EVIDENCE-BASED MEDICINE Cancérologie
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Cancérologie tivement préservée par rapport aux patients sous gemcitabine (détérioration de la qualité de vie de 31 versus 66 % ; HR = 0,47 ; IC95 : 0,3-0,7 ; p < 0,001). La polychimiothérapie retardait la dégradation de la qualité de vie dans tous les domaines. Ces résultats exceptionnels font du FOLFIRINOX le nouveau standard de traitement du cancer du pancréas métastatique chez les patients en bon état général (OMS 0/1), avec une bilirubine inférieure à 1,5 N. EVIDENCE-BASED MEDICINE Références bibliographiques 1. Burris HA 3rd, Moore MJ, Andersen J et al. Improvements in survival and clinical benefit with gemcitabine as first-line therapy for patients with advanced pancreas cancer: a randomized trial. J Clin Oncol 1997;15(6):2403-13. 2. Moore MJ, Goldstein D, Hamm J et al. Erlotinib plus gemcitabine compared with gemcitabine alone in patients with advanced pancreatic cancer: a phase III trial of the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group. J Clin Oncol 2007;25:1960-6. 3. Cunningham D, Chau I, Stocken DD et al. Phase III randomized comparison of gemcitabine versus gemcitabine plus capecitabine in patients with advanced pancreatic cancer. J Clin Oncol 2009;27:5513-8. 4. Conroy T, Desseigne F, Ychou M et al. FOLFIRINOX versus gemcitabine for metastatic pancreatic cancer. N Engl J Med 2011;364:1817-25. Thérapies ciblées dans les tumeurs neuroendocrines pancréatiques bien différenciées C. Lepère (Paris) Ce qu’il faut retenir Les tumeurs neuroendocrines pancréatiques (TNEP) bien différenciées correspondent dans la nouvelle classification OMS 2010, fondée sur le grade tumoral, aux TNEP de grade 1 (index de prolifération cellulaire Ki 67 ≤ 2 % ou indice mitotique < 2) et de grade 2 (Ki 67 3-20% ou indice mitotique 2-20). Ce sont des tumeurs rares, le plus souvent non fonctionnelles et métastatiques au moment du diagnostic. Le traitement symptomatique des tumeurs fonctionnelles est fondé sur les analogues de la somatostatine (glucagonome, VIPome) et les inhibiteurs de la pompe à protons à forte dose (syndrome de Zollinger-Ellison). Le traitement de référence est la chirurgie qui doit être discutée, même au stade métastatique. En cas de TNEP bien différenciée à Ki 67 bas, chez un patient asymptomatique avec métastases hépatiques non résé- cables mais envahissement peu important, une abstention thérapeutique sous surveillance est licite en absence de localisations osseuses. Un traitement antitumoral sera indiqué en cas d’évolutivité. En cas de métastases hépatiques exclusives ou prédominantes évolutives, la chimioembolisation constitue un traitement de choix. La chimiothérapie de référence dans les formes avancées est la streptozotocine associée à la doxorubicine (ou au 5-FU) [1]. En cas d’échappement, il existe 2 nouvelles possibilités thérapeutiques dans les TNEP différenciées, avancées et progressives : le sunitinib (antityrosine-kinase multicible) et l’évérolimus (inhibiteur de m-Tor), thérapies ciblées qui ont des propriétés antiangiogéniques et antiprolifératives. Dans cette situation, ces 2 molécules ont montré leur efficacité en améliorant significativement la survie sans progression. La Lettre de l’Hépato-Gastroentérologue • Vol. XV - n° 1 - janvier-février 2012 | 47 EVIDENCE-BASED MEDICINE niveau de preuve 1 Cancérologie L’ étude prospective randomisée conduite par E. Raymond et al. (2) a testé l’utilisation du sunitinib per os à la dose de 37,5 mg/j en continu chez des malades atteints de TNEP bien différenciées (171 patients) versus placebo (85 patients). Le critère principal de jugement était la survie sans progression (SSP). Durant l’étude, 23 patients du bras sunitinib et 25 patients du bras placebo recevaient de façon concomitante un analogue de la somatostatine (SMS). L’étude a été arrêtée prématurément après l’inclusion des 171 patients sur les 340 prévus en raison de l’avantage net de SSP dans le bras sunitinib. La SSP médiane était de 11,1 mois dans le bras sunitinib et de 5,5 mois dans le bras placebo (HR pour la progression ou le décès = 0,42 ; IC95 :0,26-0,66 ; p < 0,001). Contrairement aux premiers résultats, aucune différence significative n’a été observée en termes de survie globale dans l’actualisation des données présentées à l’ASCO 2011 par E. Raymond. Les effets indésirables les plus fréquents avec le sunitinib étaient la diarrhée, les nausées, l’asthénie et les vomissements. Les effets indésirables de grade 3-4 les plus fréquents étaient la neutropénie (12 %) et l’hypertension (10 %). Questions non résolues »» Quel est l’effet du sunitinib et de l’évérolimus sur la survie globale dans les TNEP bien différenciées ? »» Quelle est l’efficacité de ces thérapies ciblées par rapport aux traitements classiques (chimiothérapie, chimioembolisation, etc.) ? »» Quelle est la meilleure place de ces molécules dans la stratégie thérapeutique chez des patients dont la longue évolution nécessite des traitements à la fois efficaces sur le contrôle tumoral et ayant un bon profil de tolérance ? 48 | La Lettre de l’Hépato-Gastroentérologue • Vol. XV - n° 1 - janvier-février 2012 Peu de réponses objectives ont été enregistrées (9,3 contre 0 dans le groupe placebo ; p = 0,007). Une deuxième étude prospective randomisée a été réalisée par J.C. Yao et al. (3) chez des patients porteurs de TNEP métastatiques inopérables et progressives qui ont reçu 10 mg/j d’évérolimus per os (207 patients) jusqu’à progression ou un placebo (203 patients). Le critère principal de jugement était la SSP. Les analogues de la SMS étaient autorisés. La SSP était significativement augmentée dans le bras évérolimus, avec une médiane de SSP après relecture centralisée de 11,4 versus 5,4 mois dans le bras placebo (HR pour la progression ou le décès = 0,34 ; IC95 : 0,26-0,44 ; p < 0,001). Il n’y avait pas de différence de survie globale entre les 2 groupes mais le cross-over était autorisé en cas de progression sous placebo. Les effets indésirables les plus fréquents étaient les mucites (64 %, grade 3-4 : 11 %), les rashs cutanés, la diarrhée, l’asthénie, les nausées, les infections (23 %), en particulier des pneumopathies infectieuses et des pneumopathies interstitielles. Douze pour cent des arrêts de traitement dans le groupe évérolimus étaient liés aux effets indésirables. Un décès par détresse respiratoire aiguë dans le groupe évérolimus a été imputé au traitement. Comme avec le sunitinib, peu de réponses objectives ont été obtenues avec l’évérolimus (5 contre 2 % dans le bras placebo ; p < 0,001). Références bibliographiques 1. Thésaurus de cancérologie digestive. Tumeurs endocrines digestives. Mise à jour 12/05/2011. Disponible online : http:// www.tncd.org 2. Raymond E, Dahan L, Raoul JL et al. Sunitinib malate for the treatment of pancreatic neuroendocrine tumors. N Engl J Med 2011;364:501-13. 3. Yao JC, Shah MH, Ito T et al. RAD001 In Advanced Neuroendocrine Tumors, third trial (RADIANT-3) Study Group. Everolimus for advanced pancreatic neuroendocrine tumors. N Engl J Med 2011;364:514-23.
