Quel risque hémorragique et quelle prise en charge périopératoire avec les nouveaux anticoagulants

DOSSIER THÉMATIQUE
Cœur et anesthésie
Quel risque hémorragique
et quelle prise en charge
périopératoire avec
les nouveaux anticoagulants
et antiplaquettaires ?
New oral anticoagulants and new antiplatelet agents:
induced-bleeding risk and perioperative management?
M. Samama*
L
es 5 dernières années auront été riches dans le
domaine de la pharmacologie des antithrombotiques. En 2012, ces nouveaux agents anticoagulants ou antiplaquettaires ont presque terminé leurs
phases de développement et abordent à présent les
rivages de l’utilisation clinique à large échelle. Beaucoup d’enthousiasme émerge de la part des utilisateurs… mais les ennuis pourraient commencer si l’on ne
réfléchit pas à la gestion périopératoire de ces agents.
Nouveaux anticoagulants
L’arrivée de 3 nouveaux anticoagulants oraux
complique la vie des praticiens. Que faire quand on a
prévu une anesthésie neuraxiale ou un bloc profond ?
Que faire devant une dose thérapeutique de ces médicaments chez un patient traité pour une fibrillation
atriale ou une thrombose veineuse profonde ?
Anesthésie neuraxiale
Les recommandations 2010 de la Société européenne
d’anesthésiologie (ESA) parues en décembre 2010 (1)
proposent des attitudes simples qui reposent sur
une hypothèse pharmacocinétique (2) : avant de
réaliser une anesthésie axiale, on attend 2 demi-vies
du médicament si celui-ci est prescrit uniquement à
dose préventive (par exemple, la demi-vie du rivaroxaban est de 9-13 h, le délai de 18-26 h). Puis l’on
recommence le traitement au minimum après un
délai de 8 heures une fois l’intervention finie (temps
nécessaire pour une hémostase, consensus d’experts),
délai auquel on retranche le temps pour arriver au
pic de concentration ou Tmax (par exemple Tmax du
dabigatran 2 h, délai 8-2 h = 6 h). Toutefois, compte
tenu de l’importante variabilité intra- et inter-individuelle (vide infra), ces recommandations sont à
prendre avec une grande prudence (tableau) [1].
Tableau. Recommandations européennes pour la gestion des nouveaux anticoagulants chez les patients bénéficiant d’une
anesthésie neurasiale (rachianesthésie et péridurale) [1].
* Service d’anesthésie-réanimation,
groupe hospitalier Cochin-BrocaHôtel-Dieu, Paris.
Délai avant la ponction
ou l’ablation du cathéter
Délai après la ponction
ou l’ablation du cathéter
Tests biologiques
Rivaroxaban
(prophylaxie, 10 mg/j)
18-26 h
4-6 h
Anti-Xa spécifique
Apixaban
(prophylaxie, 2,5 mg × 2)
20-30h
4-6h
Anti-Xa spécifique
Dabigatran
(prophylaxie, 150-220 mg)
Contre-indication
6h
Temps de thrombine diluée
16 | La Lettre du Cardiologue • n° 461-462 - janvier-février 2013
Points forts
Mots-clés
»» Les nouveaux anticoagulants peuvent apporter un certain nombre d’avantages aux patients, mais leur
gestion périopératoire est difficile.
»» En cas de procédure réglée, une interruption de 5 jours de traitement est proposée, suivie ou non d’un
relais par héparine. Il dérive de la gestion des antivitamines K.
»» En règle générale, la prudence est de règle en cas d’atteinte de la fonction rénale ou d’âge avancé.
»» Il n’existe pas d’antidote pour l’instant. Les concentrés de complexe prothrombinique non activés (CCP)
ou activés (FEIBA) ont été proposés sans preuve d’une efficacité chez le patient qui saigne.
»» Le monitorage est à développer mais les zones thérapeutiques ne sont pas encore bien connues.
»» La gestion des antiplaquettaires repose essentiellement sur le respect des délais d’interruption pour éviter
une majoration du risque hémorragique : 5 jours pour le clopidogrel et le ticagrélor, 7 jours pour le prasugrel.
Nouveaux
anticoagulants oraux
Antiplaquettaires
Hémorragie
Thrombose
Anesthésie locorégionale
Chirurgie
Fibrillation atriale
Les excellents résultats présentés par le dabigatran
(étude RELY) [3], le rivaroxaban (étude ROCKET-AF)
[4] et l’apixaban (étude ARISTOTLE) [5] comparés
aux antivitamines K (AVK) dans l’arythmie complète
par fibrillation atriale (FA), suivis de l’obtention d’autorisations de mise sur le marché, vont très certainement conduire à remplacer progressivement les
AVK par ces nouveaux anticoagulants oraux (ACO),
au fur et à mesure de leur mise à disposition. Un
nombre croissant de patients seront donc exposés
à ces produits.
En pratique, les équipes soignantes sont, ou seront,
confrontées à des patients traités par des doses curatives de nouveaux anticoagulants, qui se présentent
pour de la chirurgie réglée ou pour une urgence.
Une réflexion s’est établie au sein du Groupe d’intérêt en hémostase périopératoire (GIHP), à l’initiative de Pierre Sie et de Pierre Albaladejo (6).
Un certain nombre d’idées peuvent être résumées
de la manière suivante :
➤➤ Il est très difficile de prévoir la demi-vie des
nouveaux ACO, car il existe une énorme variabilité
inter- et intra-individuelle dans l’effet pharmacodynamique mesurable de ces médicaments. Par ailleurs,
leur métabolisme passe par une protéine, la P-GP,
et le cytochrome 3A4. De nombreux médicaments,
notamment à visée cardiovasculaire, interfèrent avec
cette protéine et ce cytochrome, induisant ainsi
des modifications d’absorption, de métabolisme
et de demi-vie. L’âge, la fonction rénale, le poids,
sont aussi des facteurs confondants. Il est dès lors
extrêmement compliqué d’essayer de construire un
modèle prédictif. En conséquence, décider d’appliquer la même règle pour tout le monde, avec une
interruption d’une durée de 2 demi-vies, n’est pas
réaliste.
➤➤ À ce jour, il n’existe par d’antagonistes disponibles
permettant de réverser l’effet de ces médicaments.
Si les concentrés de complexe prothrombinique ont
déjà été utilisés chez l’animal (7) et le volontaire
sain (8) avec une efficacité sur les tests biologiques,
notamment pour les anti-Xa, aucun effet sur le
saignement n’a été mis en évidence chez l’animal,
et les données cliniques chez le patient traité sont
absentes.
➤➤ Le temps de thrombine diluée (Haemoclot®) pour
le dabigatran et l’activité anti-Xa pour le rivaroxaban
et l’apixaban sont certes réalisables à présent dans
la majorité des laboratoires, mais l’interprétation
des résultats n’est pas facile. En d’autres termes, les
valeurs rendues par le laboratoire ne permettent pas
pour l’instant au clinicien de gérer ces médicaments
en périopératoire.
➤➤ Il semble donc qu’il faille globaliser l’ensemble
des nouveaux anticoagulants oraux : dabigatran,
rivaroxaban, apixaban, et bientôt edoxaban, pour
simplifier leur gestion périopératoire et adopter une
seule politique commune.
➤➤ En chirurgie réglée, une interruption des traitements 5 jours avant la procédure semble suffisante,
au vu de la pharmacocinétique de ces produits. Le
dabigatran, dont l’élimination est essentiellement
rénale et la demi-vie atteint 17 heures, n’est – le plus
souvent – plus présent dans la circulation plasmatique au-delà des 4 jours. Pour le rivaroxaban, dont
la demi-vie oscille entre 7 et 13 heures, le délai est
un peu plus court. L’apixaban a, quant à lui, une
demi-vie de 10 à 15 heures (9).
➤➤ Les patients pourraient être gérés en adoptant
une stratégie mimant les recommandations de la
Haute Autorité de santé française sur les AVK. La
même stratification pourrait être proposée, mettant
d’un côté des patients à risque thrombotique élevé
qui bénéficieront d’un relais par héparine de bas poids
moléculaire (HBPM), 2 injections sous-cutanées par
jour, et les autres. Il s’agit des patients en arythmie
complète ayant un antécédent embolique et de ceux
traités récemment pour un événement thromboembolique veineux à haut risque (les patients
porteurs d’une valve mécanique quelle qu’elle soit
doivent rester traités par AVK pour l’instant). Pour les
autres patients, traités pour un risque thrombotique
moins important, l’arrêt simple du traitement anticoagulant oral pendant 5 jours semble suffisant, sans
relais HBPM. Enfin, un certain nombre de procédures
actuellement réalisées sans interruption des AVK,
comme la chirurgie buccodentaire ou la plupart des
endoscopies digestives, doivent très probablement
pouvoir également être réalisées sous traitement,
ou après une interruption de 24 heures.
➤➤ En ce qui concerne la reprise périopératoire des
ACO, le GIHP propose la reprise à dose prophylac-
Highlights
»» New oral anticoagulant
agents may provide some
improvement as compared with
previous agents. However, their
perioperative management is
confusing.
»» In case of scheduled surgery
or procedure, as for vitamin K
antagonists, a 5 days interruption of the treatment is
suggested, followed or not by
an heparin bridge.
»» Impaired renal function
and advanced age have to be
considered seriously.
»» No antidote is available yet.
Prothrombin complex concentrates or FEIBA have been
proposed but no clinical confirmation has been published.
»» Biological test are being
developed but up to now, the
therapeutic intervals are not
well defined.
»» New antiplatelet management is driven by the duration
of the withdrawal for these
agents, i.e. 5 days for clopidogrel and ticagrelor, and 7 days
for prasugrel.
Keywords
New oral anticoagulants
New antiplatelet agents
Thrombosis
Bleeding
Regional anesthesia
Surgery
La Lettre du Cardiologue • n° 461-462 - janvier-février 2013 | 17 DOSSIER THÉMATIQUE
Cœur et anesthésie
Références
bibliographiques
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2009;361:1139-51.
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in nonvalvular atrial fibrillation.
N Engl J Med 2011;365:883-91.
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atrial fibrillation. N Engl J Med
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complex concentrate and
recombinant activated factor
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rabbit model. Anesthesiology
2012;116:94-102.
8. Eerenberg ES, Kamphuisen
PW, Sijpkens MK, Meijers JC,
Buller HR, Levi M. Reversal of
rivaroxaban and dabigatran by
prothrombin complex concentrate: a randomized, placebocontrolled, crossover study in
healthy subjects. Circulation
2011;124:1573-9.
Liens d’intérêts. L ’auteur déclare
avoir des liens d’intérêts avec Sanofi,
BMS, Pfizer, Bayer, Boehringer-­
Ingelheim, Leo Pharma, Lilly, DaiichiSankyo, Astra-Zeneca.
Quel risque hémorragique et quelle prise en charge périopératoire
avec les nouveaux anticoagulants-antiplaquettaires ?
tique le soir suivant l’intervention, jusqu’à ce que
l’hémostase chirurgicale soit stabilisée et/ou que
le cathéter d’anesthésie locorégionale (ALR) soit
enlevé, pour reprendre ensuite à dose plus importante, étant entendu que les patients valvulaires
ne sont pas traités, du moins en théorie, par les
nouveaux anticoagulants.
De nombreuses questions demeurent, dont celle
de l’arrivée en urgence d’un patient traité à dose
efficace (dose thérapeutique) avec un nouvel anticoagulant oral :
➤➤ Le dabigatran est éventuellement dialysable ;
ce n’est pas le cas du rivaroxaban et, pour l’instant,
aucun antidote n’est disponible. Les concentrés de
complexe prothrombinique non activés (PCC ou PPSB,
50 U/kg) ou activés (Feiba®, 30 U/kg) pourraient avoir
une utilité, surtout pour les anti-Xa (rivaroxaban,
apixaban), mais sans preuve formelle. Dans tous les
cas, l’ALR neuraxiale sera évitée, si possible. La réalisation de dosages biologiques (Haemoclot® ou anti-Xa
spécifique), quand elle est possible, pourrait aider à
décider de l’attitude à suivre. À défaut, les dosages
du taux de prothrombine et du temps de céphaline +
activateur sont possibles. Les propositions actualisées
du GIHP sont à consulter sur le site ­www.eurekapro.fr.
Nouveaux antiplaquettaires
Deux nouveaux agents antiplaquettaires sont à
présent disponibles.
Le prasugrel est un nouvel inhibiteur du récepteur
plaquettaire à l’ADP P2Y12 (10). Contrairement au
clopidogrel, il développe une inhibition de l’agrégation plaquettaire de plus de 80 % (pour moins de
40 % en moyenne pour le clopidogrel). La variabilité interindividuelle à la réponse est extrêmement
faible. Ce médicament a été comparé favorablement
au clopidogrel pour la prévention des événements
coronariens, au prix toutefois d’une majoration du
risque hémorragique (11). Dans cette étude pivot
Triton TIMI 38, chez les quelques patients qui ont dû
être opérés pour un pontage coronaire, les hémorragies majeures ont été beaucoup plus nombreuses
avec le prasugrel qu’avec le clopidogrel, et la durée
du saignement a été beaucoup plus prolongée. La
durée minimale d’interruption du prasugrel avant
une intervention chirurgicale est de 7 jours.
Le ticagrélor agit également sur le récepteur P212, mais
il n’appartient pas à la famille des thiénopyridines (10).
Il est réversible. Sa demi-vie est de 6 à 12 heures. Il
agit directement, sans passer par une métabolisation
hépatique. Dans l’étude PLATO, il a montré une meil-
18 | La Lettre du Cardiologue • n° 461-462 - janvier-février 2013
leure efficacité que le clopidogrel, sans majoration
nette du risque hémorragique (12). Il a pu aussi réduire
la mortalité. Toutefois, l’analyse en sous-groupes a
montré une incidence d’hémorragies intracrâniennes
fatales plus importante avec le ticagrélor qu’avec le
clopidogrel (11 versus 1), confirmant ainsi indirectement la puissance de cette molécule. En dépit de sa
réversibilité, le ticagrélor se redistribue après s’être fixé
sur des fibres musculaires lisses, et la durée d’interruption minimale consensuelle pour ce médicament
est de 5 jours. L’autorisation de mise sur le marché
recommande d’ailleurs 7 jours d’interruption. Un travail
récent d’Eisenberg a colligé des thromboses de stents
tardives et très tardives (13). Il a pu montrer que l’interruption de la bithérapie antiplaquettaire clopidogrel +
aspirine était responsable d’une thrombose de stent
rapide survenant en moyenne au 7e jour pour 75 %
des patients, alors que chez les patients chez qui l’on
interrompait le clopidogrel mais chez qui l’on poursuivait l’aspirine, la fréquence de thrombose de stent ne
dépassait pas 6 % pour un délai moyen de survenue
de 122 jours. La conclusion des auteurs est donc qu’il
faut, dans la mesure du possible, poursuivre l’aspirine si
l’on doit interrompre le clopidogrel. Ce raisonnement
pourrait tout aussi bien s’appliquer pour le prasugrel
et le ticagrélor. En corollaire, on comprendra également que la reprise postprocédurale du prasugrel et du
ticagrélor n’est pas une urgence absolue si l’aspirine a
été poursuivie. Une dose de charge n’est pas non plus
nécessaire. La reprise le lendemain de la chirurgie avec
une dose unitaire des médicaments semble suffisante.
Pour l’ALR, les recommandations 2010 de l’ESA sont
extrêmement claires : il n’est pas question de réaliser
une ALR neuraxiale chez un patient encore traité par
prasugrel ou ticagrélor (1). Il faudra donc interrompre
ces produits pendant respectivement 7 et 5 jours. Ils
seront ensuite repris 6 heures après l’ablation du
cathéter (1).
En cas d’urgence, la transfusion prophylactique de
plaquettes n’est pas recommandée. Elle ne sera
prescrite qu’en cas d’hémorragie per- ou postopératoire mettant en jeu le pronostic fonctionnel de
l’intervention, ou, au pire, le pronostic vital.
Conclusion
Que ce soit pour les nouveaux anticoagulants oraux
ou les nouveaux antiplaquettaires, les équipes anesthésiques vont devoir apprendre à gérer ces médicaments en périopératoire, et les propositions avancées
ici (logiques et de bon sens) doivent maintenant
subir l’épreuve du feu. ■
DOSSIER THÉMATIQUE
Cœur et anesthésie
Quel risque hémorragique et quelle prise en charge périopératoire
avec les nouveaux anticoagulants et antiplaquettaires ?
Références bibliographiques
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38 | La Lettre du Cardiologue • n° 461-462 - janvier-février 2013
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N Engl J Med 2009;361:1045-57.
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