Nouveaux anticoagulants par voie orale

54es Journées de biologie clinique Necker
thématique
– Institut Pasteur
à taper
Nouveaux anticoagulants par voie orale :
faut-il une surveillance biologique ?
Isabelle Gouin-Thibaulta,*
1. Introduction
Les nouveaux anticoagulants oraux, dabigatran etexilate
(Pradaxa®), rivaroxaban (Xarelto®) et apixaban (Eliquis®)
bénéficient d’une autorisation de mise sur le marché en
prévention de la maladie thromboembolique veineuse
(MTEV) en chirurgie orthopédique programmée pour prothèse totale de hanche ou de genou. Seuls les deux premiers sont actuellement commercialisés, l’apixaban le
sera rapidement. Leur utilisation devrait être étendue très
rapidement à d’autres indications comme la prophylaxie
des accidents thromboemboliques dans la fibrillation auriculaire, le traitement de la MTEV, la prévention de la MTEV
en situation médicale (rivaroxaban, apixaban) et à la phase
aiguë (rivaroxaban) ou au décours du syndrome coronaire
aigu (apixaban). Du fait de la fréquence des pathologies
thromboemboliques et de l’augmentation de leur incidence
avec l’âge, un nombre considérable de patients sont susceptibles d’être traités par ces nouvelles molécules, et
ce d’autant que les traitements actuellement disponibles
(dérivés hépariniques, antivitamines K) sont hautement
iatrogènes. L’intérêt de ces nouvelles molécules réside
dans leur mode d’action ciblé, avec une activité inhibitrice
spécifique et directe, une marge thérapeutique plus large,
une administration par voie orale, un délai d’action rapide
ainsi que l’absence de suivi biologique pour les patients
inclus dans les essais cliniques. L’administration par voie
orale et l’absence de surveillance biologique sont des avancées importantes, avec un confort d’utilisation indéniable
pour les patients par rapport aux médicaments actuels,
mais il existe un risque de « banalisation » du traitement
antithrombotique et de ce fait, de survenue d’accidents
iatrogènes [1]. En effet, dans la « vraie vie », la cible privilégiée de ces molécules, notamment en prévention au long
cours des accidents vasculaires cérébraux ischémiques
dans la fibrillation auriculaire, sont les patients âgés et/ou
insuffisants rénaux, polypathologiques et polymédiqués
qui sont à la fois à haut risque thrombotique et hémorragique. Malgré l’inclusion d’un nombre non négligeable
a Laboratoire d’hématologie
Groupe hospitalier Hôtel Dieu-Cochin (AP-HP)
1, place du Parvis Notre-Dame
75181 Paris cedex 04
Unité Inserm U765 – Université Paris Descartes – Sorbonne Paris-Cité
* Correspondance
[email protected]
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de patients âgés, cette population est sous-représentée
dans les essais cliniques et le rapport bénéfice/risque
clairement établi pour la population des essais, n’est donc
pas transposable à la population cible.
Du point de vue du biologiste, l’utilisation de ces nouveaux
médicaments pose deux problèmes : d’une part, l’interférence avec les tests de coagulation ; d’autre part, l’intérêt
d’une « surveillance biologique » pour certains patients/
certaines situations cliniques et le cas échéant, pour qui,
quel test et comment interpréter ces tests ?
2. Interférences des nouveaux
anticoagulants avec les tests
de coagulation
Le rivaroxaban et l’apixaban sont des inhibiteurs directs et
sélectifs du facteur Xa, alors que le dabigatran est un inhibiteur
direct et sélectif de la thrombine (facteur IIa). Leurs principales
caractéristiques sont présentées dans le tableau I. Du fait
de leur mécanisme d’action, anti-IIa et anti-Xa directe, les
nouveaux anticoagulants affectent un grand nombre de tests
de coagulation et notamment les tests d’utilisation large dans
la pratique quotidienne, mais aussi des tests d’hémostase
spécialisées. Cet effet sur les tests de coagulation ne doit
pas être méconnu des praticiens en charge du patient. Il
varie en fonction des médicaments et des réactifs utilisés
(cf infra). Ainsi, lors de la réalisation d’une exploration de
l’hémostase (par exemple en pré- ou postopératoire) pour
un patient traité par l’un de ces médicaments, il est difficile
d’évaluer la part de l’effet de la présence du médicament et
celle d’une éventuelle coagulopathie. Les données disponibles proviennent d’études après supplémentation in vitro
de pool de plasma normaux, avec différentes concentrations
de produit ou de mesure ex vivo chez des patients traités
notamment en chirurgie orthopédique. En ce qui concerne
le rivaroxaban, il existe une relation linéaire entre le temps
de Quick (TQ) et la concentration plasmatique du produit
avec une sensibilité variable en fonction des réactifs [2-5].
En présence de rivaroxaban, le TCA est allongé mais avec
une sensibilité moindre et l’allongement n’est pas proportionnel aux concentrations plasmatiques notamment aux
fortes concentrations [2].
Avec le dabigatran étexilate, le TCA est allongé mais l’allongement n’est pas proportionnel aux concentrations
plasmatiques notamment aux fortes concentrations, le
temps de Quick (exprimé en % ou en INR) manque de
sensibilité et de précision quant au temps de thrombine
il est très sensible [2, 4, 6, 7]. Enfin, le dabigatran entraîne
une diminution importante du fibrinogène mesuré avec
certains réactifs avec des valeurs < 1 g/L [6].
Revue Francophone des Laboratoires - Février 2012 - 439 bis //
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Dossier scientifique
Tableau I – Principales caractéristiques de dabigatran, rivaroxaban et apixaban.
Etexilate de dabigatran
Pradaxa®
Rivaroxaban
Xarelto®
Apixaban
Eliquis®
Prodrogue
Oui*
Non
Non
Cible pharmacologique
Thrombine
Facteur Xa
Facteur Xa
Masse moléculaire (Da)
628
436
460
Biodisponibilité (%)
7
90
66
Fixation aux protéines plasmatiques (%)
35
95
87
Tmax (h)
1,25-1,5
2-4
0.5-2
T ½ (h)
7-17
7-11
8-15
UGT
CYP 3A4, CYP3A5
CYP2C8, CYP 2J2
CYP 3A4
Métabolisme : principales enzymes
Transport
P-gp
P-gp
P-gp
élimination
~ 100 % forme inchangée et
métabolites actifs**
~ 50 % forme inchangée
~ 50 % métabolites inactifs
~ 70 % forme inchangée
~ 30 % métabolites inactifs
Rénale : ~ 80 %
Biliaire : ~ 20 %
Rénale : ~ 33 % forme
inchangée
Rénale : ~ 33 % métabolites
inactifs
Biliaire : ~ 33 %
Rénale : ~ 30 %
Biliaire : ~ 70 %
Voie élimination
T1/2 : demi-vie.
Tmax : temps pour atteindre la concentration maximale.
* transformation en dabigatran sous l’action d’estérases et de carobxyl-estérases microsomales.
** dont acylglucuronide de dabigatran représentant 15 à 25 % du dabigatran plasmatique total.
Les dosages de l’activité des facteurs de la coagulation
peuvent aussi être perturbés avec une diminution de leur
concentration en présence des deux molécules [8].
Dans les études chez les patients traités à dose préventive
en chirurgie orthopédique et prélevés au pic d’activité, le
TCA est allongé d’un facteur 2 et le TQ d’un facteur 1,2
environ avec le dabigatran et les deux d’un facteur 1,5
avec le rivaroxaban [4, 5]. Il est à noter, qu’il existe chez
ces patients une variabilité interindividuelle de réponse
au traitement très importante, à la fois sur les tests de
coagulation mais aussi sur la mesure de la concentration
plasmatique des deux produits (figure 1) [4, 5]. Dans une
étude avec le rivaroxaban, un prélèvement a été réalisé
chez les patients en résiduel (12 h après la dernière administration) et l’allongement des tests globaux de coagulation
est alors insignifiant [5].
Les données avec l’apixaban sont plus limitées puisqu’il
n’est pas encore commercialisé. Il a été montré in vitro
après supplémentation que le TQ est allongé avec une
sensibilité différente en fonction des réactifs [9].
Ainsi, chez un patient traité par l’un de ces médicaments,
les tests globaux de routine d’hémostase peuvent être
fortement perturbés. De plus, compte tenu de la variabilité interindividuelle de réponse, il est difficile de prévoir
chez un patient donné l’allongement lié au traitement.
En ce qui concerne les tests d’hémostase « spécialisés »,
les nouveaux anticoagulants peuvent interférer avec
tous les dosages basés sur des tests de coagulation
(activité des inhibiteurs physiologiques de la coagulation), en surestimant les valeurs et donc en masquant
un déficit. Pour exemple, il existe une surestimation
de la concentration de l’antithrombine avec le rivaroxaban lors du dosage réalisé avec les réactifs basés
sur l’effet anti-Xa [3, 5], et avec le dabigatran avec les
réactifs basés sur l’effet anti-IIa. Lors de la recherche
d’une résistance à la protéine activée RPCa, il peut y
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avoir une surestimation du ratio, variable en fonction
du réactif [3, 6].
La recherche d’anticoagulant circulant de type lupique est
elle aussi perturbée.
Ainsi, il est indispensable que le biologiste ait la connaissance des traitements en cours lors de la réalisation d’un
bilan de thrombophilie.
3. Intérêt d’une surveillance
biologique pour les patients traités
par les nouveaux anticoagulants :
pour qui et avec quel test ?
3.1. Quels patients ?
Le développement des nouveaux anticoagulants a été
réalisé en l’absence de « suivi biologique » du fait notamment d’une très bonne prédictibilité de l’effet anticoagulant.
Si le suivi biologique dans la plupart des cas ne semble
effectivement pas justifié, la mesure de l’effet anticoagulant pourrait être considérée dans un certain nombre de
situations (âge avancé, insuffisance rénale, hépatique,
polymédication), compte tenu des variations interindividuelles et des interactions médicamenteuses rapportées
avec les deux médicaments. En effet, les études pharmacocinétiques avec le rivaroxaban et le dabigatran et celles
chez les patients traités après chirurgie orthopédique
programmée montrent des variations interindividuelles
importantes de réponse au traitement [3]. Le dabigatran,
le rivaroxaban et l’apixaban sont tous les trois des substrats de la P-glycoprotéine (P-gp), alors que le rivaroxaban
et l’apixaban sont des substrats des cytochromes P450
(notamment l’isoforme CYP3A4). De nombreux médicaments modulent l’activité de la P-gp et du CYP3A4 et
sont alors susceptibles d’interférer avec les « nouveaux
54es Journées de biologie clinique Necker – Institut Pasteur
anticogulants » et donc conduire à des surdosages ou à
une inefficacité du traitement.
Une surveillance biologique dans le but de détecter précocement un surdosage, ou éventuellement dans certaines
circonstances un « sous-dosage », pourrait donc être envisagée, comme cela est préconisé lors de l’utilisation des
HBPM dans les populations à risque accru de saignement.
La surveillance régulière de l’INR pour les patients traités
par AVK, quoique contraignante, a au moins le mérite de
permettre un suivi de l’observance du traitement notamment
au long cours. Pour les patients traités par les nouveaux
anticoagulants, en l’absence de surveillance systématique, l’observance sera plus difficile à contrôler. En cas
de saignement ou de survenue d’événement thrombotique
chez un patient traité par l’un de ces médicaments, un test
permettant de déterminer si le patient est en « surdosage
» ou « sous-dosage » aiderait d’une part, à comprendre la
cause de l’événement et d’autre part, à sa prise en charge
immédiate (hémorragie) ou ultérieure (reprise ou non du
traitement par la même molécule).
Se pose aussi le problème des patients traités par ces
molécules et devant subir une chirurgie, et ce d’autant
plus qu’il n’existe pas actuellement d’antidote spécifique.
Des recommandations viennent d’être publiées quant à la
conduite à tenir [10].
3.2. Quel test biologique ?
Le développement des tests pour estimer l’activité anticoagulante des nouveaux médicaments s’oriente soit vers
les tests « globaux » courants de coagulation facilement
réalisables, peu coûteux mais peu sensibles et surtout
non spécifiques puisque influencés par une éventuelle
coagulopathie ; ou vers des tests ciblés basés sur l’activité
anti-Xa (rivaroxaban, apixaban) ou anti-IIa (dabigatran), plus
spécifiques. Ces deux orientations sont actuellement en
cours d’étude par les industriels.
De tels tests seront d’autant plus utiles qu’ils sont facilement
réalisables, reproductibles, que les conditions pré-analytiques sont clairement définies – en particulier, l’heure de
prélèvement par rapport à l’heure d’administration – qu’une
« zone de valeurs usuelles » ainsi que la signification clinique de concentrations/niveaux d’anticoagulation auront
été établies.
Parmi les tests globaux, le TQ est le test le plus sensible
au rivaroxaban et il existe une relation linéaire avec la
concentration plasmatique du principe actif chez des
volontaires sains, chez des patients traités ou après supplémentation in vitro de pool de plasma normaux, avec
une sensibilité variable en fonction des réactifs (sensibilité élevée par exemple pour la Thromboplastin CI+®,
Diagnostica Stago) [2]. Les tests spécifiques basés sur
Figure 1 – Concentrations au pic et allongement du TCA et du temps de Quick (exprimés en ratio) chez
40 patients traités par dabigatran étexilate110 mg x 2/jour ou 75 mg x 2/jour (A) et 40 patients traités par
rivaroxaban 10 mg/jour (B), en post-chirurgie orthopédique. Prélèvements réalisés avant chirurgie (T0),
le jour de la chirurgie (T1) puis deux fois par semaine (T2-T4).
D’après Freyburger, et al [4].
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Dossier scientifique
la mesure de l’activité anti-Xa chromogénique (Rotachrom®, Biophen DiXa®, Coamatic heparin®) avec des
plasmas calibrés par surcharge des principes actifs
permettent une mesure juste et précise des concentrations plasmatiques de rivaroxaban et d’apixaban [2,
4, 8, 9]. Ces tests nécessitent cependant des adaptations spécifiques à la mesure de ces substances. Les
tests basés sur la mesure de l’activité anti-IIa, spécifiquement développés pour le dosage de dabigatran et
utilisant des plasmas calibrés par surcharge de principe
actif peuvent être utilisés. Pour exemple, avec un test
fondé sur le temps de thrombine avec du plasma dilué
(Hemoclot DIT®), les temps de coagulation s’allongent en
proportionnalité linéaire de concentrations croissantes
de dabigatran ajoutées à un pool de plasma normal [7].
Le temps d’écarine semble bien adapté pour mesurer
l’effet anticoagulant de dabigatran avec un allongement
proportionnel aux concentrations plasmatiques de dabigatran sur un large intervalle [11].
L’étude de la génération de thrombine pourrait permettre
une meilleure appréciation de l’effet anticoagulant de ces
médicaments mais l’absence de standardisation de cette
technique rend son utilisation difficile.
3.3. Comment interpréter le test ?
Un test biologique pour estimer le niveau d’anticoagulation
des patients ne peut être envisagé que s’il est possible de
pouvoir déterminer un index thérapeutique optimal pour
chaque molécule, à savoir une valeur biologique inférieure
en dessous de laquelle le risque thromboembolique est
trop fort et une valeur supérieure au-delà de laquelle le
risque hémorragique est trop élevé. Les études de phase
Références
[1] Legrand M, Mateo J, Aribaud A, Ginisty S, Eftekhari P, Huy PT,
et al. The use of dabigatran in elderly patients. Arch Intern Med
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replacement. Thromb Res. 2011;28:xxxx.
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assurance in laboratory medicine in Sweden. Effects of the oral, direct
10
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II ont permis de montrer une corrélation significative entre
des marqueurs biologiques et événements cliniques thromboemboliques et hémorragiques [12]. Compte tenu des
données disponibles, les posologies validées permettent
de maintenir la plupart des patients dans cet index thérapeutique sans nécessité d’ajustement. Il pourrait en être
autrement pour des populations plus à risque. D’autre
part, les données des études réalisées « dans la vraie vie »
montrent une variabilité interindividuelle importante, ce
qui rend difficile l’interprétation d’un résultat à l’échelon
individuel [4].
La connaissance et la validation des valeurs seuils de cet
index thérapeutique seraient donc d’une très grande utilité
chez ces populations extrêmes.
4. Conclusion
Des études cliniques ont permis de valider, dans certaines
situations et pour des populations définies, l’utilisation de
nouveaux traitements anticoagulants oraux avec un rapport
bénéfice/risque favorable, à dose fixe et sans nécessité
de suivi par test de coagulation. Il doit être connu des
praticiens en charge de ces malades que les temps de
coagulation sont modifiés chez les patients traités. Un
test biologique spécifique permettant d’évaluer la part de
l’effet de la présence du médicament et celle d’une éventuelle coagulopathie pourrait être utile dans des certaines
circonstances.
Déclaration d’intérêts : l’auteur déclare ne pas avoir de conflits
d’intérêts en relation avec cet article.
thrombin inhibitor dabigatran on five common coagulation assays.
Thromb Haemost 2011;105(2):371-8.
[7] van Ryn J, Stangier J, Haertter S, Leisenfeld KH, Wienen W, Feuring
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[10] Sié P, Samama CM, Godier A, Rosencher N, Steib A, Llau J, et
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par un anticoagulant oral anti-IIa ou anti-Xa direct. An Fr Anest Réan
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[12] Mismetti P, Laporte S. New oral antithrombotics: a need for laboratory monitoring. For J Thromb Haemost 2010;8(4):621-6.