Démences Essai par immunothérapie A bêta dans la maladie d’Alzheimer ● M. Sarazin* hez l’animal (souris mutante), l’immunisation précoce par le peptide A bêta 42 – protéine amyloïde pathogène – évite l’apparition des plaques séniles et l’immunisation tardive en freine la progression. Ces résultats sont corrélés à une amélioration clinique évaluée par des tâches de mémoire spatiale sur les souris vaccinées. Devant la bonne tolérance du vaccin chez l’animal, le ministère de la Santé des États-Unis (Food and drug administration) a donné son aval pour une expérimentation humaine. Les études de phase I ont montré que le vaccin restait bien toléré chez l’homme ; une partie des patients développait une réponse anticorps, et la dose la plus immunogène était choisie pour une vaccination ultérieure. Les laboratoires Elan et Wyeth s’engageaient sur une étude de phase IIA (versus placebo) qui avait pour objectifs de tester l’efficacité, le meilleur dosage et de vérifier la tolérance auprès de patients atteints de MA légère à modérée. Mi-janvier 2002, les promoteurs annonçaient la suspension des injections à la suite de cas d’encéphalite vaccinale. Les patients ont cependant été suivis durant un an et les résultats publiés. C PLAN EXPÉRIMENTAL ✓ Essai randomisé en double aveugle versus placebo. ✓ Groupe traité n = 300, groupe placebo n = 72. ✓ MMS = 15 - 26 ; (moyenne 20,3), âge = 72 ans. ✓ Nombre d’injections (i.m.) avant la suspension de l’essai : • 1 injection : n = 2 ; • 2 injections : n = 274 ; • 3 injections : n = 24. ✓ Poursuite du suivi en double aveugle pendant 12 mois après l’inclusion (minimum 9 mois après la dernière injection). ✓ Effets indésirables graves : n = 18/300 (6 % ) méningoencéphalites exclusives au groupe traité et ayant motivé l’arrêt de l’essai. Au total, l’étude a été arrêtée après la : 1re injection n = 2 2e injection n = 274 3e injection n = 24 * Fédération des maladies du système nerveux, centre de neuropsychologie et du langage/CMRR d’IDF, hôpital de la Pitié-Salpêtrière, Paris. La Lettre du Neurologue - vol. X - n° 3 - mars 2006 Le tableau clinique associait une confusion, des céphalées, et parfois des signes focaux. L’étude du liquide céphalo-rachidien (LCR) montrait une réaction méningée lymphocytaire avec la présence de 10 à 160 éléments, s’accompagnant d’une hyperprotéinorachie. L’IRM cérébrale avec gadolinium montrait une prise de contraste gyriforme méningée et parfois de la substance blanche adjacente. Un patient a gardé des séquelles cliniques, mais les tableaux ont, dans leur majorité, régressé. Il n’est pas constaté de différence significative entre le groupe traité et le groupe placebo sur le nombre de décès. ✓ Autres effets indésirables : n = 77/300 (25 %), soit infection (13 %) ; céphalée (17,3 %) ; diarrhée (9,7 %). RÉSULTATS ✓ Nombre de patients définis comme répondeurs à l’immunisation A bêta par le titrage de la réponse anticorps (seuil défini au préalable) : • placebo : n = 72, dont n = 65 suivis à un an ; • traités AC + : n = 59 (19,7 %), dont 47/59 ont reçu 2 injections ; • traités AC – : n = 241. ✓ La comparaison de l’effet clinique à un an a porté sur le groupe placebo par rapport au sous-groupe immunisé ayant une réponse humorale positive : • pas d’effet significatif de l’immunisation A bêta sur la cognition globale (ADAS-Cog et MMS), les échelles globales de démence et d’autonomie (DAD, CDR, CGIC) ; • différence significative en faveur du traitement sur les tests neuropsychologiques suivants : Wechsler Memory Verbal Delay (p = 0,047), score composite de 9 scores neuropsychologiques [analyse en Z-score] (p = 0,02), composante mémoire (p = 0,33) ; • corrélation positive entre le bénéfice clinique et le taux de titrage AC sur le score composite neuropsychologique, la composante mémoire, le score en mémoire immédiate et en rappel différé. ✓ À noter une évolution du groupe placebo plus lente que celle habituellement observée : perte de 2,7 points à l’échelle d’ADASCog et de 1,8 point au MMS en un an. ✓ Analyse de la progression du dosage des biomarqueurs (protéine tau et protéine A42) dans le LCR entre le groupe immunisé avec réponse humorale sanguine positive (n = 11) et le groupe placebo (n = 10) : 99 Démences • pas de différence significative à l’inclusion entre les deux groupes ; • à un an, réduction du dosage de la protéine tau d’environ 25 % dans le groupe immunisé, diminution significative par rapport à l’évolution du dosage mesuré dans le groupe placebo (p = 0,001) ; • pas d’effet de l’immunothérapie sur le dosage de la protéine A42. Un bénéfice cognitif corrélé à l’importance de la réponse anticorps a été observé, ce qui nous laisse certains espoirs. Ces résultats sont contrebalancés par ceux observés en IRM, qui montrent une augmentation de l’atrophie cérébrale globale chez les sujets vaccinés ayant une réponse AC (n = 45) par rapport au groupe placebo (n = 45). ■ ■ Gilman S, Koller M, Black RS et al. AN1792(QS-21)-201 Study Team. Clinical effects of A beta immunization (AN1792) in patients with AD in an interrupted trial. Neurology 2005;64(9):1553-62. COMMENTAIRES L’essai par immunothérapie active A bêta a été stoppé rapidement en raison des effets indésirables graves chez 6 % des patients (immuno-encéphalite). ■ Fox NC, Black RS, Gilman S et al. AN1792(QS-21)-201 Study. Effects of A beta immunization (AN1792) on MRI measures of cerebral volume in Alzheimer’s disease. Neurology 2005;64(9):1563-72. REMINYL 100 La Lettre du Neurologue - vol. X - n° 3 - mars 2006