Utilisation du placebo au cours des essais cliniques D

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Utilisation du placebo au cours des essais cliniques
dans la pathologie anxieuse
The use of placebo in clinical trials for anxiety disorders
! J. Micallef*, A. Prosperi*, O. Blin*
RÉSUMÉ. Avec la dernière révision de la Déclaration d’Helsinki et les dernières recommandations de la Conférence internationale d’harmonisation (ICH) sur le sujet, l’utilisation du placebo dans les essais cliniques semble à nouveau au cœur des débats tant éthiques que
scientifiques. Après un rappel sur la définition du placebo et de ses déterminants, nous nous sommes attachés à l’étudier dans les essais
cliniques portant sur la pathologie anxieuse. Plusieurs facteurs peuvent expliquer la très grande variabilité des taux de réponse dans
le groupe placebo (difficultés liées à la nosologie, aux critères de sélection et de jugement). L’appréciation de l’efficacité d’un traitement
à visée anxiolytique se heurte, en effet, aux difficultés méthodologiques de quantifier un phénomène par nature fluctuant, largement
subjectif, influencé par l’état psycho-affectif du patient, mais aussi par la qualité de sa relation avec le médecin. Cela explique pourquoi,
dans l’anxiété, malgré l’existence de molécules de référence, il est aussi recommandé de prévoir des essais cliniques contrôlés comportant
un bras placebo.
Mots-clés : Placebo - Effet placebo - Essais cliniques - Pathologie anxieuse - Méthodologie.
ABSTRACT. With the last version of the Declaration of Helsinki and the report of the International Conference for Harmonization (ICH),
there is ongoing debate regarding the ethical and scientific issues of using placebo in clinical trials. After a brief review of the definition of
placebo and its related-factors, this article assesses its use in clinical studies for anxiety disorders. Several factors may have a significant
impact on placebo responses rates (diagnostic criteria and classification, criteria defining clinical improvement). The assessment of anxiolytic
activity is difficult due to the fluctuating evolution of the illness, the subjective evaluation, the influence of personality and psychological state
of the patient, and finally the quality of the therapeutic relation between patients and physician. For these reasons, while several positive
controls exist, it is useful to perform placebo-controlled clinical trials in anxiety.
Key words : Placebo - Placebo effect - Clinical trials - Anxiety disorders - Methodology.
L
a dernière version de la Déclaration d’Helsinki de
l’Association médicale mondiale précise que l’utilisation d’un placebo doit être limitée aux situations
dans lesquelles les traitements ou méthodes ayant déjà fait
leurs preuves sont absents. (“Les avantages, les risques, les
contraintes et l’efficacité d’une nouvelle méthode doivent être
évalués par comparaison avec les meilleures méthodes
diagnostiques, thérapeutiques ou de prévention en usage.
Cela n’exclut ni le recours au placebo, ni l’absence d’intervention dans les études pour lesquelles il n’existe pas
de méthode diagnostique, thérapeutique ou de prévention
prouvée”) (1).
Cependant, un travail de synthèse réalisé par la Conférence internationale d’harmonisation (ICH) sur le choix
du groupe témoin dans les essais cliniques considère
* Centre de pharmacologie clinique et d’évaluations thérapeutiques (CPCET),
pharmacologie clinique, hôpital de La Timone, 13385 Marseille Cedex 5.
La Lettre du Pharmacologue - Volume 16 - n° 2 - mars-avril 2002
l’utilisation du placebo comme éthique, même si un traitement efficace est disponible, à condition que l’absence
de ce traitement ne soit pas nuisible au patient et que
celui-ci soit totalement informé sur les thérapeutiques
disponibles et sur les conséquences d’un traitement
différé (2).
L’utilisation du placebo dans les essais cliniques semble à nouveau au cœur des débats tant éthiques que scientifiques.
Même si l’effet placebo est retrouvé dans des pathologies
organiques très diverses et qu’il n’est pas nécessairement
plus important en psychiatrie, il semble que cet effet soit
plus délicat à maîtriser, à contrôler dans le domaine de la
psychopathologie et, en particulier, dans la pathologie
anxieuse en raison, notamment, de la difficulté à évaluer
les effets du traitement à partir de la perception subjective
des patients, souvent utilisée comme critère principal de
l’étude (3).
Après un rappel sur la définition du placebo et des facteurs qui
l’influencent, nous nous concentrerons plus précisément sur
son utilisation au cours des essais cliniques dans la pathologie
anxieuse.
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PLACEBO
Le terme placebo apparaît à l’origine dans le psaume 116.9 des
Vêpres des morts : “placebo domino in regione vivorum”, et
signifie en latin “je plairai”. Par la suite, il prend le sens d’aller chanter les vêpres contre paiement de la famille du défunt,
puis celui d’artifice pour réassurer, avant d’arriver au sens que
nous lui donnons aujourd’hui (4).
Même s’il n’existe pas, à l’heure actuelle, de définition consensuelle, on peut définir le placebo comme toute substance, forme
pharmaceutique, tout médicament dépourvu d’activité pharmacologique spécifique, utilisé soit pour ses vertus psychologiques curatives, soit comme moyen de reproduire les effets
non spécifiques des médicaments qui prennent part à l’efficacité thérapeutique.
Un placebo peut ainsi être à l’origine d’une amélioration de
l’état de santé ou de bien-être du patient (effet placebo) ou d’une
manifestation indésirable (effet nocebo). Ces effets indésirables
du placebo sont identiques à ceux des médicaments actifs lors
des essais comparatifs (influencés par l’information apportée
par la notice du consentement et par le clinicien lors de
l’inclusion dans l’étude, ou encore liés à un phénomène
de communication entre patients de l’étude lors des études de
phase I), mais sont relativement stéréotypés par ailleurs :
somnolence, céphalées, fatigue, pesanteur abdominale, faux
vertiges, difficulté de concentration (5).
En pratique, la simple soustraction de l’effet spécifique à
l’effet thérapeutique global n’est toutefois pas suffisante pour
identifier un effet placebo. En effet, Spriet et al. décrivent
l’évaluation finale d’une prescription thérapeutique comme la
somme de quatre facteurs, à savoir l’état initial, l’évolution
spontanée de la maladie, les erreurs de mesure et l’effet thérapeutique, qui lui-même se compose de l’effet pharmacologique
et de l’effet placebo (6).
Il convient d’y ajouter, dans la réflexion qui nous occupe, un
autre facteur appelé “effet Hawthorne”, désignant l’ensemble
des effets non spécifiques observables lors de la conduite d’un
essai thérapeutique liés aux conditions même de la réalisation
de l’étude (meilleure surveillance, explorations, examens complémentaires, organisation et moyens différents de la prise en
charge habituelle).
Ainsi, les effets non spécifiques directement liés à la prescription sont le plus souvent mêlés à d’autres événements
intercurrents, parmi lesquels l’évolution naturelle des troubles
peut constituer le facteur confondant le plus important (6).
MÉCANISMES ET FACTEURS INFLUENÇANT L’EFFET PLACEBO
Les facteurs facilitant l’effet du placebo ou s’y opposant
sont difficiles à cerner. Les plus fréquemment retrouvés dans
la littérature sont ceux en relation avec les caractéristiques du
médicament, le comportement des soignants, la maladie et le
malade (7).
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" L’apparence du produit, sa forme galénique, sa présentation,
son goût et sa couleur semblent avoir un effet inducteur.
Quelques études ont ainsi montré que la couleur bleue
renforcerait la suggestion d’un effet sédatif, alors que le rouge
ou le jaune favoriseraient la perception d’une activité psychostimulante (3). La voie d’administration semble jouer un rôle,
et ce d’autant que la substance est utilisée par voie injectable,
surtout si l’injection est douloureuse ou produit une impression
de chaleur locale. Par ailleurs, des études ont pu montrer que
quatre comprimés de placebo par jour sont plus efficaces qu’un
seul (8).
" La relation patient-médecin semble déterminante. La
conviction, l’attitude chaleureuse, la réputation, le lieu d’exercice, la persuasion, les explications qui entourent la prescription, les attentes que le médecin a vis-à-vis de ce traitement
sont autant d’arguments qui améliorent sans nul doute le potentiel initial du produit prescrit et la confiance que le patient a
en son effet. Le personnel soignant, optimiste ou sceptique,
chaleureux ou froid, peut accroître ou réduire l’effet.
" Certains symptômes, certaines maladies répondent mieux
que d’autres au placebo. Il semble ainsi que les troubles du sommeil, de l’humeur, les troubles digestifs et les douleurs y soient
plus sensibles. L’effet placebo est d’autant plus important que
la maladie a une composante psychosomatique, qu’elle peut
guérir spontanément, qu’elle est d’apparition récente, que les
traitements antérieurs sont peu nombreux.
" Le profil psychologique particulier des patients ne permet
pas de prédire la sensibilité au placebo, ni l’intensité de son
effet. En revanche, il semble que le caractère impressionnable
de certains sujets et l’adhésion du sujet au traitement prescrit
jouent un rôle.
EFFET PLACEBO ET ESSAIS CLINIQUES
DANS LES TROUBLES ANXIEUX
Piercy et al. ont réalisé une revue de la littérature sur l’effet placebo dans les troubles anxieux à partir de données cliniques
et épidémiologiques publiées, et ont retrouvé une très
grande variabilité des taux de réponse au placebo selon les
pathologies (9). Ainsi, des taux de réponse (évalués par rapport
à l’évaluation faite au baseline) allant de 18 à 67 % sont rapportés pour les troubles anxieux généralisés. Pour le trouble
panique, des taux de réponse encore plus importants sont signalés (allant de 20 à 134 %). Des taux plus modestes sont constatés dans la phobie sociale et les troubles obsessionnels compulsifs (7 à 43 % et 7 à 19 % respectivement). Plusieurs facteurs
ont été évoqués pour expliquer ces différences d’effet placebo
comme, par exemple, l’absence de traitement psychiatrique au
préalable ou des taux importants de sorties d’essai (3, 9). Le
caractère imprévisible de l’évolution des troubles psychiatriques et tant la fiabilité que la validité limitées de la nosologie (manque de signes pathognomoniques, hétérogénéité des
symptômes fréquemment associée à une comorbidité) constituent des obstacles majeurs à la démonstration de l’efficacité
d’un produit, et expliquent sans doute cette grande variabilité
des taux de réponse (10, 11). Il est néanmoins indispensable,
dans un essai clinique avec un bras placebo, de documenter ces
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taux de réponse, puisque cela permet d’estimer la différence
d’effet attendue, paramètre indispensable au calcul du nombre
de sujets nécessaire.
Le caractère fluctuant des troubles anxieux (ou plus précisément de leurs manifestations mesurables) nécessite de prendre
en compte le phénomène d’évolution spontanée de la maladie, d’autant plus que certains critères d’inclusion couramment employés (score supérieur à 20 sur l’échelle de Hamilton-A) favorisent la régression à la moyenne (12). Un des
moyens utilisés dans les essais cliniques pour maîtriser le
caractère fluctuant du niveau d’anxiété des sujets est l’instauration d’une période de run-in entre l’inclusion et le début
du traitement à l’essai, période censée permettre de vérifier
la stabilité du niveau d’anxiété du patient. Une des solutions
envisagées par d’autres équipes serait d’inclure des pathologies anxieuses sévères. Ainsi Coryell et al. ont montré qu’un
score élevé à l’échelle de Hamilton à l’état basal était prédictible d’un faible taux de réponse au placebo (13). Cependant, aucun autre argument concernant la relation entre l’effet de la sévérité et un niveau faible de réponse au placebo n’a
été retrouvé (11).
L’expression clinique des troubles anxieux peut différer grandement selon plusieurs variables difficilement contrôlables et
distinctes de l’effet placebo. L’inclusion dans un protocole
d’étude peut être vécue par le patient comme une situation
anxiogène ou, au contraire, rassurante. De la même façon, la
survenue d’effets secondaires, quelle que soit leur intensité,
peut aussi être anxiogène et expliquer que le groupe de
sujets sous traitement à l’étude présente des scores d’anxiété
supérieurs au groupe de sujets sous placebo. A contrario, la
survenue d’effets indésirables, indicateur de l’effet pharmacodynamique du produit, peut être à l’origine d’une “majoration”
de l’effet thérapeutique par le clinicien.
En outre, l’outil d’évaluation utilisé soit au moment de la
sélection des sujets, soit comme critère de jugement principal, peut, lui aussi, influencer l’importance de l’effet retrouvé
dans le groupe placebo. Ainsi, l’échelle d’anxiété d’Hamilton, couramment utilisée dans l’évaluation du trouble anxieux
généralisé, présente certaines limites. Composée d’items en
relation avec l’anxiété psychologique et d’autres en relation
avec les manifestations somatiques de l’anxiété (14), elle peut
amener les médecins évaluateurs à appliquer la même cotation à des sujets rapportant des symptômes non spécifiques
de l’anxiété (bouche sèche, céphalées par exemple). Ces
symptômes, qui peuvent aussi bien être en rapport avec
l’anxiété des sujets qu’avec les effets secondaires induits par
la molécule à l’étude, peuvent ainsi expliquer comment des
sujets (traités par placebo et par la molécule étudiée) obtiennent les mêmes scores. De plus, cette échelle est davantage
axée sur les manifestations somatiques de l’anxiété, favorisant ainsi la mise en évidence de l’effet connu des benzodiazépines sur ces symptômes. Les anxiolytiques de type non
benzodiazépines ou les antidépresseurs connus pour agir
davantage sur les symptômes psychiques de l’anxiété
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peuvent ainsi être défavorisés, expliquant alors l’absence de
différence significative entre le groupe placebo et le groupe
traitement (10, 12). Ces deux aspects illustrent la difficulté
dans la pathologie anxieuse à fixer des critères définissant
une amélioration clinique, et posent donc le problème
des outils de mesures disponibles, notamment en termes de
sensibilité et de spécificité.
La nature de l’investigateur (statut, empathie…) peut également jouer un rôle. Dans une analyse de quatre études portant
sur le trouble anxieux généralisé, un taux de réponse dans le
groupe placebo d’environ 30 % a été noté lorsque le placebo
était délivré par un médecin généraliste, et d’environ 50 % en
cas de délivrance par un psychiatre (10).
La mesure de l’effet placebo étant difficile, les rapports
entre anxiété et placebo sont étudiés essentiellement par les
taux de réponse au placebo, ce qui aboutit parfois à des
confusions comme “50 % d’amélioration par effet placebo”
au lieu de “50 % d’amélioration dans le groupe traité par
placebo” (15).
Dans le domaine de l’anxiété, de nombreuses études réalisées
avec des produits considérés aujourd’hui comme produits de
référence ont pu donner des résultats négatifs. En effet, même
si le repérage de telles études n’est pas aisé (du fait de leur rare
publication), il est probable que l’environnement dans lequel
elles ont été conduites semblait plus propice pour mettre en évidence (à tort) les bénéfices d’un produit (manque de fiabilité
intercotateur, critères de sélection des patients inappropriés)
(10).
Dans le développement de nouvelles molécules, l’utilisation
d’un bras placebo en plus d’un bras traité par substance de référence est utile. Cela permet d’avoir des informations pour l’interprétation des résultats, en d’autres termes, de déterminer si
l’étude est positive. En effet, si la substance “de référence” n’a
pas donné des résultats supérieurs à ceux du placebo, il y a alors
peu de chances qu’une nouvelle substance, même efficace, s’en
distingue.
CONCLUSION
L’utilisation du placebo dans les essais cliniques permet d’évaluer l’importance des effets induits par la prescription, son
environnement ou le fait de participer à une recherche. On
dispose ainsi d’une référence optimale pour mettre en évidence la validité intrinsèque du produit (16). Dans les essais
cliniques sur les troubles anxieux, l’appréciation de l’efficacité d’un traitement à visée anxiolytique se heurte aux difficultés méthodologiques de quantifier un phénomène par
nature fluctuant, largement subjectif, influencé par l’état psycho-affectif du patient, mais aussi par la qualité de sa relation
avec le médecin. Cela explique pourquoi dans l’anxiété, malgré l’existence de molécules de référence, il est aussi recommandé de prévoir des essais cliniques contrôlés comportant
un bras placebo (12).
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