L t it t d d i
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Le ttraitement L it t des d cancers du d sein i à ll’ère ère de la biologie moléculaire Pr Hervé e é Bonnefoi o eo LMC: Cancer du sein: Une maladie Des maladies très différentes La biologie moléculaire aide à comprendre cette héterogénéité et à mieux traiter 3 exemples 1. Les puces d’expression pour évaluer le pronostic ti 2. La cible HER2 et l’Herceptin 3. Identifier de nouvelles cibles La majorité des cancers du sein sont maintenant diagnostiqués au stade cT1 • Est-ce toujours j une « bonne nouvelle » ? La majorité des cancers du sein sont maintenant diagnostiqués au stade cT1 • Est-ce toujours j une « bonne nouvelle » ? Exemple : tumeurs de 1 cm ou moins et pN0 Incid. cumulée à 8 ans de rechutes à dist. ou loco-rég. loco rég. sans ttt systémiq. ER neg: 18% ER pos: 13% Fisher et al J Natl Cancer Inst 2001 La majorité des cancers du sein sont maintenant diagnostiqués au stade cT1 • Est-ce toujours j une « bonne nouvelle » ? – Non • Comment prévoir précisement le pronostic ? – Signatures multigéniques = puces à cDNA van de Vijver et al NEJM 2002 van de Vijver et al N Engl J Med 2002 N négatif avec « mauvaise signature » : risque de métastases à 10 ans = 66% van de Vijver et al NEJM 2002 van de Vijver et al N Engl J Med 2002 Profiling small tumors <15mm (LN0, <53) survival Profiling: 40 % in good profile 60 % in poor profile time (years) (y ) Van’t Veer (with permission) Puces d’expression et méthode supervisée Rechut e Non rechute La signature des 70 gènes n=292 p patients ((NKI)) – 151 N-neg and 144 N-pos – Ttt adjuvant : 10/151 N N-neg neg et 120/144 N N-pos pos Multivariate (distant RFS) N-neg HR P 70-gene 70 gene profile 46 4.6 <0 001 <0.001 Age (/10y) 0.73 0.10 N status (/pos N) 1.13 0.01 T (/1cm) 1.56 <0.001 ER 0.86 0.48 Chemo 0.37 <0.001 van de Vijver et al N Engl J Med 2002 croarrayy for ode Negative g isease mayy void hemo herapy py CLINICAL APPLICATION OF GENOMICS FOR IMPROVED TREATMENT TAILORING BENEFITS: Only women who NEED chemotherapy RECEIVE it! Reduce toxicity & side effects Reduce cancer care costs Reduce burden on health care systems Calcul du risque “classique” versus le risque génomique “Clinical low risk” defined as p predicted 10-year y survival probability (with no add. Therapy) p ≥ 88% for ER+ patients ≥ 92% for ER- patients Assess clinical risk and genomic risk 55% Clinical and Genomic BOTH HIGH RISK N=3300 High risk Chemotherapy Assess clinical risk and genomic risk 13% Clinical and Genomic BOTH LOW RISK N=780 Low risk No chemotherapy Assess clinical risk and genomic risk 32% DISCORDANT Clinical and Genomic Risks N=1920 RANDOMIZE Use clinical risk High risk Chemotherapy High risk Use genomic risk Low risk Low risk No chemotherapy 3 exemples 1. Les puces d’expression pour évaluer le pronostic ti 2. La cible HER2 et l’Herceptin 3. Identifier de nouvelles cibles Les récépteurs hormonaux (RH): ROe et RPg ROe 100% positifs ROe 0% Expression de ll’oncogène oncogène HER2 HER2 0 HER2 à 3 3+ Anti-HER2 Ac monoclonal (Herceptin) Pandolfi NEJM 2004 Herceptin, 14 ans de la cible à la FDA 1984: identification du récepteur HER2 1987: facteur pronostique dans le cancer du sein 1992: MAb 4D5 ® 1998: H 1998 Herceptin ti approuvé é par lla FDA pour lle cancer du sein M1 Octobre 1999 Juin 2001 Aout 2002 : persistance de la réponse hépatique Herceptin, 14 ans de la cible à la FDA et <20 ans de la cible au ttt adjuvant 1984: identification du récepteur HER2 1987: facteur pronostique dans le cancer du sein 1992: MAb 4D5 ® 1998: H 1998 Herceptin ti approuvé é par lla FDA pour lle cancer du sein M1 2005: Herceptin en phase adjuvante Résumé : efficacité de l’herceptin p en adjj ((DFS)) Median follow-up HERA 1 year Combined analysis 2 years BCIRG 006 AC DH 2 years BCIRG 006 DCarboH 2 years FinHER VH / DH CEF 0 3 years Favours Herceptin 1 Favours no Herceptin 2 HR Piccart-Gebhart et al 2005; Romond et al 2005; Slamon et al 2005; Joensuu et al 2005 3 exemples 1. Les puces d’expression pour évaluer le pronostic ti 2. La cible HER2 et l’Herceptin 3. Identifier de nouvelles cibles Récepteurs à activité tyrosine kinase HER1 I-R PDGFRa Flt1 FGFR1 KLG Met HER2/neu IGF-1R PDGFRb Flt1 FGFR2 CCK4 Ron HER3 IR-R CSF-1R Flt4 FGFR3 Sea HER4 c-kit FGFR4 Xmrk Flk-2 let23 DER TrkA Axl TrkB c-Eyk TrkC Tyro3 Tie Tek Eph Ryk DDR/ Ros Ret Elk MCK10 seven Erk Tyro10/ less Eek CCK2 Eck Hek Sek T Tyro11 11 MDK1 Ltk Ror1 Tor- Torso Ror2 pedo MDK4 Farmer, Bonnefoi et al. Oncogene 2005 VINCO
