L Radio-chimiothérapie des cancers bronchiques D

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La Lettre du Cancérologue - Vol. XVI - n° 3 - mars 2007
Radio-chimiothérapie des cancers bronchiques
non à petites cellules de stade III inopérables
Chemoradiotherapy in nonoperable stage III non-small-cell lung cancer
●● T. Bouillet*
L
es cancers bronchiques constituent la première cause de
décès par cancer tant chez l’homme que chez la femme.
Les cancers bronchiques non à petites cellules (CBNPC)
représentent 80 % de tous les cancers, et 40 % des CBNPC sont
de stade IIIA ou IIIB inopérables.
La radiothérapie seule s’est imposée dans les années 1970 comme
supérieure au traitement palliatif dans les cancers bronchiques
localement évolués, avec une dose standard de l’ordre de 60 Gy
délivrés sur six semaines (1).
Néanmoins, les résultats étaient médiocres avec une médiane
de survie à moins de un an et des survies à deux ans de l’ordre
de 15 à 20 %, et de moins de 5 % à 5 ans (2).
Face à ces mauvais résultats, la chimiothérapie a été associée
à la radiothérapie.
La chimiothérapie peut être réalisée soit de façon séquentielle
avec deux modalités chronologiques, en induction avant la
radiothérapie, ou en consolidation après la radiothérapie, soit de
façon concomitante avec la radiothérapie selon deux modalités
de doses, faibles doses régulières hebdomadaires ou plurihebdo-
madaires à titre de radiosensibilisation, ou à des doses proches
des chimiothérapies systémiques toutes les trois semaines.
L’ensemble des essais thérapeutiques, qui servent de base de
décision thérapeutique a été réalisé chez des patients en bon
état général porteurs de cancers bronchiques IIIA ou IIIB, c’est-
à-dire OMS 0 ou 1 ou indice de Karnofsky supérieur à 70 et
avec une perte de poids de moins de 5 %. Leur utilisation pour
une proposition de soins doit donc tenir compte de ces critères
de sélection.
CHIMIOTHÉRAPIE D’INDUCTION
Trois essais ont prouvé la supériorité de la chimiothérapie initiale
suivie de radiothérapie, thérapeutique administrée selon un
mode séquentiel, sur la radiothérapie seule (3).
Ces trois essais retrouvent une supériorité d’une chimiothé-
rapie d’induction suivie d’une radiothérapie par rapport à
une radiothérapie seule, avec une amélioration de la médiane
de survie et de la survie à 5 ans. Le principal bénéfice concerne la
diminution du risque métastatique dans le bras chimiothérapie
d’induction puis dans le bras radiothérapie.
* Service d’oncologie médicale, hôpital Avicenne, Bobigny.
Des méta-analyses publiées dans les années 1995 (4-6) confir-
ment un bénéfice en termes de survie, du traitement séquentiel
par rapport à la radiothérapie seule (tableau I).
RADIOCHIMIOTHÉRAPIE CONCOMITANTE
Plusieurs essais de phase III (3) ont comparé une radiothérapie
seule avec une radio-chimiothérapie concomitante, retrou-
vant une amélioration de la survie, avec un meilleur contrôle
local, mais sans bénéfice en termes de contrôle métastatique.
La chimiothérapie, à base de sels de platine, utilisait des doses
inférieures à celles administrées en induction (tableau II).
Tableau I. Chimiothérapie d’induction suivie de radiothérapie versus
radiothérapie seule.
Étude
Nombre
de
patients
Traitement
Médiane
de survie
(mois)
Survie
à 5 ans
(%)
p
CALGB 155 Cisplatine/Vlb RTH 60 Gy
versus TRT seul
13,7
9,6
17
6
< 0,05
RTOG
458 Cisplatine/Vlb RTH 60 Gy
Cisplatine/Vlb Hfx RTH 69,6 Gy
RTH 60 Gy
13,2
12
11,4
8
6
5
0,04
Le Chevalier
et al.
353 PVCC RTH
RTH
12
10
12
4
< 0,02
RTH Hfx : radiothérapie hyperfractionnée ; RTH : radiothérapie
Tableau II. Chimio-radiothérapie concomitante versus radiothérapie
seule.
Étude
Nombre
de
patients
Traitement
Survie
à 3 ans
(%)
p
EORTC 331 Cisplatine quotidien Cisplatine hebdomadaire
RTH
16
13
2
0,009
Jeremic
et al.
169 RTH
Hfx RTH et CB/étoposide
Hfx RTH et CB/étoposide
6,6
23
16
0,0024
Jeremic
et al.
131 Hfx RTH
Hfx RTH et CB/étoposide
9
23
0,021
CB : carboplatine ; RTH Hfx : radiothérapie hyperfractionnée ; RTH : radiothérapie.

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Une méta-analyse publiée en 2005 (7) retrouve une amélioration
de la survie en cas de radio-chimiothérapie concomitante par
rapport à la radiothérapie seule avec un risque relatif de décès de
0,89 en cas de radio-chimiothérapie concomitante par rapport à
une radiothérapie seule, correspondant à un bénéfice en termes
de survie à 2 ans de 4 %.
RADIOCHIMIOTHÉRAPIE CONCOMITANTE OU
TRAITEMENTS SÉQUENTIELS CHIMIOTHÉRAPIE
PUIS RADIOTHÉRAPIE ?
Quatre essais publiés comparent une chimiothérapie soit
réalisée de façon séquentielle soit de façon concomitante à
doses standard, et non à visée potentialisatrice, et associée à
une radiothérapie classique (tableau III).
Ces essais retrouvent systématiquement un bénéfice de
l’association concomitante radio-chimiothérapie en termes
de survie avec comme principale toxicité un accroissement
du taux et de l’intensité des toxicités aiguës, en particulier
d’œsophagite (8-11), mais sans augmentation du taux de
toxicité tardive.
Il existe un bénéfice de survie en faveur des traitements de
radio-chimiothérapie concomitante par rapport aux traitements
séquentiels quand la dose de chimiothérapie est suffisamment
importante et non simplement radio-sensibilisante.
RÔLE DE LA CHIMIOTHÉRAPIE D’INDUCTION EN CAS
DE RADIOCHIMIOTHÉRAPIE CONCOMITANTE
L’essai du CALGB (12) compare une radiothérapie à 66 Gy sous
carboplatine + paclitaxel concomitante, hebdomadaire contre
la même radio-chimiothérapie concomitante, mais précédée de
deux cycles de carboplatine + paclitaxel d’induction.
Cet essai ne retrouve aucune différence en médiane de survie
ou en survie à un an.
La chimiothérapie d’induction ne semble donc pas apporter
de bénéfice supplémentaire à une radio-chimiothérapie seule
concomitante.
RADIOCHIMIOTHÉRAPIE CONCOMITANTE
OU RADIOTHÉRAPIE SEULE EN CAS
DE CHIMIOTHÉRAPIE D’INDUCTION ?
L’essai CTRT 99/97 compare après deux cycles de chimiothé-
rapie d’induction par carboplatine + paclitaxel chez des patients
non progressifs, une radiothérapie seule à 60 Gy ou une radio-
chimiothérapie avec paclitaxel hebdomadaire.
La survie médiane est de 14,1 mois dans le bras radiothérapie
seule et de 18,7 mois dans le bras chimiothérapie + radiothé-
rapie. Cette différence n’est pas statistiquement significative
(p = 0,091). En revanche, le temps jusqu’à progression est plus
important dans le bras radio-chimiothérapie (11,5 mois) que
dans le bras radiothérapie seule (6,3 mois).
La radio-chimiothérapie semble donc être supérieure à une
radiothérapie seule après chimiothérapie d’induction chez des
patients non progressifs sous le traitement d’induction (13).
RÔLE DES CHIMIOTHÉRAPIES
POSTRADIOTHÉRAPIE ?
Dans une phase II récente publiée par le SWOG (14), des patients
en stade IIIB reçoivent une chimiothérapie à base de sels de
platine et de VP 16 à pleines doses et une radiothérapie conco-
mitante, suivie de trois cycles de chimiothérapie par docétaxel
en consolidation. Les résultats sont impressionnants avec une
survie à deux ans de 54 % et une survie médiane de 26 mois.
Cet essai de phase II est isolé actuellement et nécessite une
confirmation. Une chimiothérapie de consolidation paraît une
voie de recherche importante.
QUELLE EST DONC LA MEILLEURE SÉQUENCE
THÉRAPEUTIQUE : SÉQUENTIELLE, CONCOMITANTE
OU CONSOLIDATION ?
L’essai LAMP (15) est une phase II non comparative, évaluant
sur des stades IIIB non à petites cellules une chimiothérapie
initiale sous forme de 2 cycles de carboplatine + paclitaxel, suivie
Tableau III. Chimio-radiothérapie séquentielle versus radio-chimiothérapie concomitante.
Étude (n) Chimiothérapie Radiothérapie (Gy) Schéma Médiane de survie (mois) Survie actua. (%) p
Furuse et al. (320) Mitomycine + cisplatine
+ vindesine 56 Séquentiel Concomitant
13
17
9 (5 ans)
16 (5 ans) 0,04
Curran et al. (610) Cisplatine +
vinblastine 63 Séquentiel Concomitant
14,6
17,1
18 (3 ans)
26 (3 ans) 0,04
Zatloukal et al. (102) Cisplatine +
vinorelbine 60 Séquentiel Concomitant
16,6
12,9 0,023
Fournel et al. (212) Cisplatine +
étoposide 66 Séquentiel Concomitant
14,5
16,3
24 (2 ans)
35 (2 ans) NS

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d’une radiothérapie exclusive à 63 Gy, la même chimiothérapie
d’induction pour deux cycles suivie d’une radiothérapie identique
sous carboplatine hebdomadaire, et un troisième bras comparant
cette même radio-chimiothérapie sous carboplatine suivie
de deux cycles de consolidation par carboplatine + paclitaxel.
Cet essai retrouve une survie médiane supérieure dans le groupe
radiothérapie concomitante suivie de chimiothérapie de conso-
lidation par rapport au bras séquentiel et au bras induction, puis
concomitant (tableau IV).
Cet essai ne permet pas de conclure en raison de problèmes
méthodologiques.
La méta-analyse, publiée en 2006 (16), compare d’après les
critères de survie, les essais de radiothérapie seule, de traite-
ment séquentiel, de traitement concomitant, et retrouve une
amélioration de la survie successive entre radiothérapie seule,
chimiothérapie d’induction puis radiothérapie, chimiothérapie
d’induction puis radio-chimiothérapie et radio-chimiothérapie
concomitante d’emblée. Le meilleur bras est la radio-chimio-
thérapie concomitante.
Pour l’instant, la séquence idéale de chimiothérapie et de radio-
thérapie ne paraît pas clairement évidente. Une radio-chimio-
thérapie concomitante semble supérieure à une chimiothérapie
initiale d’induction suivie de radiothérapie exclusive. La chimio-
thérapie d’induction n’apporte pas de bénéfice supplémentaire à
une radio-chimiothérapie concomitante. La chimiothérapie de
consolidation paraît être une voie thérapeutique prometteuse.
Par ailleurs, l’ensemble des protocoles de radio-chimiothérapie
utilise une association de sels de platine, de vinorelbine ou de
taxanes. Aucun essai n’a porté sur la définition de la meilleure
combinaison possible de drogues ou sur l’apport des nouvelles
drogues.
Ces données sont valables pour des patients en bon état général,
avec des pertes de poids de moins de 5 % et OMS 0 ou 1.
Le taux de contrôle locorégional reste néanmoins médiocre,
ce qui amène à discuter une amélioration de l’efficacité de
l’irradiation grâce à de nouvelles techniques de radiothérapie.
APPORT DES NOUVELLES TECHNOLOGIES
EN RADIOTHÉRAPIE
Malgré la radio-chimiothérapie la plus optimale possible, le taux
de rechute locale et régionale est important, ce qui souligne l’im-
portance de l’amélioration du contrôle local par la radiothérapie.
Cet accroissement d’efficacité de la radiothérapie passe par une
amélioration de la technique de réalisation de l’irradiation tant
sur le plan spatial que chronologique.
EFFETDOSE EN RADIOTHÉRAPIE
Le taux de rechute locale diminue avec l’augmentation de la
dose au-delà des classiques 60 Gy et incite donc à proposer une
augmentation de la dose d’irradiation.
Cette escalade de doses est possible grâce aux nouvelles techni-
ques de dosimétries conformationnelles tridimensionnelles qui
permettent de mieux délimiter les volumes critiques tumoraux
et les organes cibles à protéger.
Trois principaux organes thoraciques sont critiques et à
protéger : le poumon (moins de 35 % de la somme des deux
volumes pulmonaires doit recevoir au maximum 20 Gy, moins
de 25 % de la somme des deux volumes pulmonaires doit recevoir
moins de 30 Gy), la moelle épinière cervico-thoracique (la dose
médullaire doit rester inférieure à 45 Gy) et, enfin, l’œsophage
(moins de 50 % de l’œsophage doit recevoir 50 Gy).
L’effet-dose a été mis en évidence dans l’essai d’escalade de doses
RTOG 93,11. L’accroissement de doses délivrées était réalisé en
utilisant des fractions d’1,2 Gy, deux fois par jour, jusqu’à un
total de doses selon 5 paliers : 60, 64,8, 69,6, 74,4 et 79,9 Gy.
Le taux de survie le plus important a été obtenu pour la dose de
69,6 Gy sans bénéfice au-delà. Cette absence de bénéfice peut
résulter de l’augmentation de la durée du traitement diminuant
cependant l’efficacité de la radiothérapie.
La phase I d’escalade de doses (17) retrouve la dose délivrée
comme facteur prédictif de contrôle locorégional, avec trois
niveaux de dose étudiés : 60-69 Gy, 74-84 Gy, 92-103 Gy.
Le niveau de dose est un facteur prédictif indépendant à la fois
de la survie globale et du taux de contrôle locorégional. Chaque
augmentation de 1 Gy accroît le contrôle locorégional à long
terme entre 3 et 5 ans de 1 % et augmente la survie de 3 %.
Les techniques d’irradiation conformationnelle ont permis
dans plusieurs essais de phase II d’augmenter les doses à des
niveaux supérieurs à 70 Gy sur le volume tumoral retrouvant
une amélioration de la survie par rapport aux séries historiques
sans augmentation importante de la toxicité. Mais, ces moda-
lités de radiothérapie à fortes doses nécessitent une dosimétrie
conformationnelle prévisionnelle très précise, une limitation du
volume pulmonaire selon les critères déjà vus et une parfaite
reproductibilité du positionnement du patient (18).
Une augmentation de la dose pour dépasser celle de 70 Gy sur de
petits volumes tumoraux sur une période de l’ordre de 7 semaines
paraît donc possible en pratique courante. L’une des difficultés de
Tableau IV. Essai LAMP.
Traitement Chimiothérapie
RTH
Chimiothérapie
concurrent
RTH chimiothérapie
Concomitant
chimiothérapie
chimiothérapie
Modalité Séquentielle Induction/
concomitant Concomitant/ consolidation
Médiane
survie 13,1 mois 12,7 mois 16,3 mois
Survie globale
1 ans 59 % 53 % 64 %
Survie globale
2 ans 28 % 24 % 31 %

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cette augmentation est l’utilisation de traitements conventionnels
de 1,8 à 2 Gy par semaine, 5 fois par semaine, ce qui rallonge
la durée totale de traitement et diminue probablement le taux
de contrôle locorégional du fait de la repopulation tumorale
survenant en cours d’irradiation.
RACCOURCISSEMENT DE LA DURÉE TOTALE
DE L’IRRADIATION
Les modalités de répartition de l’irradiation peuvent être égale-
ment modifiées pour améliorer les résultats.
L’objectif est d’augmenter le taux de contrôle locorégional en
raccourcissant la durée totale de traitement pour éviter les
repopulations cellulaires survenant en cours de radiothérapie.
Plusieurs modes de fractionnement sont employés pour exploiter
la différence de réparation des lésions radio-induites entre les
tissus normaux et les tissus tumoraux, et pour essayer d’empêcher
l’augmentation de cinétique de prolifération des cellules tumo-
rales, accélération de croissance, qui survient en règle général
4 semaines après le début de la radiothérapie.
L’hyperfractionnement correspond à la réalisation de plusieurs
séances d’irradiation quotidiennes, espacées d’un minimum de
6 heures afin de permettre une réparation des lésions potentielle-
ment létales survenant au sein des tissus sains et d’administrer une
dose totale supérieure à celle réalisée en fractionnement classique.
Cette approche permet d’augmenter la dose délivrée tout en respec-
tant le même niveau de toxicité tardive sur les tissus sains. Ce frac-
tionnement accéléré vise à diminuer la durée totale de traitement
afin d’éviter la prolifération tumorale accélérée qui survient en cours
de radiothérapie. Deux stratégies se discutent : le CHART qui est
réalisé selon trois séances quotidiennes sans interruption, y compris
le week-end, jusqu’à un niveau de dose totale plus faible que la radio-
thérapie classique. Le HART est la même stratégie de radiothérapie,
mais avec des périodes d’arrêt correspondantes aux week-ends.
Plusieurs essais ont utilisé le CHART réalisé à 54 Gy en trois
irradiations quotidiennes d’1,5 Gy, 12 jours de suite, comparati-
vement à une radiothérapie à 60 Gy en fractionnement classique.
Ces essais retrouvent une amélioration du taux de contrôle
locorégional et une amélioration de la survie, au prix d’une
toxicité accrue, mais qui paraît contrôlable (19, 20).
DURÉE TOTALE DE L’IRRADIATION
La durée totale du traitement a un impact important sur la survie
des cancers bronchiques irradiés. La réactualisation des essais
de radio-chimiothérapie concomitante du RTOG (essais 91/06,
92/04, 94/10) retrouve qu’en analyse multivariable la durée totale
du traitement est une variable continue ayant un impact négatif sur
la survie. Chaque jour de prolongation de traitement augmente de
2 % le risque de décès (21). Il est estimé en pratique courante que la
survie à 3 ans diminue de 1,7 % par jour d’allongement de la durée
totale de la radiothérapie prévue (22). Le respect de la durée totale
de l’irradiation est donc un objectif important en radiothérapie.
MODIFICATION DE FRACTIONNEMENT
EN ASSOCIATION AVEC LA CHIMIOTHÉRAPIE
L’essai ECOG 25-97 (20) compare, après deux cycles d’induc-
tion paclitaxel + carboplatine, soit une radiothérapie classique
à 64 Gy, soit une HART à 57,6 Gy sous forme de 1,5 Gy trois
fois par jour sur 2,5 semaines. Cet essai retrouve une tendance à
l’amélioration de la médiane de survie, de la survie à deux ans et
trois ans, mais non statistiquement significative en faveur du bras
HART. L’analyse retrouve une diminution dans le bras HART des
métastases à distance, effet qui peut être lié à la réduction de la
durée totale du traitement à 2,5 semaines au lieu de 7, limitant
les risques de “re-population cellulaire” au niveau thoracique.
Malgré l’effet de l’augmentation de dose et du raccourcissement
de la durée totale du traitement, le rôle de l’hyperfractionnement
et l’escalade de doses restent discutés. Il y a pour l’instant trop peu
d’évidence pour imposer l’hyperfractionnement ou le CHART
en routine pour les CBNPC de stade III.
PLACE DE LA RADIOTHÉRAPIE CÉRÉBRALE
ET MÉTASTASES
Pratiquement la moitié des patients porteurs de CBNPC de
stades IIIA et IIIB développera des métastases cérébrales. Cette
évolution métastatique cérébrale est la première cause de rechute
pour 15 à 30 % des patients et est responsable d’une survie courte
de l’ordre de 3 à 6 mois. Des essais anciens (23-25) retrouvent une
diminution du risque de métastases cérébrales sans différence
de survie. Un essai de radiothérapie prophylactique cérébrale
pour les cancers bronchiques IIIA ou IIIB en réponse complète
ou partielle après un traitement locorégional est en cours (essai
RTOG 0214). Cette irradiation cérébrale prophylactique ne peut
être actuellement de pratique courante.
APPORT DE NOUVELLES TECHNOLOGIES
L’objectif est, pour chaque technique, d’accroître la dose de radio-
thérapie sur les tissus tumoraux en protégeant les tissus sains.
La tomographie à émission de positons permet de mieux définir
les zones tumorales actives en excluant les zones non tumorales
du volume irradié, mais aussi d’accroître la dose d’irradiation sur
les zones les plus actives. De nouvelles technologies en radiothé-
rapie apparaissent en pratique courante, en particulier l’IMRT,
mais aussi de nouvelles machines comme le Cyberknife ou la
tomothérapie, techniques prometteuses, nécessitant cependant,
pour l’instant, une évaluation de leurs résultats thérapeuti-
ques. Les systèmes de contrôle de l’irradiation en fonction de la
respiration dite Gating doivent permettre de limiter le volume
d’irradiation en évitant les erreurs dues aux mouvements de la
cible pulmonaire au cours de la respiration. Des études sont
actuellement en cours pour évaluer l’interaction et le bénéfice
des différents inhibiteurs des récepteurs à l’EGF en association
avec la radio-chimiothérapie, et ce de façon synchrone.

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CONCLUSION
Le traitement des cancers bronchiques IIIA ou IIIB non opéra-
bles est toujours un domaine de recherche (26). Le meilleur bras
reste actuellement une radio-chimiothérapie concomitante qui
est supérieure à un traitement séquentiel. Des traitements de
consolidation après chimiothérapie + radiothérapie concomi-
tante semblent être efficaces (27). Une augmentation de la dose
de radiothérapie et un raccourcissement de la durée totale du
traitement en association dans des protocoles de radio-chimio-
thérapie semblent être prometteurs (28).
Les modalités thérapeutiques proposées au quotidien doivent
tenir compte des différences de présentation clinique, en particu-
lier de l’état général, de l’altération de la fonction respiratoire et
des comorbidités qui peuvent grandement différer de la situation
clinique des patients inclus dans les essais thérapeutiques. ■
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