorale (4). Or, celle-ci n’était pas
réalisable en RT classique sans risque de toxicité
tardive pulmonaire majeure (5).
La RT stéréotaxique (RTS), développée dans les
années 1980 en intracrânien, grâce au Gamma
Knife®, consiste en la délivrance en hypofraction-
nement d’une forte dose à la lésion cible à l’aide de
multiples faisceaux convergents et non coplanaires.
Le fort gradient de dose pratiqué permet une protec-
tion adéquate des organes à risque alentour.
Différentes techniques permettent la réalisation de
ce type de traitement :
➤ Des appareils dédiés à la stéréotaxie, comme le
CyberKnife®. Ils suivent, en temps réel, la position
de la lésion en fonction du cycle respiratoire (track -
ing) soit à l’aide de grains fi duciaires préalablement
implantés à proximité de la tumeur par voie transpa-
riétale ou endovasculaire, soit à l’aide des différences
de contraste entre la tumeur et le parenchyme pulmo-
naire adjacent (système Xsight® Lung Tracking) ;
➤ Des accélérateurs linéaires standard auxquels
sont ajoutés des systèmes de contention (matelas
Stereotactic Body Frame® [SBF], BodyFIX®), dans le
but d’optimiser le repositionnement du patient, et
des techniques d’asservissement respiratoire permet-
tant une diminution de la mobilité tumorale au cours
de l’irradiation, en respiration libre ou bloquée :
–
En respiration libre, à l’aide du RPM (Real-time
Position Management™) : un cube radiotrans parent
est posé sur le thorax du patient. Des réfl ecteurs
placés sur le cube renvoient à une caméra qui
recueille en temps réel les mouvements du cube,
qui correspondent aux mouvements respiratoires.
L’irradiation se fait pendant un instant du cycle respi-
ratoire. Ce système non invasif permet une bonne
O. Munier

La Lettre du Cancérologue • Vol. XXII - n° 9 - octobre 2013 | 351
Points forts
» La radiothérapie stéréotaxique pulmonaire est une alternative à une prise en charge chirurgicale en cas
de lésions primitives pulmonaires localisées classées T1 ou T2, N0 chez les patients porteurs de comorbidités
rendant l’exérèse chirurgicale impossible.
»
Le contrôle local et la survie sans progression atteignent des taux similaires à ceux obtenus avec la
chirurgie.
»
La toxicité pulmonaire est la plus fréquente mais reste dans la majorité des cas de faible intensité
(grade1 ou 2). Les autres toxicités sont rares.
»
L’évaluation de la réponse thérapeutique reste un problème et nécessite une formation des radiologues
pour éviter de conclure à tort à une progression tumorale. Le rôle du TEP-TDM dans la réponse thérapeutique
est en cours d’évaluation.
Mots-clés
Stéréotaxie
Principes
Effi cacité
Toxicité
Évaluation
Highlights
» Early-stage non-small-cell
lung carcinoma (NSCLC) is
traditionally managed with
surgical resection. Stereotactic
body radiotherapy is an alter-
native for patients who aren’t
suitable for radical surgery.
» Local tumor control rate and
overall survival rate are similar
to the surgery’s.
» This treatment presents a
very low rate of toxicity.
» The assessment of the
tumour response on 3D
imaging remains diffi cult and
needs more work to come up
with objective reliable criteria
(the role of the PET-CT needs
to be evaluated).
Keywords
Stereotactic radiotherapy
Principles
Effi cacy
Toxicities
Response
observance du patient. La relation entre la position
de la tumeur et l’amplitude respiratoire n’est pas
forcement linéaire et constitue donc la limite de
cette technique ;
–
En respiration bloquée en contrôle passif (système
Active Breathing Control™ [ABC™], système
Dyn’R®) : un spiromètre est placé à la tête du patient,
qui respire régulièrement. Sa courbe ventilatoire
est ainsi recueillie. Une valve est incluse dans le
spiromètre, qui permet de bloquer volontairement
la respiration à un niveau donné d’amplitude respi-
ratoire. On défi nit un niveau d’inspiration bloquée
de référence au niveau duquel le faisceau d’irra-
diation sera déclenché. Le traitement n’est délivré
que lorsque le cycle respiratoire est bien inclus dans
cette zone. Plusieurs apnées peuvent être nécessaires
pour délivrer la totalité du traitement. Le patient
suit les variations de sa courbe respiratoire à l’aide
de lunettes. Le ballonnet peut être dégonfl é par
le patient en cas de besoin à l’aide d’une poignée ;
–
En respiration bloquée en contrôle actif : ce
système utilise le blocage volontaire de la respiration
par le patient. Il est similaire au système ABC™, à
l’exception de l’absence de valve, et nécessite donc
le blocage de la respiration par le patient.
Pour ces techniques d’asservissement respiratoire,
une participation active du patient est nécessaire.
Pour y parvenir, le patient doit suivre des séances
d’entraînement respiratoire. Le niveau d’inspira-
tion bloquée doit être confortable pour lui. Si ces
techniques ne sont pas réalisables, une compression
abdominale par un contrôleur diaphragmatique peut
également être utilisée afi n de limiter les mouve-
ments du diaphragme et ainsi diminuer l’amplitude
respiratoire.
Aucune de ces techniques n’a prouvé sa supériorité
sur une autre, que ce soit en termes de toxicité ou
de contrôle local.
La RTS pulmonaire des lésions primitives a été
validée par la Haute Autorité de santé (6). Pour être
éligible à ce type de traitement, la lésion pulmo-
naire primitive doit être unique et ne pas présenter
d’atteinte ganglionnaire et à distance d’organes creux
(trachée, œsophage). L’origine néoplasique doit être
prouvée histologiquement. Si la biopsie est rendue
impossible par un risque de morbidité trop impor-
tant, une progression de la lésion sur 2 scanners
successifs et un examen par TEP prouvant son carac-
tère hypermétabolique peuvent suffi re à la rendre
éligible. Lors d’essais cliniques, une recherche de
bacilles de Koch était également demandée dans ce
cas avant d’effectuer le traitement afi n d’écarter la
possibilité d’une tuberculose.
Résultats carcinologiques
Peu d’auteurs ont comparé la RTS à la chirurgie.
Les seules études disponibles sont rétrospectives.
I.S. Grills et al., avec un suivi médian de 2,5 ans, ont
évalué le devenir de 138 patients traités par RTS ou
par chirurgie. L’irradiation stéréotaxique a permis un
meilleur contrôle local que l’exérèse chirurgicale de
type résection atypique : 20 versus 4 % (p = 0,07) [7].
D. Palma et al., dans une série rétrospective de
120 patients âgés de plus de 75 ans, ont comparé une
chirurgie à une RTS. Ils n’ont pas retrouvé de diffé-
rence signifi cative en survie globale à 1 ou 3 ans. Le
type de chirurgie variait en fonction des patients (8).
De nombreux articles ont rapporté leur expérience
en irradiation stéréotaxique. Ceux-ci étaient très
disparates en termes de techniques et de résultats,
ce qui rend diffi cile leur comparaison. Récemment,
J. Brock et al. ont ainsi repris 17 séries de RTS de
lésions primitives pulmonaires. À 2 ans, ils ont
retrouvé un contrôle local de 89 % et une survie
globale de 65 % (9).
A. Chi et al. ont également repris 35 essais de RTS
pulmonaire : la survie globale moyenne était de
45,2 mois, ce qui est comparable aux séries chirur-
gicales (10). Les récidives locales étaient comprises
entre 0 et 23,4 %, la plupart étant inférieures à 10 %.
Les récidives à distance étaient comprises entre 0 et
50 %, avec une majorité de séries dont les récidives
à distance étaient inférieures à 20 %. Dans les séries
où les récidives à distance étaient les plus impor-
tantes, ce fait pouvait s’expliquer par l’absence de
la TEP-TDM dans le bilan initial, qui a probablement
conduit à sous-évaluer le stade initial de la tumeur
tant sur le T que sur le N.

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Radiothérapie stéréotaxique des tumeurs primitives pulmonaires
DOSSIER
Radiothérapie stéréotaxique
Radiochirurgie
En 2011, J. Widder et al. ont repris 2 cohortes, l’une
traitée en RTS (60 Gy en 3 à 8 fractions), l’autre en
RT classique (70 Gy en 35 fractions). Avec un suivi
médian de 13 mois, le contrôle local ainsi que la
survie globale étaient augmentés dans le groupe
RTS. Aucune différence en termes de toxicité n’était
notée (11). Aucun consensus n’est actuellement
admis concernant la dose totale ni le fractionne-
ment. Dans la littérature, différents schémas sont
retrouvés : 60 Gy en 3 ou 4 fractions, 50 Gy en 3 frac-
tions sur les tumeurs périphériques, 45 à 48 Gy en
3 ou 4 fractions.
Les doses et fractionnements ne peuvent être
comparés qu’en utilisant la dose équivalente biolo-
gique (DEB). Elle est obtenue par la formule :
DEB = n · d (1 + (d/α/β))
où n est le nombre de fractions et d, la dose par
fraction ; le rapport α/β dépend du type de tissu
concerné (3 pour le poumon, 10 pour les lésions
cancéreuses).
H. Onishi et al. ont ainsi démontré la nécessité d’ob-
tenir une DEB supérieure à 100 Gy pour augmenter
les chances de stérilisation tumorale (taux de rechute
locale de 26,4 versus 8,1 % en cas de DEB supérieure
à 100 Gy) [12].
De même, l’équipe de N.P. Nguyen a comparé les
différentes études utilisant des protocoles théra-
peutiques de DEB inférieure ou supérieure à 100 Gy.
Ils ont retrouvé une tendance à un contrôle local
plus élevé dans le cas d’une irradiation à une DEB
supérieure à 100 Gy (13).
Le contrôle local peut atteindre des taux de plus de
90 % en cas de DEB supérieure à 150 Gy, comme cela
a été décrit dans la série de R. Timmerman et al. (14).
Peu de facteurs prédictifs de la réponse locale ont
été retrouvés dans la littérature. Plusieurs articles
ont montré qu’une grande taille tumorale favorise
la récidive.
A.J. Fakiris et al. ont trouvé que la survie médiane
était diminuée de 38 à 24 mois en cas de lésion
classée T2, par rapport aux lésions classées T1 (15).
K.L. Stephans et al., en 2011, ont rapporté les résultats
d’une série de 86 patients traités à la dose de 50 Gy
en 10 fractions ou 60 Gy en 3 fractions. Selon l’ana-
lyse multivariée, la taille tumorale était un facteur
prédictif signifi catif de la survie globale, de même que
l’intensité du tabagisme (évaluée en paquets-années),
ce qui refl ète l’infl uence probable des comorbidités
pulmonaires sur la survie du patient (16).
En effet, les patients traités par RTS sont atteints de
multiples comorbidités cardiovasculaires et pulmo-
naires empêchant la prise en charge chirurgicale. Ces
comorbidités semblent jouer un rôle dans l’évolution
et la survie globale de ces patients. K.L. Stephans
et al. ont ainsi retrouvé que 25 % des décès étaient
liés à une cause cardiaque, alors que 12,5 % étaient
liés à une cause pulmonaire (17).
Le score de Charlson, auquel on a recours en
gériatrie, a été utilisé dans certaines études pour
mesurer l’infl uence des comorbidités sur la survie
globale (18). N. Kopek et al. ont montré qu’il était
un facteur prédictif de la survie globale en analyse
univariée et multivariée (p = 0,011). Si le score est
inférieur ou égal à 3, la survie globale est de 41 mois,
versus 11 mois s’il est supérieur ou égal à 6 (19).
Toxicités
Les toxicités peuvent être aiguës (moins de 6 mois)
ou tardives (plus de 6 mois). Les toxicités aiguës
comportent l’asthénie, la pneumopathie radique,
l’œsophagite, la péricardite et la radio-épithélite. Les
toxicités tardives comprennent les fractures costales,
les douleurs pariétales chroniques, l’atélectasie et
la fi brose pulmonaire. Ces effets indésirables sont
évalués selon différentes échelles : RTOG ou NCI-
CTCAE (quatrième version actuellement).
La pneumopathie radique est l’effet indésirable le
plus fréquent après une irradiation conformation-
nelle ou stéréotaxique. Différentes échelles sont
utilisées pour la quantifi er. La dernière version de la
CTCAE (v. 4.0) classifi e cette atteinte en 5 grades :
asymptomatique (grade 1) ; symptomatique mais
sans répercussion sur la vie quotidienne (grade 2) ;
symptomatique, interférant avec la vie quotidienne
et nécessitant une oxygénothérapie (grade 3) ;
atteinte respiratoire mettant en jeu le pronostic
vital (grade 4), et, enfi n, décès (grade 5).
Dans la littérature, la fréquence de la pneumopathie
radique est très variable, de 10 % à plus de 80 %
selon les auteurs. Elle reste, dans la majorité des
cas, de faible intensité (grade 1 ou 2). Moins de 10 %
des cas nécessitent une oxygénothérapie (grades 3
et 4). Les atteintes pulmonaires graves de grade 3
ou 4 sont rares mais peuvent engendrer un risque
vital pour le patient.
Ainsi, R. Timmerman a déclaré 6 décès toxiques
consécutifs à une pneumopathie radique. Quatre

La Lettre du Cancérologue • Vol. XXII - n° 9 - octobre 2013 | 353
DOSSIER
étaient dus à l’irradiation d’une lésion centrale
(située à moins de 2 cm de l’arbre bronchique
proximal), à une DEB supérieure à 180 Gy et
associée à une dose par fraction élevée, de 20
à 22 Gy (14). Il semble donc nécessaire de dimi-
nuer la dose totale lors de l’irradiation des lésions
centrales pour éviter les toxicités pulmonaires
graves.
Des critères dosimétriques − comme la dose
moyenne pulmonaire, la V10, la V20 ou l’indice de
conformation − ont été décrits comme prédictifs
d’une pneumopathie radique (20, 21). Cependant,
aucun critère dosimétrique n’est actuellement
communément admis.
D’un point de vue ventilatoire, l’irradiation stéréo-
taxique semble avoir une faible répercussion sur la
fonction respiratoire. La plupart des patients ont des
comorbidités pulmonaires et une fonction respira-
toire altérée, défi nie par une atteinte du volume
expiratoire maximal par seconde (VEMS) ou une
baisse de la DLCO (Diffusing capacity of the Lung
for Carbon monoxide).
T. Ohashi a suivi les fonctions respiratoires de
17 patients traités pour une tumeur primitive pulmo-
naire ou une métastase pulmonaire, en stéréotaxie.
Aucune variation signifi cative en termes de capacité
vitale, de capacité pulmonaire totale, de VEMS ni
de DLCO n’a été retrouvée (22).
M. Guckenberger et al., en 2012, ont publié l’évo-
lution de la fonction respiratoire de 483 patients
traités à la dose de 54 Gy en 3 fractions. La fonction
respiratoire des patients était variable : le VEMS
avant le traitement variait entre 29 et 109 %, et
la DLCO, entre 5,5 et 19,1 ml/mn/mmHg. La fonc-
tion respiratoire initiale était corrélée à la survie
globale mais pas à la survie spécifique au cancer.
Les patients qui, après une RTS, présentaient une
dégradation de leur fonction respiratoire étaient
ceux dont la fonction respiratoire était le mieux
conservée. La fonction respiratoire avait tendance à
s’améliorer après le traitement si elle était altérée
initialement (23).
Les douleurs pariétales et les fractures costales sont
des événements dont la fréquence varie en fonction
de la localisation de la lésion traitée. La localisation
périphérique, et principalement lorsque la tumeur
est au contact de la plèvre, augmente de façon signi-
fi cative ce risque de toxicités.
Certains paramètres dosimétriques seraient égale-
ment des facteurs prédictifs de survenue de ces
événements. Ainsi, D.L. Andolino et al. ont repris
les données de 347 patients traités pour des lésions
pulmonaires ; 21 % des lésions à proximité du gril
costal ont causé des douleurs pariétales ou une frac-
ture costale. Une D5cc supérieure à 40 Gy et une
Dmax supérieure à 50 Gy étaient prédictives de la
survenue de tels événements (24). La V30 a égale-
ment été décrite dans de nombreuses séries comme
prédictive de toxicités sur le gril costal (25, 26).
Concernant la toxicité cutanée, il s’agit d’un effet
peu fréquent et de faible intensité. Elle est présente
uniquement en cas d’irradiation stéréotaxique avec
un faible nombre de faisceaux sur des lésions à
proximité de la paroi thoracique. Dans une publi-
cation de 2006, B.S. Hoppe et al. ont étudié les
facteurs prédictifs de la toxicité cutanée. Cinquante
patients ont été traités par irradiation stéréotaxique
de 44 à 60 Gy par 3 à 7 faisceaux non coplanaires
de 6 MV. Au total, 46 % des patients ont eu une
radio-épithélite d’intensité faible (grade 1 ou 2).
Seuls 3 ont eu une atteinte de grade 3 ou 4. Une
distance de moins de 5 cm entre la peau et la lésion
pulmonaire, un nombre de faisceaux limité à 3 et
une dose reçue par la peau supérieure à 50 % de
la dose prescrite se sont révélés être des facteurs
prédictifs d’une toxicité cutanée supérieure ou égale
au grade 2 (27).
La toxicité œsophagienne est également un effet
peu fréquent et de faible intensité (inférieure ou
égale au grade 2).
Elle est présente principalement lors de l’irradiation
de tumeurs centrales. Un seul cas de décès toxique a
été noté dans la littérature, consécutif à une hémor-
ragie digestive compliquant un ulcère œsopha-
gien (28). Enfi n, seul 1 cas de péricardite radique,
qui a entraîné un décès toxique, a été décrit dans la
littérature, après l’irradiation à 60 Gy en 3 fractions
d’une tumeur centrale. Aucune donnée sur la dose
reçue par le péricarde n’était rapportée (14).
Évaluation de la réponse
thérapeutique
L’irradiation stéréotaxique pulmonaire pose des diffi -
cultés dans l’évaluation de la réponse thérapeutique.
En effet, l’irradiation est à l’origine de lésions de
fi brose pulmonaire de taille parfois importante mais
très souvent asymptomatiques. Cette évolution

354 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XXII - n° 9 - octobre 2013
Radiothérapie stéréotaxique des tumeurs primitives pulmonaires
DOSSIER
Radiothérapie stéréotaxique
Radiochirurgie
de taille rend compliquée l’évaluation à l’aide des
critères RECIST, car elle peut conduire à conclure à
tort à une progression tumorale (29, 30). L’apport
de la TEP-TDM est évalué dans de nombreux articles
pour permettre d’aider à différencier une reprise
évolutive de phénomènes postradiques bénins.
M.P. Mac Manus s’est intéressé à 73 patients avec
scanner et TEP-TDM. La réponse thérapeutique
évaluée par le scanner et par la TEP-TDM ne concor-
dait que pour 40 % d’entre eux. Il y avait plus de
réponses complètes sur l’imagerie métabolique que
sur les examens scanographiques (34 versus 10),
et 12 patients étaient jugés non répondeurs sur la
TEP-TDM, versus 20 sur le scanner. La réponse sur
la TEP-TDM semble même être un meilleur facteur
prédictif de la survie globale que la réponse sur le
scanner (31).
Une activité métabolique entraînant une hyper-
fi xation persistante peut être présente jusqu’à plus
de 1 an. Celle-ci peut être due à des phénomènes
infl ammatoires postradiques et ne signe pas une
progression tumorale.
La place de la TEP-TDM dans l’évaluation de la
réponse est actuellement à l’étude. L’intérêt des
valeurs de SUV est également recherché, mais les
données de la littérature sont pour le moment
contradictoires. Il semble qu’une SUV élevée soit
prédictive d’une survie globale diminuée.
X. Zhang et al. ont comparé l’activité métabolique
des patients présentant une récidive locale à celle de
malades au stade de réponse locale scanographique,
6 à 12 mois après l’irradiation stéréotaxique. Le
groupe en récidive locale avait une SUV
max
moyenne
de 6,3, le groupe en contrôle local, de 3. Les auteurs
ont ainsi fi xé un seuil de la SUV à 5 pour différen-
cier contrôle local et récidive locale. À cette valeur,
la TEP-TDM aurait une sensibilité de 100 % et une
spécifi cité de 91 % (32).
V.R. Bollinelli a également retrouvé qu’une SUV
après traitement supérieure à 5 était prédictive d’une
récidive locale. Le contrôle local à 2 ans diminuait
de 97 à 80 % en cas de SUV supérieure à 5 (33).
Il semble donc que l’imagerie métabolique permette
d’aider à juger de l’effi cacité du traitement effectué.
Toutefois, si l’imagerie scanographique et méta-
bolique ne permet pas de répondre, il semble adéquat,
dans la mesure du possible, d’effectuer une biopsie
pour confi rmer ou non la reprise évolutive tumorale
afi n de ne pas conclure à tort à l’échec du traitement.
Conclusion
L’irradiation stéréotaxique des tumeurs broncho-
pulmonaires localisées T1, T2 et N0 a prouvé son
efficacité en termes de contrôle local au même
titre que la chirurgie, et ce au prix d’une faible
toxicité. Ce progrès technologique est en cours de
développement en France grâce à l’acquisition, par
de nombreux centres de radiothérapie, des accé-
lérateurs adéquats. Il reste à mieux en évaluer la
réponse thérapeutique en s’aidant notamment des
techniques d’imagerie fonctionnelle. ■
Les auteurs déclarent
ne pas avoir de liens d’intérêts.
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