1 Les Antithrombotiques
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Historique des Anticoagulants • Les Antithrombotiques Prescrits depuis plus de 50 ans, nbre de patients chirurgicaux sous antithrombotiques en préopératoire pour MTEV ou pathologies cardiovasculaires • Médicaments avec le défaut (risque hémorragique) de leur qualité (antithrombotique) • Antithrombotiques : Les Antiplaquettaires Les Anticoagulants TIH NON Petites Molécules de synthèse AntiIIa directs efficacité thrombine libre + liée Christine Mouton, Laboratoire d’Hématologie, Hôpital cardiologique du Haut Lévêque. Pessac. Les anciens HNF* HBPM* Orgaran®* Voie parentérale Les récents Hirudines VO Les nouveaux Dabigatran (Revasc®, Refludan®, Angiox®) (Pradaxa®) Rivaroxaban (Xarelto®) Pentasaccaride AVK** **Intéractions 17000 hosptilisations 4500 décès Apixaban (Arixtra®, idraparinux®) AntiXa indirects aux AXa directs Origine animale Variabilité-risque infectieux-Approvisionnement Leurs cibles Exanta Cibles des Anticoagulants Voie intrinsèque (contact) Voie extrinséque (FT/FVIIa) Phase initiation Exposition Facteur Tissulaire lors lésion vaisseau et activation FVII (FVIIa) Activation FX et génération faible quantité de thrombine (IIa) Phase amplification et propagation activation plaquettaire et facteurs coagulation (Va et VIIIa XIa et Ixa) Facteur X Formation du cplxe prothrombinase (FXa et FVa) génération massive de thrombine Formation du caillot de fibrine FXa Prothrombine Inhibiteurs directs du Xa Rivaroxaban Apixaban Inhibiteurs Xa inactif indirects du Xa Fondaparinux Idraparinux Indirects du Xa et de la thrombine Antithrombine HBPM et HNF Danaparoïde Thrombine IIa Inhibiteurs direct de la thrombine Hirudines AVK Fibrinogène FVII et X Thrombine inactive Fibrine bivalirudine/lépirudine/desirudine Dabigatran Argatroban 1 Héparine Héparine non fractionné • Structure Glycosaminoglycane • Polysaccharide avec alternance de D-Glucosamine et d'acide uronique, très fortement sulfaté (polyanion), extrait muqueuse de porc • hétérogène en taille moléculaire. On différencie en activité anticoagulante les chaînes < 18 saccharides et celle > 18. • Relation structure activité • Distribution très large, glycoprotéines, PF4, fibronectine, facteur XIII , vWF, macrophages cellules endothéliales. fixation non spécifique explique la variabilité de la réponse à l’héparine et les phénomènes dits de « résistance ». Cette distribution est très réduite avec les HBPM. • Cinétique saturation des sites protéiques et cellulaires (macrophages cellules endothéliales) avec les fortes doses. T1/2 très courte et augmente ainsi avec les fortes doses : de 30 min à 150 min (400UI/kg) • Elimination +++ dose dépendant saturable par fixation sur les protéines, cellules endothéliales et macrophages (effet anticoagulant intensité et durée non proportionnelle avec la dose ). +/- rein HBPM éliminées par le rein avec demi-vie d'élimination est plus longue Mécanisme d ’action de l ’interaction AT/héparine Site actif arginine AT Xa AT P P Site actif lysine PM < 5400 Da P Xa PM > 5400 Da AT SA II a Pentasaccharide P Chaîne polysaccharidique 13 unités saccharidiques 5 unités Exosite 1 Exosite 2 SA INDICATIONS de l’HNF • Indications cardiologiques: valves mécanique • Embolie pulmonaire grave patient hémodynamiquement instable • Situations à risque hémorragiques • Insuffisance rénale/ HD/ HF • Sujet âgé • CEC • locale (cathéters, chambres implantables) 2 formes Sel sodique pour injection IV (à la seringue électrique) Sel calcique pour injection sous cutanée Site actif Effets secondaires P AT SA II a Thrombopénies induites à l’héparine (TIH) 2 HBPM CLIVARINE (réviparine) FRAGMINE (daltéparine) FRAXIPARINE (nadroparine) LOVENOX (énoxaparine) 1 injection FRAXODI (nadroparine) INNOHEP (tinzaparine) Pharmacologie des HBPM : avantages cliniques 1/2 vie plus longue bonne absorption SC peu de liaisons aux constituants sanguins 2 injections SC/J en curatif Moins de contrôles biologiques, mais : -Plaquettes -- fonction rénale +++ élimination rénale stricte risque d’accumulation si clearance < 30mL/mn HBPM CI Indications des HBPM Prévention des accidents thromboemboliques veineux •En milieu chirurgical •En milieu médical • Patient cancéreux HBPM de 3 à 6 mois de traitement forte recommandation Traitement à la phase aiguë des accidents thrombotiques •Veineux (relais AVK) •Artériels (syndromes coronaires aigus, ischémie aiguë) ARIXTRA® (fondaparinux, pentasaccharide) • Absolues Hypersensiblité (TIH, allergie) Enfant moins 3 ans (alcool benzylique) Accident hémorragique récent (intracérébral) Insuffisance rénale (Cockroft <30mL/mn) (curatif) • Relatives AVC Insuffisance rénale (Cockroft <30mL/mn) (préventif) Anesthésie péridurale ou rachi • • • • • • • Pentassacharide synthétique Activité antiXa pure t1/2= 17h (21H sujet agé) SC en 1 injection Adaptée au poids (2.5 5 10 ) Élimination rénale exclusive CI : Cl < 30 Pas de TIH (mais surveillance plaquettes précaution) •Mises en garde Patients hors normes Risque de thrombopénie Utilisation chez l’enfant Prothèses valvulaires cardiaques 3 Indications de l’ARIXTRA Prévention • MTEV en chirurgie orthopédique majeure du membre inférieur • MTEV en chirurgie abdominale patients jugés à haut risque • MTEV patient à haut risque alité pour une affection médicale aiguë telle que insuffisance cardiaque et/ou trouble respiratoire aigu, et/ou maladie infectieuse ou inflammatoire aiguës Traitement • TVP EP phase aiguës sauf patients hémodynamiquement instables ou nécessitant une thrombolyse ou une embolectomie pulmonaire M/S Volume 22, numéro 10, octobre 2006, p. 887-892 Cibles des médicaments antithrombotiques Ludovic Drouet et Laurent Ripoll La surveillance biologique HNF • Réponse attendue à une dose adaptée (bolus IV 50 à 80 UI/kg, perfusion continue 400 à 600 UI/kg/j) = Cible : ratio TCA 2 à 3 à la 6ème heure et/ou activité antiXa entre 0.3 et 0.6 UI/ml ∆! Syndromes inflammatoires, poids inhabituel, augmentation doses HBPM • Pas de surveillance de l’effet biologique • Sauf poids >> cas particuliers • Mesure de activité antiXa au pic ou en résiduel si risque d’accumulation (IR, poids) • 2 injections pic 3 à 4 h en 1 injection 4 à 6 h Arixtra • Pas de surveillance de l’effet biologique • Mesure de Activité antiXa en résiduel (chirurgie, risque accumulation ?) • Aucune TIH décrite, mais génération d’AC anti PF4-héparine possible Surveillance des plaquettes Reste inchangée : pour prévention dans contexte post-opératoire ou traumatique (plâtre, entorse…) lettre de mise au point 2010 AFSSAPS pour HNF SC ou IV pour ttt HBPM avec ttt HNF préalable en cas épisode TE veineux ou artériel, lésion cutanée au site injection et manifestation anaphylactoïde après injection HNF IV faisant suite à ttt HNF 3 à 6 mois avant numération plaquettaire avant traitement puis 2 fois/sem pendant 21 j puis 1 fois/sem Allégée en prévention médicale et lors traitement de la MTEV pour HBPM AFSSAPS 2009 période traitement courte <10 j faible risque associé aux HBPM très faible risque pour Arixtra 4 Médicaments de substitution aux héparines 2- Refludan (Lépirudine) 1- Orgaran (Danaparoïde) • • • • • • Héparinoïde: héparane sulfate (80%), dermatane sulfate (10%), chondroitine sulfate (10%) Activité anti Xa/anti IIa = 25 Demi vie : 25h - Elimination rénale AMM : TIH avec ou sans complication TE Posologie – curative • dose de charge : bolus de 1250 à 3750 U en fonction du Pds • dose d’entretien IV : 400 U/h pendant 4h puis 300U/h pendant 4h puis 150 à 200 U/h Ou 2 injections en SC (pds) – préventive SC : 750 U x 3/j si < 90kg 1250 U x 3/j si > 90 kg Surveillance biologique: – numération plaquettaire quotidienne (remontée plaquettes < 3-4j) – anti Xa adaptée à l’Orgaran (0.4 et < 0.7 UI/ml) 3 Argatroban (ARGANOVA®) • • • • • Hirudine recombinante , inhibiteur direct de la thrombine Action indépendante AT Demi vie courte : 2 à 3 h - Elimination rénale AMM : TIH avec complications TE Posologie : • Ne plus prescrire de bolus • perfusion : 0.10 mg/kg/h à 0.15 mg/Kg/h • Surveillance biologique : • TCA : Ratio entre 1.5 à 2.5 ( problème de plafonnement) • Temps d’Ecarine : adapté aux fortes doses mais difficile à standardiser • Hirudinémie : activité anti II a chromogénie • Durée TTT < 12 j car apparition d’Ac anti hirudine entraînant potentialisation de l’effet anticoagulant. Les nouveaux anticoagulants : dabigatran, rivaroxaban, apixaban Anti thrombine direct Données produit Perfusion IV, 2 microg/kg par min si atteinte hépatique (Child-Pugh B), débuter à 0,5 microg/kg par min • 1er contrôle TCA à 2h: cible TCA: 1,5 à 3 x témoin • Pas d’antidote, mais effet réversible et demi-vie d’élimination = 52 min • Relais AVK = période délicate; stop argatroban lorsque INR > 4 et vérification de l’INR 4h plus tard (INR autour de 2,0 – 2,5) • Perturbation de nbreux tests de coagulation (TCA, TQ mais aussi dosage du fibrinogène, des facteurs de coagulation et des inhibiteurs) - TCA souvent très long au 1er contrôle nécessité de réduire les doses • Consensus ACCP 2008 « when argatroban is used to treat patients who have heart failure, multiple organ system, or severe anasarca or who are postcardiac surgery, we suggest beginning the initial infusion at a rate between 0,5 and 1,2 microg/kg par min … » • Petites molécules • Action directe et réversible sur cibles spécifiques • Anti IIa : – inactivation thrombine libre et liée au thrombus • Anti Xa : – FX positionné à la convergence des voies extrinsèque et intrinsèque : régulation génération de thrombine – Inhibition du FXa dans complexe prothrombinase • Propriétés pharmacodynamiques prédictibles permettant : – Dose fixe 1 à 2 fois/jour – Pas de surveillance biologique 5 Les AMM En prévention MTEV en chirurgie orthopédique majeure PTH et PTG Rivaroxaban XARELTO : 10 mg/j 6 à 10 h après intervention Dabigatran PRADAXA : 110 mg 1 à 4h après acte chirurgical puis 220 mg/j Dose plus faible pour sujet âgé et IR (75 mg et 150 mg) Les indications à venir FA non valvulaire Rivaroxaban Xarelto ®(ROCKET) CHADS 3.5 20mg par jour Apixaban (ELIQUIS ®) (AVERROES) 5mg x 2 supériorité à aspirine (ARISTOTLE) 5mg x 2 supériorité aux AVK en réduction mortalité et saignements Extension d’indication de Pradaxa Prévention de l’AVC et de l’embolie systémique chez les patients avec FA non valvulaire associée à 1 ou plusieurs FR 150 mg x 2 /j (supériorité par rapport warfarine dans étude RE-LY) 110 mg x 2 si âge > 80 ans risque hémorragique vérapamil gastrite oesophagite RGO Dabigatran versus Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation NEJM 2009;361: 1139-51 The RE-LY study : Randomised Evaluation of Long-term anticoagulant therapY : dabigatran vs. warfarin European Heart Journal 2009 MTEV Dabigatran RE COVER I 150 mg x 2 après héparine Rivaroxaban EINSTEIN DVT 15mg x 2/21 j puis 20 mg ENSTEIN EXTENSION 20 mg ENSTEIN EP AMPLIFY AMPLIFY EXT Apixaban La prudence • Demi-vie courte – Avantage pour limiter risque de saignements – Mais nécessite une bonne compliance (oubli de 2 ou 3 doses inefficacité anticoagulation) éducation des patients • Attention aux interactions avec médicaments • Surveillance biologique nécessaire avec tests spécifiques pour évaluer concentrations circulantes et temps d’arrêt avant gestes invasifs • Interférences avec tests biologiques usuels • Problèmes réversibilité de l’effet anticoagulant (chirurgie urgente ou saignements majeurs) en l’absence d’antidotes RIVAROXABAN (XARELTO®) Voie Adm DABIGATRAN Etexilate (PRADAXA®) Oral/Prodrogue direct Oral direct Oral direct Nbres Inj ou prises Prév 220 mg Curatif 300mg Prév 10 mg Curatif 20 mg 2,5, 5, 10 mg x 2 prises toutes les indications Biodispo % 6,5 Cmax heures (1 dose) T1/2 h (équilibre) Métabolisme 2 – 4 (6) 80-100 Liaison aux PP 1-3 (4) 50 Liaison aux PP 1-3 7-11 (15h) 3j Foie 2/3 10-14h 3j hépatique Elimination Forme Inchangée Métabolites Interactions P-gp CYP 450 12 à 14 (17 h) 3j Foie Estérases microsomales Rénale 85 % Actifs< 10% APIXABAN (EQUILIS ®) 1/3 rénale active inchangée 25 % rénale 2/3 métabolites Rénale et Fécale Hépatique, fécale Non actifs Oui Oui Oui Non Oui CYP 3A4 et 2C8 Oui Cyt 3A4 6 CI/recommandations DABIGATRAN Contre Indications Clcr < 30 ml/mn Transa x 2N KT péridural en place en PO IHC sévère Précautions Clcr 30-50 ml/mn Sujet Agé (dose réduite) Poids < 50 ou > 120 Kg RIVAROXABAN Contre Indications CLcr < 15 ml/mn IHC avec risque de coagulopathies Cirrhose Child Pugh B Précautions Clcr 15-29 ml/mn Clcr 30-49 + mdts potentialisant Interactions médicamenteuses Dabigatran Rivaroxaban Apibaxan substrats de P-gp. Pompe d’efflux/intestin fois rein SNC Limite l’absorption des médicaments à partir du tractus GI Favorise l’élimination urinaire et biliaire Variabilité polymorphisme génétique gène MDR1 Majorité des substrats de P-gp et des inhibiteurs de P-gp le sont aussi du CYP3A4 (gène sur même chromosome, relation ?) Le CYP3A4 représente 30 % du contenu hépatique en CYP, présent au niveau intestinal (entérocytes). La moitié des médicaments métabolisés le sont par l'intermédiaire du CYP3A4. Les Inhibiteurs de P-gp/CYP3A4 entraînent respectivement une accumulation de dabigatran, rivaroxaban/apixaban Les Inducteurs de P-gp/Cyp 3A4 éliminent le dabigatran et diminuent effet rivaroxaban/apixaban Diminution de l'activité des CYP Substances inhibitrices, principalement médicamenteuses : Antifongiques azolés, macrolides, inhibiteurs de protéases, antagonistes des canaux calciques bradycardisants Jus de pamplemousse. Augmentation de l'activité des CYP Alcool (en prise chronique) Tabac Millepertuis anti-infectieux et des antiépileptiques Interactions décrites avec le dabigatran Inhibiteurs de P-gp ( • Quinidine CI Caution !!! • Dilthiazem • Verapamil • Amiodarone • • • • Inducteurs de P-gp de l’effet anticoagulant) De l’effet anticoagulant (dose) Macrolides Clarythro et Erythro Azolés : Itraconzl et Ketaconzl Ritonavir induction Ciclosporine Caution !!! • Rifampicine • Millepertuis • Ritonavir (au long cours) • Tipranavir Alimentation : retarde le PIC plasma Prudence si antiagrégants, AINS, inhibiteurs pompe à proton/absorption diminuée 7 Studies on the Potential For Interactions Between Apixaban And Other Drugs Interactions décrites avec le rivaroxaban Inhibiteurs de CYP3A4 et de P-gp ( de l’effet anticoagulant) • • Contre indications Les Azoles : Ketoconzl itraconzl, Voriconzl Posaconzl Ritonavir • • • • Prudence Fluconazole AINS Anti-agrégants Erythro et clarythro possibles Inducteurs de CYP3A4 de l’effet anticoagulant • • • Prudence Phenytoine Carbamazepine Phenobarbital Concomitant Medication Summary and Potential Clinical Impact Digoxin1 No interaction Diltiazem2 Diltiazem is a moderate inhibitor of CYP3A4. Administration of diltiazem with apixaban resulted in a 31% and 40% increase in apixaban Cmax and AUC(INF) Ketoconazole2 Ketoconazole is a potent inhibitor of CYP3A4 and an inhibitor of Pgp. Coadministration of ketoconazole with apixaban resulted in a 62% and 100% increase in apixaban Cmax and AUC(INF) Rifampin4 Rifampin is a potent inducer of CYP3A4 and P-gp. Rifampin reduced apixaban Cmax and AUC(INF) by 42% and 54%. Apixaban bioavailability was reduced by 25% 1. 2. 3. 4. Frost C, et al. J Clin Pharmacol 2007;47:1183 Frost C, et al. J Clin Pharmacol 2009;49:1123 Upreti VV, et al. J Clin Pharmacol 2009;49:1117 Vakkalagadda B, et al. J Clin Pharmacol 2009;49:1124 30 Nvx anticoagulants et biologie Les tests de coagulations sont perturbés même aux doses prev. Dabigatran : TCA ratio 2, TT incoag, TP ratio 1.2 Rivaroxaban : TP ratio 1.5, TCA ratio 1.5 Des tests pour une aide à la gestion clinique spécifiques, simples, reproductibles, disponibles 24h/24h Activité antiXa Rivaroxaban et Apixaban (ng/ml) Activité anti IIa Dabigatran chrono ou chromogénique (ng/ml) Définir un Index thérapeutique : valeurs seuils hypo-hypercoagulable Perturbations tests spécialisés bilan thrombophilie, recherche de LA Suivi thérapeutique : ponctuel au départ patients sélectionnés Documentation si récidive ETE ou accident hémorragique Intégration de ces perturbations dans nos arbres de décision Evaluation du niveau résiduel acceptable pour un acte chirurgical CAT des pré-op Impact de ces Anticoagulants (dose) sur TP/INR, TCA… Mais aussi tests spécialisés thrombophilie/LA Interprétation correcte/analyses non réalisables Part du traitement/part de la coagulopathie connaître le traitement pour le biologiste : tests choisis le moment du prélèvement //dose : interprétation Difficultés pour les bilans préopératoires de mise en évidence d’une coagulopathie sous jacente 8 Anticoagulants et tests de coagulations Valeurs attendues en posologies préventives Concentrations (AntiIIa) = 125 +/- 99 ng/ml * (max 356) Données de la littérature 220 mg au 3 ème j au pic 2 à 4 h 270ng/ml (80-460) Concentrations (AXa)* = 130+/- 83 ng/ml (max 425) cibles TP/INR AVK II VII IX X Oui HNF IIa Xa Non (<1UI/ml) OUI Ratio 1,5-3 Axa HS (0,3-0,6 UI/ml) HBPM Xa Ratio antiII/antiX (2 à 4) Non Non Axa HBPM (0,5-1 UI/ml enoxa) Xa Non Pentasac 24h après la dernière dose 10-90 ng/ml Données de la littérature Rivaroxaban 10 mg au pic 2 à 4 h 125 ng/ml sujet sain 90 à 200 ng/ml post-op *Étude G Freyburger PTH/PTG Variabilité et concentrations en poso curatives ? TCA ratio INR Autres dosages Zone curatives NON (INR< 2,2) Modérément curatif Non Très modérément en curatif Axa Arix < 1,89 ug/ml Danaparoide Xa (II a 1/20) Non (< 0,6 UI/ml) Non (< 0,6 UI/ml) Hirudines* Lepirudine IIa Non (< 1,5 ng/ml) Oui 1,5-et < 2,5 Axa Orga 0,4-0,8 UI/ml AntiIIa, ECT Dabigatran* Doses prév IIa OUI OUI ++ Si > 2,5 !! ECT, TT en plasma dilué, AntiIIa Rivaroxaban* Doses prév Xa OUI +++ ratio TP 2 OUI Axa Rivarox Apixaban* Xa Oui Oui Axa Apixaban Chirurgie Programmé FA : relai schéma idem AVK ? Risque Hémorragique Mineur Risque Hémorragique Majeur Risque Thrombotique Mineur Continuer ? Arrêt court Geste en résiduel Arrêter Risque Thrombotique Majeur Continuer Substituer ① ② Risque hémorragique mineur garder AVK contrôle biologique (2-3) Risque hémorragique modéré ou important et geste programmé FA faible risque -Non valvulaire -CHADS <2 FA fort risque -Valvulaire (mitrale+++) -ATCD d’embolie cérébrale ou systémique +++ -CHADS > 2 sans ATCD emboliques Arrêt possible des AVK Qqes jours sans relai Reprise Relai HNF periop (idem prothèse méca) HBPM en alternative possible STV Philip et Coll 2010, 22,6, 311-20 9 La théorie Chirurgie d’urgence Cinétique de 1er ordre : 1 demi vie reste 50 % donc 2 reste 25 %, 3/12,5 %, 4/6,25 et 5/3,125 %. Au-delà de 2 demi vie 75% du produit à disparu Aucun effet résiduel effet minime Effet résiduel modérée dernière dose J-3 Rivaroxaban/Apibaxan et Dabigatran dernière dose J-2 Rivaroxaban/Apibaxan et Dabigatran Si IR modérée dernière dose J- 4 pour dabigatran Si IR modérée dernière dose J-3 pour Dabi Les antidotes Hémorragie ou urgence chirurgicale à risque hémorragique • • • Protamine (HNF ++ HBPM +-) Rien (pentasacch, antiXa et antiIIa directs) Le dabigatran est dialysable (comme les hirudines) Facteur X recombinant antidote des • • • • PPSB apporte du II VII IX X (20/25 UI/kg) essai Cofact rivaroxaban ++ dabigatran Plasma Novoseven FVIIr NOACs anti-Xa (chez l’animal) Reprise péri opératoire à dose prophylactique du dabi et xarelto le soir après intervention A adapter selon le risque thrombotique et le risque hémorragique, l’âge et la clairance. Dosages biologique probablement utiles. Anesthésie Neuraxiale KT • Rosencher N et all. Anesthesia 2007 62 1154-60 Retrait du KT après 2 demi vie Reprise de l’AC Temps hémostase (8h) – Tmax du produit RIVAROXABAN Les KT périduraux ne doivent pas être retirés dans les 18 heures qui suivent la dernière prise. La dose suivante ne doit pas être prise dans les 6 heures qui suivent le retrait du cathéter. En cas de ponction traumatisante, la prise doit être retardée de 24 heures DABIGATRAN Non recommandée si anesthésie avec utilisation PO prolongée de KT périduraux . 1ère dose de Pradaxa au plus tôt 2 heures après le retrait du KT. APIXABAN Administration d'Apixaban et un geste invasif tel le retrait ou la mise en place d'un KT, le délai annoncé est de 20 à 30h. Pour discuter et progresser • • • • • Quel AC ? Pour quelle pathologie ? A quelle posologie ? Quel patient ? Date de la dernière prise/injection ? • Quels tests ? Quand ? • Quel dosage pour la molécule? Les autres paramètres ? • Quelle interprétation et alternative ? • Quel degré d’urgence chirurgicale ? 10 AVK Coumariniques Acénocoumarol sintrom Warfarine coumadine Indane-diones Fluindione previscan T1/2 courtes : < 24h sintrom T1/2 longues > 24h coumadine, previscan Forte liaisons protéines Métabolisme hépatique Cyt P450 Inhibition de la carboxylation des facteurs vit K dépendants II, VII, IX et X Délai action 3 jours Zone thérapeutique étroite/polymorphisme VKORC1 Surveillance biologique INR CI absolu : miconazole AVK et risque hémorragique • 600000 personnes sous AVK • 17000 hospitalisation pour acc aux AVK • 5000 décés par iatrogénicité • Hémorragies majeures Intracraniennes, rétropéritonéales, intraoculaires, médullaires • Risque si INR > 3 et majeur si INR>4 Sujet agé > 75 ans FR : ATCD AVC, HTA, Sg digestif, IR Associations médicamenteuse • Pas de doses de charge nécroses cutané Surveillance Biologique INR Les cibles des antiagrégants plaquettaires Rappel sur l’agrégation plaquettaire Adhésion Activation/dégranulation Agrégation D’après : Pierre-Guy Chassot MISE A JOUR AU SUJET DES ANTIPLAQUETTAIRES chapitre 3 http:/www.precisdanesthesiecardiaque.ch . Mai 2011 D’après : Pierre-Guy Chassot MISE A JOUR AU SUJET DES ANTIPLAQUETTAIRES http:/www.precisdanesthesiecardiaque.ch . Mai 2011 chapitre 3 11 Aspirine PHOSPHOLIPIDES Phospholipase A2 ACIDE ARACHIDONIQUE COX2 COX- 1 PGI2 Cellules Plaquettes endothéliales TXA2 ♦ ½ vie = 20 min: temps suffisant pour que toutes les plaquettes soient exposées une prise unique peut bloquer définitivement l’agrégation plaquettaire ♦ Découverte de son effet antiagrégant il y a 40 ans environ ♦ Inactivation irréversible de la COX-1 : enzyme constitutive abondante dans la plaquette, la cellule endothéliale mais aussi la muqueuse gastrique ♦ COX-2 : inductible en réponse à des stimuli pro-inflammatoires – inhibition nécessite de très fortes doses – resynthèse possible → durée de vie de l’effet = durée de vie des plaquettes → renouvellement de 1/3 suffit à ramener l’agrégation à son taux de base Limites : - non spécifique de la voie des prostaglandines = toxicité digestive - risque hémorragique persistant après l’arrêt - non optimal: les plaquettes inhibées par aspirine ne peuvent plus produire de TXA2 mais sont susceptibles d’être activées de façon paracrine en part par le TXA2 produit par les leucocytes ou par des plaquettes jeunes Clopidogrel Les Thiénopyridine : Inhibiteurs des récepteurs à l’ADP • Clopidogrel et IPP IPP diminue fortement les risques de complications hémorragiques digestives Prescription recommandée avec clopidogrel. Du fait d’une interaction biologique entre IPP et CYP2C19 il serait préférable d’éviter la prescription d’omeprazole surtout si haut risque de thrombose ou degré d’inhibition plaquettaire réduit. Préférer lanzoprazole, pantoprazole. Interaction clinique discutée non mise en évidence COGENT/registre FAST-MI • Pharmacogénétique Perte de fonction génétiquement déterminée allèle CYP 2C19*2 : qui réduit la quantité de métabolite actif, prévalence du variant 30 à 50%. 1 Clopidogrel PLAVIX ® Antagoniste spécifique, irréversible du récepteur P2Y12 à l’ADP VO Précurseur inactif. Oxydation par CYP hépatiques en 2 étapes. Composé thiol actif T1/2 8 h bloque P2Y12 par pont disulfure toute la durée de vie de la plq Irréversible mais inhibition non totale (reste 40 à 60 % d’agrégation résiduelle) Dose d’entretien 75 mg/jour (150 mg/j accroît le degré d’inhibition plaquettaire) Délai d’action retardé même avec doses de charge 600 ou 900 mg (4 heures avec 600 mg). 5 jours après l’arrêt du clopidogrel, > 50% des plaquettes sont renouvelées, et 57% des individus ont ≤ 20% d’inhibition plaquettaire résiduelle Les études CURE, PCI-CURE, CREDO ont démontré la supériorité de l’association clopidogrel et aspirine pour le traitement des SCA et de leur protection sur une longue durée. 12 Métabolisme du clopidogrel: les variants de la paraoxonase 2 Prasugrel (Efient ®) Des études contradictoires : Antagoniste spécifique, irréversible du récepteur P2Y12 PON-1 hydrolase rôle dans la conversion du clopidogrel en métabolite actif. Lien entre polymorphisme Q192R de PON-1, activité enzymatique et risque de thrombose (1). RR de Thrombose x 10 si QQ192 vs RR192 post SCA. Augmentation RR de TS de 4 à 12 si QR192 ou QQ192. Pas de différence en terme d’agrégation plaq qqe soit le génotype de PON-1 (RR192, QR192, QQ192). Pas de différence clinique patients avec ou sans TS. CYP2C19*2 plus fréquent dans groupe TS (2) à l’ADP par VO Absorption rapide. Pro drogue transformé par des estérases en en métabolite intermédiaire actif, puis métabolisé en une seule étape par CYP3A4. Plus grande concentration de métabolite actif + délai plus court que pour le clopidogrel. (1) Bouman HJ and Coll. Paraoxonase-1 is a major déterminant of clopidogrel efficace. Nat Med 2011 Jan;17(1):110-6.. (2) Sibbing D and Coll. No association of paraoxonase-1 Q192R genotypes with platelet response to clopidogrel and risk of stent thrombosis after coronary stenting. A Eur Heart J 2011 Apr 28. Inhibition de l’agrégation plaquettaire plus importante que le clopidogrel Variabilité interindividuelle moindre. Taux de non répondeur faible Efficacité clinique du Prasugrel 13 608 patients SCA 2 bras : - prasugrel : 60 mg en dose de charge puis 10 mg/j en dose d’entretien - clopidogrel : 300 mg en dose de charge puis 75mg/j en dose d’entretien Suivi à 15 mois Critère primaire d’efficacité : critère composite associant les décès d’origine CV et les IDM et AVC non mortels durant la période de suivi Critère principal de tolérance : les saignements majeurs Réduction significative du risque d’événements ischémiques Augmentation du risque de saignements majeurs Wiviott SD, Braunwald E, Mc Cabe CH et al, for the TRITON-TIMI 38 Investigators, Prasugrel versus Clopidogrel in patients with acute coronary syndromes, N Engl J Med; 357(20):2001-15 Pour 1000 patients traités par Prasugrel on évite 23 IDM mais on provoque 6 hémorragies majeures ● 3 catégories de patients sans bénéfice du Prasugrel à cette dose : ATCD d’AVC ou d’AIT (excès d’hémorragies intracrâniennes et plus d’événements ischémiques) les sujets âgés (>75 ans) les sujets de faible corpulence Données du prasugrel en chirurgie cardiaque 437 patients de TRITON en chir coronaire urgente si délai entre la dernière prise de prasugrel et pontage < à 8 jours, taux de saignement et de transfusion est plus important que pour des délais > à 8 jours (et + élevée dans le groupe prasugrel que dans le groupe clopidogrel). 13 AMM Efient® Prasugrel Jan 2010 Indication « …prévention des événements athérothrombotiques chez les patients avec un SCA […] traités par une intervention coronaire percutanée primaire ou retardée ». Durée du TT 12 mois recommandé. Indications propres chez le patient à HR thrombotique Déconseillé patients > 75 ans Contre-indiqué ATCD AVC ou d’accident ischémique transitoire Extrapolation des données de la chirurgie cardiaque L’arrêt préopératoire de ce médicament avant une chirurgie non cardiaque, s’il est justifié, doit être non pas de 5 jours comme avec le Clopidogrel mais de 7 jours. TICAGRELOR Brilique ® Nouvelle classe chimique : les cyclopentyltriazolopyrimidines ( CPTP) Antagoniste réversible des récepteurs P2Y12 2 avantages pharmacologique : Se lie directement sur son récepteur sans passage hépatique bloque les récepteurs de façon réversible. Pic plasmatique 1,5 à 3 heures T1/2 d’élimination 6 à 12 heures indépendamment de la dose Administration en 2 prises quotidiennes Elimination non dépendante du renouvèlement plaq Effet puissant 98% d’inhibition en 4 h, bref après dose de charge 180 mg (-) de 80% en 1 h Effets II aires : dyspnée bradyarythmie Efficacité clinique du Ticagrelor Ticagrelor et risque hémorragique 18 624 patients avec SCA +/- ST Etude multicentrique, en double-aveugle, randomisée. Ticagrelor dose de charge 180 mg + 90 mg 2 fois par jour – Clopidogrel dose de charge 300-600 mg + 75 mg /j pdt 1 an ► Efficacité : réduction des taux de décès par IM ou AVC dans le groupe Ticagrelor Données de la chirurgie coronaire urgente chez les patients de l’étude PLATO (n= 1261) sous ticagrelor non interrompu 7 j avant la chirurgie identique à celui du groupe clopidogrel. ► Pas d’augmentation du taux des saignements majeurs tout confondus ► mais une augmentation du taux de saignements non lié à la chirurgie cardiaque Incluant saignements fatal intracrânien Wallentin et al for the PLATO Investigators, Ticagrelor versus Clopidogrel in Patients with acute Coronary Syndromes, N Engl J Med. 2009;361:1045-57 lnhibition de l’agrégation plaquettaire plus importante avec le ticagrelor vs clopidogrel, mais décroît plus rapidement qu’avec clopidogrel En conséquence, raisonnable d’interrompre le tricagrelor 5 jours avant une intervention à risque hémorragique. 14 AAP: les indications En phase aigue d’un événement artériel ischémique lié à l’athérosclérose En prévention II aire Coronaropathie AOMI AVC Réduction de l’occlusion des greffons après PAC Angioplastie stents endocoronaires (nus ou actifs)patient stable angioplastie coronaire Après angioplastie coronaire réglée Stent nu : Asp 75 mg + clopidogrel 75 mg pendant 6 s puis Asp seul Stent actif : 75 mg de Asp + 75 mg de clopidogrel pdt 6 à 12 mois puis Asp seul Patient instable Phase aigue IDM Coronaropathie Asp 75- 160 mg/j au long cours FA (CHADS2 score < 2 et age < 65 ans ) Asp 300 mg Après PAC Asp 75 à 160 mg/j AVC : asp ou Asp + Clopidogrel AOMI asp (dose adaptée à la pathologie cardiaque ou cérébrale associée) Asp 250/500 IV + clopidogrel 600 ou Prasugrel 60 mg (IDM ST+) ou Ticagrelor 180 mg +/- antiGPIIbIIIa Post SCA Asp 75mg et clopidogrel 75 mg pdt 12 mois ou Prasugrel 10 mg (stent + abs de CI) ou Ticagrelor 90 mg x 2 Stents : recommandations 2010 de HAS Traitement antiagrégants et stents endocoronaires Bithérapie antiagrégante (clopidogrel + aspirine) indispensable. Avantage des stents actifs ou drug eluting stent (DES) : réduction des resténoses et d’un nouveau geste de revascularisation. Pas de bénéfices en terme de mortalité ou d’IDM par rapport aux stents nus. ESC guidelines 2010. SFAR/SFC 2010. Une bithérapie 1 mois après un stent nu Recommandations : Choix de la technique de revascularisation pontage ou angioplastie Choix du stent nu ou DES 5 gammes de stents actifs : biolimus, éverolimus, paclitaxel, sirolimus et zotarolimus. Indications et bénéfices différents. DES et Sélection des patients • Lésions monotronculaires à haut risque de resténose (lésions > 15 nm, diamètre du Vx atteint < 3 mn, diabète) • Resténose d’un stent nu, occlusion coronaire totale, sténose du TCG ou lésions pluritronculaires à HR si angioplastie préférée à pontage) Une bithérapie 6 à 12 mois* après un stent actif. Une bithérapie 12 mois après un SCA quelque soit le mode de revascularisation (ballon, stent nu ou stent actif). * Patients à haut risque thrombotique DES paclitaxel, sirolimus 1 an de bithérapie Et après L’ESC 2007 et ACCP 2008 recommandent de poursuivre le traitement par aspirine à faible dose indéfiniment au delà des 12 mois. Etude DAPT et EC au délà de 12 mois en cours. Guidelines on myocardial revascularization ESC/EACTS. Eur Heart J 2010, 31:2501-2555. Recommandations SFC/SFAR sur la prise du coronarien en péri-opératoire.22e congrès du Collège National des Cardiologues Français. 2010 15 Antiagrégants et AVK Association AVK/ bithérapie AAP ne doit être prescrite que si FA avec CHADS2 score >2 valves mécaniques, ETE récent ou EP Cibler un INR 2-2.5 Si indication au long cours des AVK l’implantation d’un stent nu, d’une dilation au ballon ou d’une chirurgie coronaire doivent être préféré à un stent actif Gestion des AAP chez patients avec EC Recommandations 2011 Différer tout geste invasif non urgent de 6 à 12 mois au mieux en cas d’endoprothèse active En cas de chirurgie non différable respecter la régle des 6 semaines quelque soit la nature de l’endoprothèse Ne pas envisager d’arrêt systèmatique de tous les AAP; Si bithérapie par AAP, conserver l’aspirine à faible dose, la plupart des gestes peuvent être réalisés sous aspirine En cas de traitement par aspirine seule, poursuivre le traitement Si le patient reçoit du clopidogrel en monothérapie et que la chirurgie ne peut pas être réalisée sous ce médicament, il est recommandé de le remplacer par de l’aspirine, en l’absence de contre-indication Arrêt des AAP et risque Thrombotique Facteurs de risque Arrêt des AAP = perte progressive de l’effet antithrombotique Maximal à 7 jours Risque majoré en post op : Stress post op avec augmentation force de cisaillements sur plaques athérome Réactivité vasculaire Diminution de l’activité fibrinolytique Augmentation de l’activation plaquettaire Inflammation Hypercoagulabilité Les risques : thrombose de stent, autres événements coronariens Gestion des AAP chez patients avec EC Recommandations 2011 Ne pas prescrire une HBPM ou AVK en substitution d’un AAP pour diminuer le risque ischémique (manque de preuve). Si arrêt indispensable : arrêt court et reprise précoce. Une dose de charge peut être indiquée en cas de risque thrombotique élevé Délais à observer si arrêt Apirine en principe pas d’interruption si exception 5 jours Arrêt du clopidogrel 5 jours Arrêt du Ticagrelor 3-5 jours Arrêt du Prasugrel 7 jours Les prasugrel et le ticagrelor (à venir) qui ont montré leur efficacité et qui ont leur propre propriétés pharmacocinétique doivent être intégré dans les schémas de bonne gestion. 16 Gestion des AAP chez patients avec EC Recommandations 2011 Identifier les patients à très haut risque thrombotique porteurs de plusieurs stents, stents tri-tronculaires ayant déjà thrombosé sous traitement (actuellement shunt clopidogrel/prasugrel) stents longs ou posés sur une bifurcation APP et risque hémorragique Bithérapie antiagrégante aggrave le risque hémorragique en cas d’intervention chirurgicale. Pas de CI à l’anesthésie médullaire sous aspirine (en l’absence de facteurs hémorragiques associés) Les anesthésies médullaires (rachi, péridurale) ne peuvent pas être réalisées sous clopidogrel. Arrêt 7 jours avant le geste. diabétiques bas débit avec une FE basse Concertation pluridisciplinaire Conférences de consensus SFAR, ESC. Les actualisations. Registres RECO Les chirurgies les plus à risques hémorragiques sont : les chirurgies urologique, ophtalmologique (segment postérieur), neurochirurgie et carcinologique. Une méta-analyse confirme que aspirine augmente de 50% les complications hémorragiques mais pas leur gravité, hormis la chirurgie intracranienne et transurétrale. Burger W et coll. Low doseaspirin for secondary cardiovascular prevention-cardiovascular risk after its perioperative withdrawal versus bleeding risk with its continuation-review and meta-analysis. J Intern Med 2005;257:399-414. Arrêt prématuré des AAP est un FR de thrombose de stent C’est l’arrêt du dernier AAP qui semble être déterminant Stratification du double risque indispensable Nouveaux antiagrégants à prendre en compte Gestion des traitements AAP et stents endocoronaires. Recommandation SFAR. BJH. 2006; Actualisation 2011.Recommandations formalisées d’experts SFAR/SFC. Prise en charge du coronarien qui doit être opéré en chirurgie Geneviève DERUMEAUX (SFC) - Vincent PIRIOU (Sfar) 17 Antagonistes de fixation du Fg au récepteur GPIIbIIIa • inhibent la phase ultime de l ’agrégation ACM Réopro ® (abciximab) Peptides Integrilin®(eptifibatide) Non peptide Agrastat ® (tirofiban) Cardiologie Interventionnelle patients à haut risque thrombotique ACM Réopro ® (abciximab) • Fragment Fab monoclonal chimèrique empêche la liaison Fg à IIbIIIa. Rappel : GPIIbIIIa récepteur plaquettaire du Fg et du vWF. Exprimé au repos faible affinité, modification conformationnelle après activation; La liaison au Fg implique un hexapeptide et une séquence RGD sur chaine a du Fg ACM bloque le récepteur au Fg IV, action rapide 10 mn T1/2 30 mn élimination lente > 48h (effet résiduel) et fixation jusqu’à 15 j (internalisation) Effet IIaire : Thrombopénies au Réopro précoce, retardée. Risque hémorragique et thrombotique; Réopro Antagonistes de fixation du Fg au récepteur GPIIbIIIa Peptides Integrilin®(eptifibatide) contient la séquence d’AA KGD qui se fixe sur IIbIIIa se substituant à RGD du Fg. Inhibe agrégation à l’ADP IV, demi vie courte 2,5h Elimination rénale Effet réversible Non peptide Agrastat ® (tirofiban) IV demi vie courte 2h, réversible (8H) Image d’après L’agrégation plaquettaire et ses inhibiteurs dans les syndromes coronariens aigus. Collet, houssat, Montalesco. médecine sciences Volume 20, numéro 3, Mars 2004 18 Bibliographie • • • • Site de la SFAR recommandations Recommandations de CHEST Actualités dans la MTEV et artérielle site du GITA Sociétés savantes ESC SFC SFAR GEHT 19
