m i s e a u ... Mise au point

Act. Méd. Int. - Gastroentérologie (15) - n° 5 - mai 2001
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Fluorodéoxyglucose
(FDG) et tomographie
par émission
de positons (TEP)
Les émetteurs de positons
Les émetteurs de positons
sont des radioéléments qui
présentent entre autres
caractéristiques l’intérêt de
permettre le marquage de
molécules – par exemple, le
glucose, des acides aminés ou
des nucléotides – directement
impliquées dans le métabo-
lisme des cellules. Ce mar-
quage s’effectue sans altéra-
tion de leurs propriétés
biochimiques, et leur injec-
tion à un patient permet de
tracer le métabolisme choisi
pour l’identification d’une
lésion particulière. La détec-
tion du rayonnement émis par
le traceur par un appareil
d’imagerie permet de représenter cette
information sous la forme d’une image. FDG et métabolisme glucidique
L’utilisation du glucose en oncologie est
justifiée par la connaissance déjà
ancienne de l’augmentation importante
de la glycolyse au sein des tumeurs
malignes (1). Cette augmentation est en
rapport avec celle de l’expression des
transporteurs membranaires du glucose
et avec celle de l’activité des enzymes
cellulaires de la glycolyse
(2). Le FDG pénètre dans la
cellule au même rythme que
le glucose, mais, après
phosphorylation en FDG-6-
P, il s’accumule car il ne
peut ressortir de la cellule ni
progresser dans la suite de
la chaîne métabolique. La
mise en évidence d’un
accroissement important de
la glycolyse permet donc de
caractériser in vivo les
lésions malignes. Cette aug-
mentation de la glycolyse
n’est cependant pas spéci-
fique des tumeurs malignes.
Certaines lésions inflamma-
toires ou granulomateuses
peuvent également compor-
ter une telle caractéristique
mais, hormis quelques cas
de lésions malignes connues
pour ne présenter qu’un
hypermétabolisme modéré,
voire absent, comme le car-
cinome bronchiolo-alvéo-
laire ou la tumeur carcinoïde, il existe
une différence significative de fixation
du glucose marqué entre les lésions
bénignes, moins hypermétaboliques, et les
lésions malignes. Cette aptitude à diffé-
rencier les lésions bénignes et malignes
représente l’une des premières applica-
tions oncologiques de l’imagerie au
FDG.
* Service de médecine nucléaire,
hôpital d’instruction des armées
du Val-de-Grâce, Paris.
Mise au point
La tomographie par émission de positons
au fluorodéoxyglucose et son intérêt
en hépato-gastroentérologie, bilan actuel et perspectives
H. Foehrenbach*, P. Maszelin*, J.F. Gaillard*
Comme dans les autres domaines de l’oncologie,
la gastroentérologie a beaucoup bénéficié
des nouvelles techniques d’imagerie, qui permettent
actuellement une description très précise des tumeurs,
de leur structure, de leur rapport avec les tissus sains
ainsi que de leur extension loco-régionale ou à distance.
L’ensemble de ces paramètres intervient directement
dans la définition de la stratégie thérapeutique
et dans son optimisation pour chaque patient. Malgré
ces progrès importants, des questions restent encore
sans réponse, et de nouvelles méthodes d’imagerie
des tumeurs, exploitant leurs spécificités métaboliques
et biochimiques, sont en cours d’émergence et
s’attachent à représenter les tissus selon ces
caractéristiques afin d’individualiser les formations
néoplasiques.
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Act. Méd. Int. - Gastroentérologie (15) - n° 5 - mai 2001
La tomographie par émission de positons
Elle est une technique d’imagerie scinti-
graphique non invasive du corps entier. Son
principe est celui de la détection en coïnci-
dence des photons produits lors de l’anni-
hilation du positon émis par le radioélément
avec un électron du milieu. Ce mode parti-
culier de détection présente l’avantage
majeur de permettre la correction des phé-
nomènes physiques qui perturbent la
construction d’une image scintigraphique :
l’atténuation des rayonnements en profon-
deur, la diffusion des rayonnements ainsi
que l’existence de coïncidences aléatoires
créées par deux annihilations différentes
donnant lieu à la détection simultanée de
l’un des photons émis au cours de chacune.
La correction de ces phénomènes permet
la quantification de l’activité fixée au sein
de la lésion étudiée. Cette quantification
peut être précise, en masse de glucose
consommée par unité de masse de tissu,
mais elle impose alors de lourdes
contraintes méthodologiques inutilisables
en pratique clinique. Elle est donc le plus
souvent approchée par un index semi-
quantitatif, le SUV (Standardized Uptake
Value) qui rapporte la fixation à l’activité
injectée et au poids du patient. Cette
approche quantitative de l’imagerie est la
plus grande spécificité de l’imagerie à posi-
tons. Par ailleurs, la résolution spatiale de
ces systèmes d’imagerie, de l’ordre de 4 à
5 mm, est meilleure que celle des caméras
scintigraphiques usuelles.
Il existe actuellement deux grandes
familles d’appareils permettant la détec-
tion des positons. La première est consti-
tuée d’appareils spécialisés dans l’image-
rie à positons. Ils sont connus sous le nom
d’appareils dédiés. Ils comportent un
détecteur organisé en couronne autour du
patient et sont caractérisés par une très
forte sensibilité de détection. Leur
inconvénient est avant tout leur coût : de
8 à 15 MF. Afin de réduire le coût d’équi-
pement ont été développées des adapta-
tions des machines habituelles de méde-
cine nucléaire pour leur conférer l’aptitude
à réaliser des images à l’aide d’émetteurs
de positons. Si l’objectif coût a été atteint,
ces machines, qui constituent la seconde
famille de détecteurs, restent handicapées
par une sensibilité de détection beaucoup
plus faible que celle des appareils dédiés.
Alors que la résolution de ces caméras,
dites à coïncidence, est peu différente de
celle des appareils dédiés, la qualité des
images est très inférieure en raison de leur
faible sensibilité de détection.
L’imagerie par émission de positons est
réalisée depuis plus de 20 ans. Elle est res-
tée au sein des centres de recherche pen-
dant de nombreuses années en raison du
coût des appareils et de la nécessité d’un
environnement complexe pour la produc-
tion des traceurs. Les premières applications
ont été essentiellement neurologiques,
puis cardiologiques en raison de la taille
du champ de vue des appareils existants et
du nombre de coupes réalisables en une
acquisition. Malgré cette limitation, la pre-
mière étude oncologique a été menée en
1982 sur le diagnostic des localisations
secondaires hépatiques du cancer colo-
rectal (3).
Cancer digestif
À la différence de la pneumologie, où le
diagnostic de malignité d’une lésion
découverte au cours d’un examen d’ima-
gerie est fondamental dans la prise en
charge des patients, cette application est
moins déterminante en gastroentérologie,
puisque le diagnostic se fait par abord
direct endoscopique. De plus, l’examen au
FDG est handicapé par un manque de spé-
cificité quant à l’histologie ainsi que par
un défaut de repères anatomiques ne per-
mettant pas une localisation précise de la
lésion et la définition de son extension
locale. On retient cependant la possibilité
de mettre en évidence fortuitement des
lésions digestives malignes insoupçonnées
au cours d’examen au FDG pratiqués pour
une autre indication – pneumologique, par
exemple – ; et, au cours d’un travail effec-
tué par notre service, 3 lésions digestives
synchrones ont été ainsi trouvées pour
74 indications pulmonaires consécutives.
Toutefois, cette technique ne peut pas être
proposée en dépistage, compte tenu de la
fixation du traceur sur les lésions inflam-
matoires avec un taux prévisible élevé de
faux positifs dans cette indication.
Diagnostic de l’extension
La technique permet une amélioration de
la connaissance de l’extension de la mala-
die, avec une sensibilité comparable à celle
de la tomodensitométrie mais avec une spé-
cificité supérieure, notamment pour la
reconnaissance de l’atteinte ganglionnaire,
car une fixation maligne peut être observée
au sein d’un ganglion en deçà du critère de
diamètre utilisé en scanner (4). De même,
une meilleure spécificité existe également
pour le diagnostic des localisations secon-
daires hépatiques (5) (figures 1 et 2).
Cette amélioration de la connaissance de
l’extension a pu, pour les mêmes raisons,
être rapportée pour les autres segments
digestifs, notamment pour l’œsophage,
avec des métastases mises en évidence
chez 20 % de patients en plus (6).
Au-delà de la seule modification de la
connaissance de l’extension de la maladie,
c’est surtout l’influence du résultat de
l’examen sur la conduite thérapeutique à
tenir qui importe, dans la mesure où une
stratégie inadaptée est lourde de consé-
quences, tant pour le patient qu’en termes
de coûts. Dans ce domaine, des taux de
30 % de modifications significatives ont
été rapportés (5).
Cas particulier de l’opérabilité
des métastases hépatiques
Avec le développement de la chirurgie des
localisations secondaires hépatiques, la
détermination de l’absence d’autre lésion
associée devient importante pour la vali-
dation d’une indication chirurgicale d’en-
vergure. De nouveau, l’imagerie par émis-
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sion de positons bénéficie ici de sa sensi-
bilité de détection et de sa spécificité pour
la détection des différentes localisations
possibles de la maladie. De nouveau, l’im-
pact de la technique sur les options chi-
rurgicales a été évalué avec jusqu’à 47 %
de modifications (7).
Diagnostic de récidive
Deux contextes existent pour le diagnos-
tic de récidive. Dans celui de l’élévation
des marqueurs observée au cours du suivi
de la maladie après traitement initial
(figure 3), de très bons résultats ont été
obtenus en imagerie à positons en raison,
encore, de la grande sensibilité de détec-
tion de la méthode. À titre d’exemple, pour
48 patients dans ce cadre en 1996 étaient
détectés 97 % de 69 sites tumoraux, alors
que la tomodensitométrie n’en mettait en
évidence que moins de 50 %, avec 7 faux
positifs (8). L’autre contexte est celui de la
mise en évidence de formations tissulaires
indéterminées en tomodensitométrie avec
ou sans élévation des marqueurs. La TEP
au FDG peut résoudre nombre de ces pro-
blèmes en raison de sa spécificité et per-
met la distinction entre lésion évolutive et
formation résiduelle. Dans ce cadre, des
valeurs de sensibilité et de spécificité de
plus de 90 % ont été rapportées (9).
Comme dans les applications précédentes,
c’est l’influence sur la conduite à tenir qui
s’avère déterminante. Dans la série précé-
demment citée, pour les 48 malades,
21 gestes chirurgicaux inutiles ont pu être
évités (8).
Cancer hépatique
et pancréatique exocrine
Le diagnostic du carcinome hépatocellu-
laire représente une limite de l’exploration
au FDG, car il existe, selon les travaux
effectués dans ce domaine, de 30 à 50 %
de faux négatifs (10). Cela est en relation
avec une particularité des cellules hépa-
tiques qui est d’exprimer une enzyme, la
glucose 6 phosphatase, qui déphosphoryle
le FDG-6-P en FDG. Celui-ci n’est alors
plus retenu dans la cellule et ressort donc
librement. Cette caractéristique est à l’ori-
gine de la fixation modérée du paren-
chyme hépatique normal. Certains carci-
nomes hépatocellulaires conservent cette
particularité, n’accumulent donc pas le tra-
ceur et ne sont donc pas reconnus par une
hyperfixation. Cependant, l’acquisition de
données dynamiques au cours du temps
permet le calcul de paramètres discrimi-
nants pour le diagnostic de ces lésions
(11). La limite à l’utilisation de ce type
d’acquisition dynamique est la complexité
de sa réalisation en pratique clinique.
Les autres néoplasies hépatiques, comme
le cholangiocarcinome (figure 4), ne pré-
sentent pas, quant à elles, cette particula-
rité métabolique et pourront donc être
reconnues comme malignes par l’hyper-
fixation habituelle.
L’étude des néoplasies pancréatiques exo-
crines montre un aspect particulier qui est
celui du diagnostic différentiel entre adé-
nocarcinome pancréatique et pancréatite
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Figure 1. Bilan d’extension initial d’une néopla-
sie sigmoïdienne.
– Flèche : fixation sur la lésion connue ;
– Flèche creuse : localisation secondaire hépa-
tique ;
– Tête de flèche : fixation colique physiologique.
Figure 2. Contrôle de l’extension à une phase tar-
dive. Diagnostic de malignité d’une lésion nodu-
laire, non spécifique en tomodensitométrie, du
lobe pulmonaire supérieur droit dans un contexte
de localisation secondaire hépatique découverte à
distance du traitement d’une tumeur colique.
– Flèche : localisation hépatique ;
– Flèche creuse : fixation sur le nodule pulmonaire
connu indiquant son caractère malin ;
– Tête de flèche : accumulation urétérale de tra-
ceur, sans signification maligne car correspon-
dant à l’élimination physiologique du traceur.
Figure 3. Diagnostic de récidive de cancer
colique.
Élévation progressive du CA 19.9 à distance
d’une tumeur colique avec extension ganglion-
naire locale traitée par chirurgie et chimiothéra-
pie. Recherche négative de récidive par endosco-
pie et tomodensitométrie, sans signal d’appel
local ou loco-régional. Flèche : fixation gan-
glionnaire rétropéritonéale lombo-aortique indi-
quant le site de la récidive.
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chronique. Dans cette application, des
chiffres de sensibilité et de spécificité
supérieurs à 90 % ont été rapportés (12).
Cependant, il ne faut pas méconnaître la
fixation du FDG sur les lésions inflam-
matoires et donc la possibilité de localisa-
tion du traceur au sein d’un foyer d’in-
flammation aiguë pouvant compliquer un
processus chronique. Le contexte clinique
est donc déterminant dans l’interprétation
des résultats. La technique garde par
ailleurs tout son intérêt pour le bilan d’ex-
tension de ces affections.
Évaluation
de la réponse thérapeutique
Cette application fait l’objet de travaux
multiples à l’heure actuelle. En effet,
lorsque existent de multiples localisations
indiquant un traitement général, le seul
mode actuel de détermination de la
réponse tumorale à la chimiothérapie est
la reconnaissance d’une réduction du
volume ou du nombre des lésions en ima-
gerie radiologique. La réduction du
volume tumoral fait suite à la mort des
cellules constituant la tumeur et à leur éli-
mination. Ce processus est donc néces-
sairement plus tardif que l’altération du
métabolisme énergétique de la cellule
tumorale qui va conduire à sa mort. C’est
la dimension quantitative de la TEP qui
trouve ici tout son intérêt, puisque l’in-
tensité de la fixation observée est direc-
tement reliée à la quantité de glucose
consommée par la cellule (13). De ce fait,
la réduction de l’intensité de la fixation
après une chimiothérapie précise l’altéra-
tion de la glycolyse au sein de la lésion
sous l’effet du traitement. Au maximum,
la disparition complète de la fixation
indique la stérilisation de la lésion, à la
sensibilité de détection près, puisque la
persistance de quelques éléments cellu-
laires viables ne pourra pas être formel-
lement écartée en raison de la résolution
de la technique (figure 5). Il doit être noté
que cette constatation métabolique est
faite indépendamment de la persistance
éventuelle d’une masse résiduelle sur les
images radiologiques, masse qui corres-
pond alors, si elle existe, à une formation
cicatricielle.
À l’inverse, une réponse partielle obtenue
d’après les indications de l’imagerie radio-
logique peut être trompeuse, car cette tech-
nique peut être induite en erreur par le phé-
nomène de sélection clonale. Dans ce
contexte, la chimiothérapie aboutit à l’é-
limination des cellules qui y sont sen-
sibles. Toutefois, il peut coexister au sein
de la même lésion un contingent cellulaire
résistant qui sera alors sélectionné. La des-
truction des cellules sensibles aboutit à
leur élimination et il y a donc une réduc-
tion du volume de la tumeur qui fait croire
à une réponse globale. Ce phénomène est
à l’origine de rechutes très précoces.
L’intérêt du FDG est donc de mettre en évi-
dence la persistance d’une fixation élevée
au sein de la lésion de volume réduit. Cette
fixation permet d’affirmer la présence
d’un clone de cellules résistantes au sein
de la tumeur.
L’influence de la chimiothérapie sur le
métabolisme tumoral peut être précoce et
transitoire. Cela impose de respecter un
délai d’environ 3 semaines après la fin de
la dernière cure pour effectuer le contrôle
afin de ne pas évaluer la réponse par excès.
À l’inverse, lors de l’étude de l’efficacité
d’une radiothérapie, il sera nécessaire de
respecter un délai plus long de 3 à 4 mois
avant d’effectuer le contrôle en raison de
l’inflammation radique à l’origine d’une
hyperfixation du traceur. Dans ce cas, la
réponse sera sous-estimée, car la fixation
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Figure 4. Cholangiocarcinome.
Hyperfixation diffuse et hétérogène intéressant la
totalité du lobe gauche du foie avec extension vers
le lobe droit et présence de nodules hyperfixants
au sein de ce dernier. Ces hyperfixations signent
la malignité de la lésion.
Figure 5. Évaluation de la réponse thérapeutique.
Lignes du haut : recherche de récidive d’une
néoplasie colique en raison d’une élévation de
l’ACE ; TDM non contributive ; mise en évidence
en TEP d’adénopathies du médiastin (flèche) et
du hile pulmonaire droit (tête de flèche).
Ligne du bas : régression de la fixation médiasti-
nale et hilaire après 6 mois de chimiothérapie
LV5FU2 ; régression complète des fixations
médiastino-hilaires et normalisation de l’ACE.
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inflammatoire ne peut être différenciée
d’une vraie lésion maligne résiduelle.
Compte tenu de l’importance de la
connaissance précoce de l’efficacité d’une
chimiothérapie, cette application est
appelée à croître en importance. Elle arrive
également aux limites de l’utilisation du
FDG, qui peut faire sous-estimer la
réponse en raison d’une fixation résiduelle
dans le site tumoral après chimiothérapie.
Cette fixation n’est alors due qu’à l’acti-
vité des macrophages assurant la détersion
du foyer tumoral après la destruction des
cellules malignes. Un tel écueil peut être
évité par l’utilisation d’autres traceurs,
comme la fluorothymidine, dont l’accu-
mulation cellulaire est directement en rela-
tion avec l’activité mitotique tumorale. Ce
traceur annonce le futur de la tomographie
par émission de positons, technique très
polyvalente apte à réaliser des images au
moyen de nombreux traceurs qui peuvent
être sélectionnés en fonction de leurs pro-
priétés métaboliques et de la fonction que
l’on veut représenter.
Conclusion
La tomographie par émission de positons
au fluorodéoxyglucose est une technique
d’imagerie métabolique qui permet, de
façon qualitative, de caractériser des
lésions tissulaires ne pouvant être pré-
cisées par les techniques radiologiques, de
détecter précocement des récidives sus-
pectées sur la seule élévation des mar-
queurs tumoraux. Son aptitude à la quan-
tification de la fixation du traceur permet
également de suivre précisément l’action
d’une chimiothérapie sur les cellules
tumorales par l’intermédiaire de leur
métabolisme glucidique, dont l’altération
sous l’effet du traitement est bien plus pré-
coce que la réduction du volume tumoral
habituellement utilisée.
Cette technique est en cours d’émer-
gence dans notre pays, à la suite des
autres pays occidentaux, avec actuelle-
ment une autorisation de mise sur le
marché du traceur, depuis janvier 1999,
dans différentes indications dont la
recherche des récidives des cancers
colorectaux. Cependant, elle ne fait tou-
jours pas l’objet d’une prise en charge
financière en France, ce qui limite sa
mise en œuvre ainsi que l’implantation
de nouveaux équipements exigée par le
volume d’indications potentielles. Il doit
être rappelé qu’il n’existe que 3 appa-
reils dédiés en service dans des struc-
tures hospitalières en France pour 18 en
Belgique et près d’une centaine en Alle-
magne, pour ne citer que ces deux pays.
La mise au niveau européen de notre
équipement s’avère donc actuellement
le chantier majeur de la médecine
nucléaire française.
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Mise au point
Résumé Résumé Résumé Résumé Résumé
La tomographie par émission de positons (TEP) est une technique d’imagerie
biochimique. L’utilisation du fluorodéoxyglucose (FDG) fournit des images de
la distribution corps entier de la glycolyse. Cette approche est justifiée par la
connaissance de l’accroissement très important de la consommation de glu-
cose par les lésions malignes. Ce nouveau mode de représentation de la mala-
die néoplasique a été crédité d’une sensibilité comparable à celle des tech-
niques d’imagerie radiologiques pour la détection des tumeurs. C’est surtout
sa spécificité, supérieure à celle des modalités conventionnelles, qui justifie
son émergence actuelle. La TEP au FDG permet une meilleure connaissance
de l’extension de la maladie et de différencier les lésions récidivantes de for-
mations cicatricielles. Son aptitude à l’estimation quantitative de la fixation du
traceur, directement corrélée au nombre de cellules viables dans la lésion, est
particulièrement utile pour l’évaluation précoce de la réponse des tumeurs aux
thérapeutiques mises en œuvre, notamment la chimiothérapie.
Actuellement, la principale limite de la technique est son manque de disponi-
bilité face à la fréquence des affections concernées et au nombre d’indica-
tions potentielles. Cependant, il a pu être établi dans plusieurs pays que l’amé-
lioration de la connaissance de la maladie néoplasique permise par la TEP
conduit, par l’intermédiaire de l’optimisation des traitements, à de substan-
tielles économies à l’échelle des stratégies de prise en charge des cancers. De
tels arguments ne peuvent que contribuer au développement continu de la
méthode.
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