médecine nucléaire L TSH recombinante (rhTSH) : utilisation

Radiodiagnostic,
médecine nucléaire
TSH recombinante (rhTSH) : utilisation
dans les cancers papillaires et folliculaires de la thyroïde
Recombinant human TSH: its use for papillary and follicular thyroid cancers
C. Corone*
L
a TSH est l’hormone hypophysaire qui contrôle la production des hormones thyroïdiennes (HT), en stimulant toutes
les étapes de leur synthèse, et notamment la captation de l’iode, la synthèse de la thyroglobuline (Tg) et
la croissance des cellules thyroïdiennes normales. Les cancers folliculaires et papillaires thyroïdiens
(CTFP) et leurs métastases conservent certaines fonctions des cellules
thyroïdiennes normales, dont celles
de capter l’iode et de produire la
Tg. Ces caractéristiques permettent
le suivi et le traitement des CTFP
après traitement chirurgical : traitement par l’iode 131 (131I), scintigraphies du corps entier à l’ 131I
( 131I SCE) post-thérapeutiques et
diagnostiques et mesure du taux
sérique de Tg. Ces procédures nécessitent une stimulation par la TSH,
qui est obtenue par le sevrage en HT
pendant 3 à 6 semaines, le taux de
TSH augmentant pour atteindre des
valeurs supérieures à 25-30 U/ml
(1). Ce sevrage en HT entraîne un
état d’hypothyroïdie clinique, dont
les symptômes et les conséquences
sur la qualité de vie des patients et
sur leur capacité à travailler peuvent
être sévères (2). De plus, le retour à
l’euthyroïdie clinique et biologique
après reprise de la LT4 peut nécessiter jusqu’à 10 semaines, délai que
l’on peut diminuer par l’adjonction
temporaire de LT3. Par ailleurs, la
stimulation prolongée par TSH peut
entraîner une croissance du tissu
métastatique.
* Centre René Huguenin, Saint-Cloud.
218
Pour éviter les inconvénients du
sevrage en HT, l’utilisation de TSH
d’origine bovine (bTSH, 10 UI/j
pendant 3 jours consécutifs) a été utilisée, avec cependant une efficacité
moindre que la stimulation par TSH
endogène obtenue lors du sevrage, et
des risques de réactions allergiques
(urticaire, choc anaphylactique, production d’anticorps anti-TSH). L’utilisation des produits d’extraction
animale (tout comme celle d’une
éventuelle TSH d’extraction hypophysaire humaine) a été arrêtée
depuis que le risque de transmission
d’agents pathogènes connus (maladie
de Creutzfeldt-Jacob) ou inconnus a
été mis en évidence.
Production de la TSH
humaine recombinante
(rhTSH)
La TSH est une glycoprotéine hétérodimérique composée de deux sousunités : la sous-unité α, commune
aux gonadotrophines, et la sousunité β, spécifique. Le gène de cette
sous-unité β a pu être cloné, et la
TSH a pu être produite et purifiée à
partir de l’expression des deux
gènes α et β complémentaires transfectés dans un système cellulaire.
Cette rhTSH purifiée possède les
mêmes propriétés biologiques que la
TSH native hypophysaire. La rhTSH
Bénéfices potentiels
✓ Efficacité pour stimuler la captation de l’131I et la production de Tg.
✓ Éviter l’hypothyroïdie du sevrage et améliorer la qualité de vie.
✓ Réduire la durée de stimulation par TSH et donc le risque de croissance tumorale
induite.
✓ Facilité d’utilisation d’un protocole sur 5 jours évitant la période prolongée du sevrage.
✓ Sécurité : effets secondaires minimes et absence de production d’anticorps antiTSH.
Problèmes potentiels
✓ Les taux sériques de Tg sont moins élevés sous rhTSH qu’après sevrage ; cependant, la valeur diagnostique des deux procédures est équivalente à condition d’utiliser une trousse de dosage de la Tg sensible (seuil de détection < 1 ng /ml).
✓ La clairance rénale de l’131I n’étant pas modifiée chez les patients euthyroïdiens
sous rhTSH, la rétention globale de l’iode peut être écourtée et des activités d’131I
plus importantes peuvent être nécessaires pour délivrer des doses de radiations
suffisantes.
✓ Le risque de croissance tumorale sous rhTSH existe, mais il est a priori moins important qu’en sevrage, puisque la stimulation est plus courte. La stimulation par rhTSH
étant rapide, les précautions habituelles doivent être prises, voire renforcées, en
cas de localisation à risque neurologique connue ou suspectée.
Figure 1. Utilisation de la rhTSH (Thyrogen®) dans le suivi des cancers thyroïdiens folliculopapillaires.
Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition (VIII), n° 6, novembre/décembre 2004 et (IX), n° 1, janvier/février 2005
stimule la production de cAMP dans
la lignée de cellules thyroïdiennes du
rat FRTL-5. Elle permet d’augmenter
la concentration sérique de T4 et T3
et la captation thyroïdienne du radio
iode chez le singe. Chez l’homme,
l’injection de à 0,1 mg de rhTSH
stimule la production d’HT et de
Tg, dont le pic maximal est obtenu
au deuxième jour. L’injection de
0,9 mg de TSH augmente la captation d’iode d’environ 100 % (3).
Les études cinétiques montrent que le
pic de TSH sérique obtenu après injection intramusculaire de 0,9 mg de
rhTSH se situe autour de 110 U/ml,
que la demi-vie est d’environ 22 heures
et que le taux de TSH reste supérieur
à 30 U/ml pendant deux jours. La
stimulation par la TSH exogène de
la captation d’iode et de la production de Tg dépend à la fois du taux
sérique obtenu et de sa durée. Elle est
donc mieux appréhendée par l’aire
sous la courbe que par une mesure
unique du taux de TSH lors de la
prise de l’iode radioactif ou lors du
dosage de Tg (4).
Utilisation diagnostique
de la TSH
La rhTSH a obtenu son AMM sous le
nom de Thyrogen® (thyrotrophine alfa)
(Genzyme Therapeutics, Cambridge,
États-Unis) à l’issue de deux études de
phase III pratiquées chez des patients
atteints de cancers thyroïdiens.
Études pilotes
La première étude pilote a été réalisée en 1994 chez 19 patients après
thyroïdectomie totale pour cancer,
démontrant la sécurité et l’efficacité
de la rhTSH pour induire la captation
de l’131I. Ces résultats encourageants
ont été confirmés par une étude
multicentrique réalisée de 1992 à 1995
aux États-Unis chez 127 patients,
montrant qu’une injection intramusculaire de 0,9 mg de Thyrogen® pen-
dant 2 jours consécutifs permet d’obtenir des images scintigraphiques à
l’131I identiques à celles obtenues
après sevrage chez 86 % des patients,
et de qualité inférieure chez les autres.
Cette étude avait cependant des
points faibles : réalisation des scintigraphies à l’131I avec des protocoles variés, et absence de dosage de
thyroglobuline chez de nombreux
patients. Une deuxième étude de
phase III multicentrique, américaine
et européenne, a alors été mise en
place (5). Cette étude a comparé deux
bras recevant soit une injection quotidienne de Thyrogen® pendant 2 jours
consécutifs, soit trois injections à
3 jours d’intervalle. La scintigraphie
a été réalisée 2 jours après l’administration de 148 MBq (4 mCi)
d’131I, et la thyroglobuline sérique a
été dosée 2 à 3 jours après la dernière
injection. Les résultats de la scintigraphie et de la Tg sérique obtenus
après stimulation par rhTSH ont été
comparés à ceux obtenus après
sevrage en HT. Parmi les patients
ayant une maladie persistante, l’131I
SCE a été équivalente chez 80 % des
patients, supérieure chez 4 % après
rhTSH et chez 16 % en sevrage. La
Tg sérique était détectable (≥ 2 ng/ml)
chez 80 % des patients sous LT4 ; elle
était devenue détectable chez 100 %
d’entre eux après rhTSH et en sevrage.
– Le pic de Tg est obtenu 2 à 3 jours
après la dernière injection de Thyrogen®. Ce pic est habituellement moins
important sous rhTSH qu’en sevrage,
mais tous les patients ayant une
maladie persistante ont un taux de
Tg détectable sous rhTSH. Il est donc
nécessaire d’utiliser une trousse de
dosage de Tg sensible et de tenir
compte après rhTSH de tout taux de
Tg détectable, même faible ;
– Par ailleurs, la captation d’iode est
également plus faible après rhTSH
qu’en sevrage. Cela s’explique d’une
part par le fait que la stimulation par
rhTSH est moins prolongée, et d’autre
part par le fait que la biodisponibilité
de l’131I est moins importante, l’élimination urinaire étant plus rapide chez
les patients en euthyroïdie que chez
les patients en hypothyroïdie.
Qualité de vie, tolérance
et effets secondaires
La rhTSH permet d’éviter les
conséquences du sevrage en HT :
– Les symptômes de l’hypothyroïdie et ses effets sur le métabolisme
pondéral, le psychisme, l’homéostasie thermique, le transit intestinal
et le fonctionnement d’organes clés
tels que le cœur, le cerveau, le foie,
le rein… avec un risque d’aggravation de la maladie préexistante,
notamment cardiovasculaire et psychique, ou de modification du métabolisme de certains médicaments ;
– Une incapacité modérée ou sévère
à travailler et danger éventuel à
conduire un véhicule motorisé alors
que les réflexes sont amoindris. Ces
conséquences sont parfois minorées
par certains patients. Elles sont
d’autant plus à prendre en considération que ce sont des patients
jeunes, en âge de travailler.
La qualité de vie est maintenue et a
été nettement meilleure sous rhTSH
qu’en sevrage, et la préférence des
patients pour le Thyrogen® est générale. Il a également pu être estimé
une diminution du nombre de jours
d’arrêt de travail de l’ordre de
14 jours sous Thyrogen® par rapport
au sevrage.
Par ailleurs, les effets secondaires sont
minimes : les injections intramusculaires de Thyrogen® sont bien tolérées, et moins de 10 % des patients se
sont plaints de nausées ou de maux
de têtes transitoires et modérés.
Aucun patient n’a développé d’autoanticorps anti-TSH décelables.
médecine nucléaire
Radiodiagnostic,
Protocole d’utilisation
du Thyrogen®
Le protocole d’utilisation optimal
du Thyrogen® a été mis au point au
vu des résultats des études pilotes
réalisées :
– Injection intramusculaire de 0,9 mg
de rhTSH une fois par jour, deux jours
consécutifs ;
– Administration orale d’au minimum
148 MBq (4 mCi) d’131I le jour sui-
Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition (VIII), n° 6, novembre/décembre 2004 et (IX), n° 1, janvier/février 2005
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Radiodiagnostic,
médecine nucléaire
vant la deuxième injection de Thyrogen® ;
– Réalisation d’une scintigraphie du
corps entier 48 heures après l’administration d’131 I par une technologie
sensible (gamma-caméra équipée
d’un cristal épais et de collimateurs
haute énergie, balayage lent du corps
entier sur 30 minutes permettant
d’obtenir au moins 140 000 coups,
images statiques en pré temps de
10 minutes permettant d’obtenir au
moins 60 000 coups, détermination
quantitative éventuelle avec une
caméra double tête ayant été calibrée
et permettant l’acquisition simultanée
des faces antérieure et postérieure) ;
– Détermination du taux sérique de
Tg 3 jours après la deuxième injection de Thyrogen® avec une technique
de dosage sensible.
Études cliniques
additionnelles et consensus
européen
Des études réalisées chez plus de
2 000 patients suivis pour CTFP ont
confirmé les essais pilotes décrits
ci-dessus et apporté des éléments
supplémentaires (6).
Les résultats de ces études peuvent
être résumés en différents points :
– La rhTSH peut être utilisée dans le
suivi des CTFP, et les taux de Tg stimulés par sevrage ou par rhTSH sont
d’efficacité comparable pour la détection de la maladie persistante ou récidivante ;
– To u t t a u x d e T g d é t e c t a b l e
(> 1 ng/ml) au 3e jour après la seconde
injection de Thyrogen® doit être pris
en considération ;
– Lors du premier contrôle effectué
pendant l’année qui suit le traitement
initial, chez 10 à 20 % des patients,
la Tg indétectable sous HT devient
détectable à un taux souvent faible
(< 2-5 ng/ml) sous rhTSH, sans autre
signe visualisable de maladie. Chez
les deux tiers de ces patients, la Tg
sous rhTSH, retestée quelques mois
ou quelques années après, devient
indétectable. Chez d’autres, elle
reste détectable ou augmente, et il
220
est alors nécessaire de rechercher
activement une maladie persistante
ou une métastase. Au-delà d’un certain seuil de Tg sous rhTSH (> 510 ng/ml) qui reste à fixer, il est
recommandé d’administrer une dose
thérapeutique d’131I suivie d’une scintigraphie post-thérapeutique, notamment en cas d’augmentation du taux
à deux déterminations successives ;
– Il existe de rares faux négatifs de
Tg sous rhTSH, qui sont liés soit à
de petites adénopathies cervicales
qui ne sont détectées que par échographie, soit à des résidus néoplasiques minimes préalablement traités
par l’131I.
En conclusion, la combinaison du
dosage de Tg et de l’131I SCE est plus
informative que l’131I SCE seule ; la
Tg sous stimulation par rhTSH est
détectable chez la grande majorité des
patients ayant une maladie persistante
ou récidivante ; l’131I SCE est peu
informative chez la plupart des
patients ; l’échographie cervicale spécialisée paraît être la méthode la plus
sensible pour détecter les petites
adénopathies cervicales.
Sur la base de ces études et de ces
conclusions, un algorithme de surveillance a été proposé lors d’une
réunion de consensus d’experts
européens (6) : la surveillance à 1 an
est fondée sur le dosage de la Tg
après rhTSH et sur l’échographie
cervicale. Lorsque ces deux examens
sont normaux, le risque de rechute
est inférieur à 0,5 %. Lorsque le taux
de Tg devient détectable, il doit être
contrôlé quelques mois ou quelques
années plus tard ; en cas d’augmentation, l’administration d’une activité
thérapeutique est indiquée.
le cadre d’un programme d’utilisation compassionnelle, plusieurs centaines de patients ont été traités par
irathérapie après rhTSH, dans certaines situations particulières. Ces
situations sont liées à une insuffisance hypophysaire ne permettant
pas d’induire de production de TSH
endogène par sevrage en HT, ou à
une contre-indication au sevrage
(maladies concomitantes, notamment
cardiovasculaires, ou altération de
l’état général chez des personnes
âgées). Le résultat de ces traitements
réalisés par de multiples équipes n’a
pas encore fait l’objet d’une synthèse globale. Il apparaît cependant :
– Que la rhTSH permet d’induire
une captation nette de l’131I par les
lésions métastatiques ;
– Que sous rhTSH l’élimination de
l’iode disponible est plus rapide et
la stimulation moins prolongée qu’en
sevrage. Il est donc nécessaire d’utiliser des activités d’ 131I plus importantes sous rhTSH pour obtenir une
dosimétrie tumorale équivalente à
celle obtenue en sevrage ;
– Que la rhTSH produit une stimulation brutale et importante qui peut
induire des douleurs, voire des complications sur les localisations à risque
(système nerveux central, rachis ou
tumeur cervicale volumineuse). Ces
localisations doivent donc avoir fait
au préalable l’objet d’un bilan et des
techniques de consolidation possibles, et nécessitent une préparation
par corticoïdes à visée anti-inflammatoire et anticompressive (7).
Utilisation thérapeutique
de la rhTSH
Une des utilisations de la rhTSH est
la préparation à l’irathérapie de totalisation dans les CTFP de bon pronostic après chirurgie complète. En
effet, dans cette population de patients,
ce traitement a pour but de détruire
des reliquats thyroïdiens a priori normaux. Plusieurs études ont montré
que l’irathérapie de totalisation sous
Thyrogen® est réalisable, avec un
Utilisation dans le cadre
compassionnel
Le Thyrogen® n’a pas l’AMM pour
le traitement des patients atteins de
CTFP métastatiques. Cependant, dans
Utilisation de la rhTSH
lors de l’irathérapie ablative
des reliquats thyroïdiens
Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition (VIII), n° 6, novembre/décembre 2004 et (IX), n° 1, janvier/février 2005
taux de succès en termes d’ablation
complète qui dépend de l’activité
d’ 131I, administrée (8). Une étude
internationale et multicentrique randomisée, a été menée, incluant
60 patients évaluables et comparant
Patient sous hormonothérapie thyroïdienne (LT4)
0,9 mg
rhTSH
0,9 mg
rhTSH
148 MBq
131
I
1
Tg-TSH*
2
3
Scintigraphie
Jours
Dosages
4
5
Tg (TSH ?)**
* Tg-TSH à J1 se fait avant l’injection de Thyrogen® et permet de vérifier le taux de Tg et l’équilibre sous HT.
** TSH à J5 permet de vérifier qu’il y a bien eu injections de Thyrogen® et stimulation. Le pic de
TSH est à J3.
Figure 2. Protocole d’utilisation du Thyrogen®.
Protocole de surveillance des CTFP à faible risque (d’après 6)
Thyroïdectomie totale et totalisation par l’ I
SCE post-thérapeutique, examen clinique, Tg :
pas d’évidence de maladie
l’efficacité et la qualité de vie de l’irathérapie de totalisation en sevrage et
sous rhTSH. Cette étude, en cours
de publication (9), a montré que le
taux d’ablation des reliquats thyroïdiens par 3,7 GBq d’131I est comparable dans les deux groupes. Les
patients traités sous rhTSH ont
gardé une qualité de vie meilleure et
ont reçu des doses d’irradiation plus
faibles au niveau du corps entier et
du compartiment sanguin. Cela offre
désormais pour l’irathérapie ablative une alternative à la stimulation
par TSH endogène et donc à l’hypothyroïdie, dont les conséquences en
termes d’altération de l’état général
et de retentissement psychique ne sont
pas négligeables chez des patients
en période postopératoire.
médecine nucléaire
Radiodiagnostic,
Conclusion
131
Surveillance à 6-12 mois :
Tg stimulée par rhTSH (0,9 mg x 2), US cervicale, examen clinique sous LT4
Pas d’évidence de maladie
Tg indétectable
Pas d’autre anomalie
Diminution de la dose de LT4
Évaluation ≥ 1 an
TSH, Tg sous LT4,
examen clinique,
± US cervicale
Tg détectable
< seuil limite
institutionnel*
Pas d’autre anomalie
Répéter le dosage de Tg
sous rhTSH
à un intervalle ≥ 1 an ***
Tg diminuée
Tg détectable
> seuil limite
institutionnel*
et/ou autre anomalie**
Sevrage en LT4
Traitement par l’131I
et/ou chirurgie
SCE post-thérapeutique
Tg stable ou augmentée
Figure 3. Protocole recommandé pour les CTVP à faible risque. Les formes étendues (pT4
ou métastatiques) ou peu différenciées ou avec chirurgie initiale incomplète ou avec autoanticorps anti-Tg doivent être prises en charge par d’autres protocoles spécifiques.
* La valeur seuil de Tg sous rhTSH doit être validée pour chaque méthode de dosage.
** Toute anomalie suspecte à l’échographie justifie une cytoponction sous échographie.
*** Cet intervalle dépend du taux de Tg et du contexte clinique.
La TSH recombinante humaine, ou
rhTSH, est disponible sous le nom
de Thyrogen® pour le suivi des cancers thyroïdiens folliculaires et papillaires. Elle permet d’améliorer considérablement la qualité de vie de ces
patients. Le coût relativement élevé
de ce produit est contrebalancé par le
fait qu’il permet d’économiser de
nombreux jours d’arrêt de travail.
Une demande d’AMM est en cours
pour l’utilisation du Thyrogen® lors
de l’irathérapie de totalisation des
cancers thyroïdiens folliculaires et
papillaires de bon pronostic.
■
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withdrawal. J Clin Endocrinol Metab 2002;87:
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ablation of thyroid remnants after preparation
with recombinant human thyrotropin in differentiated thyroid carcinoma: results of an international, randomized, controlled study. En cours de
publication.
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