EVOLUTION DES PRATIQUES ET INDEX THÉRAPEUTIQUES EN
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Mémoire de DES d’Oncologie-Radiothérapie Faculté de Médecine de Lille Henri Warembourg Année 2013/2014 EVOLUTION DES PRATIQUES ET INDEX THÉRAPEUTIQUES EN RADIOTHÉRAPIE DU CANCER DU COL UTÉRIN AU CENTRE OSCAR LAMBRET DE 1998 À 2012 Frédérique VASSEUR Tuteur : Pr. Philippe NICKERS Centre Oscar Lambret 3, rue Frédéric Combemale 59000 Lille SOMMAIRE INTRODUCTION ............................................................................................................................. 4 I. Les cancers du col utérin .................................................................................................................. 4 II. La place de la radio-chimiothérapie dans le traitement des cancers du col utérin .......................... 5 1) Un gain en survie globale ........................................................................................................ 5 2) Toxicités de la radio-chimiothérapie ....................................................................................... 5 III. La radiothérapie conformationnelle sans modulation d’intensité .................................................. 6 1) Principes de la radiothérapie conformationnelle 3D ................................................................ 6 2) Les résultats de cette technique ............................................................................................... 7 3) Les limites de cette technique .................................................................................................. 7 IV. La RCMI ....................................................................................................................................... 9 1) Principes de la RCMI ............................................................................................................... 9 2) Apports de la RCMI dans les cancers du col utérin ............................................................... 10 3) Inconvénients de la RCMI ..................................................................................................... 13 V. La RCMI associée à l’IGRT : exemple de la Tomothérapie ......................................................... 14 1) Principes techniques .............................................................................................................. 14 2) Imagerie embarquée ............................................................................................................... 15 3) Correction du positionnement du volume cible ..................................................................... 15 VI. Objectifs du projet ....................................................................................................................... 16 MATERIELS ET METHODES ....................................................................................................... 17 I. Patientes ........................................................................................................................................ 17 1) Première série : RCC conformationnelle 3D et curiethérapie PDR ....................................... 17 2) Deuxième série : RCC par Tomothérapie et curiethérapie PDR ............................................ 17 II. Traitement par radiothérapie ......................................................................................................... 17 1) RCC conformationnelle 3D et curiethérapie PDR ................................................................. 17 2) RCC par Tomothérapie et curiethérapie PDR ........................................................................ 18 III. Suivi ............................................................................................................................................ 19 1 IV. Statistiques .................................................................................................................................. 20 RESULTATS ................................................................................................................................... 21 I. Patientes ......................................................................................................................................... 21 II. Traitement ..................................................................................................................................... 22 III. Survie globale .............................................................................................................................. 23 IV. Survie sans récidive .................................................................................................................... 24 V. Toxicités ....................................................................................................................................... 27 DISCUSSION .................................................................................................................................. 29 I. Survie globale et survie sans récidive ............................................................................................ 29 1) Survie globale ........................................................................................................................ 29 2) Survie sans récidive ............................................................................................................... 30 3) Comparaison aux résultats de la littérature ............................................................................ 30 II. Toxicités ....................................................................................................................................... 32 1) Amélioration de la tolérance digestive avec la RCMI ........................................................... 32 2) Comparaison aux données de la littérature ............................................................................ 32 III. Limites et intérêts de cette étude ................................................................................................. 34 CONCLUSION ET PERSPECTIVES ............................................................................................. 36 BIBLIOGRAPHIE ........................................................................................................................... 37 ANNEXE 1 : CLASSIFICATION FIGO ......................................................................................... 41 2 GLOSSAIRE CNIL : commission nationale de l’informatique et des libertés CTV : volume cible anatomo-clinique FIGO : fédération internationale de gynécologie et d’obstétrique HDR : high-dose rate HR : hazard ratio IC : intervalle de confiance IGRT : radiothérapie guidée par l’image GTV : volume cible macroscopique OAR : organes à risque PDR : pulse-dose rate PTV : volume cible prévisionnel RCC : radio-chimiothérapie concomitante RCMI : radiothérapie conformationnelle avec modulation d’intensité TDM : tomodensitométrie TEP : tomographie par émission de positons URC : unité de recherche clinique VADS : voies aérodigestives supérieures 3 INTRODUCTION I. Les cancers du col utérin Le cancer du col utérin représente la dixième cause de cancer chez la femme. Trois mille nouveaux cas ont été recensés en 2008 en France. Le pic d’incidence se situe autour de 40 ans. Il est responsable de près de 1000 décès annuels avec un pic de mortalité à 50 ans (1). La plupart des cancers du col utérin sont des carcinomes parmi lesquels (Figure 1) : • 80 à 90 % sont des carcinomes épidermoïdes développés à partir de l’épithélium malpighien de l’exocol. • 10 à 20 % sont des adénocarcinomes développés à partir de l’épithélium cylindrique qui recouvre le canal endocervical ou endocol. A B Figure 1 : Coupes anatomopathologies d’un carcinome épidermoïde (A) et d’un adénocarcinome (B) du col utérin. La principale étiologie du cancer du col utérin est l’origine infectieuse à papillomavirus (génotypes 16 et 18 dans 70% des cas). D’autres facteurs favorisent la persistance de l’infection, comme le tabagisme et l’immunodépression acquise (VIH, traitements immunosuppresseurs). Du fait de son évolution lente et de l’existence de nombreuses lésions précancéreuses curables, le cancer du col peut être dépisté à un stade précoce sur le frottis cervico-utérin. Le dépistage des lésions précancéreuses a ainsi permis une diminution de moitié de l’incidence et de la mortalité du cancer du col utérin depuis 20 ans. En termes de prévention, il existe deux vaccins prophylactiques qui préviennent l’infection par les papillomavirus 16 et 18. L’évolution du cancer du col utérin reste longtemps locorégionale. Le franchissement de la membrane basale définit alors le stade invasif, avec extension possible aux paramètres, à l’espace para-cervical, aux ganglions locorégionaux et dans 15% des cas une extension métastatique à distance. Le pronostic est conditionné par le stade tumoral, le diamètre maximal de la tumeur, l’envahissement ganglionnaire et l’étalement du traitement qui ne doit pas dépasser 55 jours (2). 4 II. La place de la radio-chimiothérapie dans le traitement des cancers du col utérin Le traitement des cancers du col utérin est déterminé selon le stade d’extension clinique reflété par la classification FIGO (Fédération Internationale de Gynécologie et d’Obstétrique ((3), annexe 1). Le traitement par radio-chimiothérapie concomitante (RCC) est le traitement de référence pour les cancers de stade IB2 à IVA. Ce traitement consiste de manière standard en une irradiation pelvienne (et lomboaortique si envahissement macroscopique) de 45 Gy avec chimiothérapie concomitante à base de cisplatine, suivie d’une curiethérapie utérovaginale. 1) Un gain en survie globale Une première méta-analyse publiée dans le Lancet en 2001 et analysant 19 études randomisées associant chimiothérapie et radiothérapie montre ainsi une amélioration de la survie globale (HR=0,71, p<0,0001, IC= [0,63; 0,81]) en faveur de l’association chimioradiothérapie quel que soit le protocole de chimiothérapie utilisé avec tout de même de meilleurs résultats pour les régimes à base de platine (4). On retrouve également une amélioration de la survie sans progression (HR=0,61, p≤0,0001 IC= [0,51; 0,73]) et du taux de récidive à distance (HR=0,57, p≤0,0001, IC= [0,46; 0,77]). Il est à noter que le bénéfice en survie semble supérieur dans les études incluant plus de 70 % de stade I et II. Cette métaanalyse a cependant quelques limites : une grande hétérogénéité entre les études au niveau des protocoles de radiothérapie et une grande hétérogénéité dans l’administration de la chimiothérapie et des bras contrôles (comprenant une association radiothérapie-hydroxyurée et non de la radiothérapie seule). Une seconde méta-analyse parue en 2010 porte sur 13 essais avec cette fois analyse des données individuelles (5). Elle retrouve une amélioration plus modeste de la survie globale en faveur de l’association chimio-radiothérapie (HR=0,81, p=0,0006, IC= [0,71; 0,91]), avec un bénéfice absolu en survie de 6 %, et de 8 % en survie sans progression, quel que soit le protocole de chimiothérapie et de radiothérapie. Le bénéfice de la chimiothérapie concomitante à la radiothérapie pour les stades évolués semble moins important avec un gain absolu en survie de 10 % pour les stades IB et IIA, 7 % pour les stades IIB et 3 % pour les stades III et IV (5). 2) Toxicités de la radio-chimiothérapie La chimio-radiothérapie améliore la survie globale des patientes au prix de toxicités urinaires, digestives et hématologiques importantes. Il n’est pas rare d’observer dans les séries de la littérature des toxicités digestives à type d’obstruction intestinale, fistules, diarrhées chroniques avec malabsorption ainsi que des toxicités urinaires à type de cystites radiques de grade 3 et des événements osseux telles que les fractures pelviennes. 5 La plupart des études de chimio-radiothérapie présentées dans les méta-analyses ont cependant été réalisées avec d’anciennes techniques de radiothérapie. Le pelvis était irradié en quatre champs (deux champs latéraux et deux champs antéro-postérieurs) selon une technique 2D avec dosimétrie réalisée sur clichés orthogonaux et caches personnalisés pour épargner les organes à risque (OAR) (vessie, rectum et os du bassin). Ces caches compromettaient d’ailleurs souvent la couverture du volume cible. Une analyse des données individuelles de toxicités sur 1766 patientes réalisée à partir des données de la méta-analyse de Green et al, retrouve 53,3 % de toxicités hématologiques de bas grade, 45,2 % de toxicités gastrointestinales et 17,5 % de toxicités génito-urinaires. Pour les toxicités de haut grade (à partir du grade 3), 27,6 % de toxicités hématologiques, 8 % de toxicités gastro-intestinales et 1,5 % de complications génito-urinaires graves sont observées (4). III. La radiothérapie conformationnelle sans modulation d’intensité 1) Principes de la radiothérapie conformationnelle 3D L’arrivée de la radiothérapie conformationnelle 3D a été la première étape importante de l’optimisation de la radiothérapie des cancers du col utérin. Cette technique permet de mieux épargner les organes à risque en diminuant le volume traité de 7%. La conformation permet de diminuer de 34% le volume vésical et de 15% le volume d’intestin grêle recevant 70% de la dose prescrite (6). La technique réside ainsi en la réalisation d’une irradiation externe de 45 Gy (Figure 2) avec administration concomitante hebdomadaire de cisplatine à la dose de 40mg/m2. Figure 2 : Dosimétrie d’une irradiation pelvienne conformationnelle 3D. Le traitement se poursuit par la réalisation d’une curiethérapie utérovaginale. La curiethérapie est une technique qui autorise une balistique très précise avec un gradient de dose élevé, ainsi qu’une épargne des organes à risque au voisinage (7) (8). La curiethérapie à débit pulsé (PDR) est ainsi réalisée à l’aide d’un applicateur métallique de type Fletcher ou d’un moule vaginal. Elle permet de délivrer une dose le plus souvent de 35 Gy à partir d’un projecteur de source de Césium 137 (Figure 3). 6 A B C Figure 3 : Photographies d’un applicateur vaginal moulé (A), d’un applicateur vaginal métallique de type Fletcher (B) et d’un projecteur de source (C). Enfin, en cas d’envahissement des paramètres, une surimpression est donnée pour atteindre une dose de 60 Gy. Par ailleurs, la durée totale du traitement est une donnée importante à respecter du fait d’une repopulation tumorale connue. En effet, elle apparaît comme un facteur pronostique indépendant du contrôle local. Une perte du contrôle local et de la survie globale serait évaluée à 1% par jour lorsque la durée totale du traitement excède 52 jours (9) (10). Il est donc essentiel que le traitement complet soit effectué sans dépasser 52 jours. 2) Les résultats de cette technique L’équipe de Vienne (11) a réalisé une étude sur 156 patientes de 2001 à 2008 présentant des cancers du col utérin de stade IB à IVA. Les patientes recevaient une RCC à la dose de 45 à 50.4 Gy avec du cisplatine concomitant puis une curiethérapie 3D de 4 fois 7 Gy en haut débit de dose (HDR). Le taux de contrôle local à 3 ans était de 95% et celui de la survie sans récidive à 3 ans de 74%. Le taux de complications de grade 3/4 s’élevait à 7% (11 évènements dont 3 toxicités vaginales, 3 complications vésicales et 5 complications rectales). 3) Les limites de cette technique La RCC avec irradiation conformationnelle permet donc d’obtenir un bon taux de contrôle local et de survie sans récidive. Toutefois, cette technique présente plusieurs limites : • Fonte tumorale relative Une fonte tumorale relative après la radio-chimiothérapie concomitante peut rendre impossible la réalisation de la curiethérapie dans 20% des cas. De plus, la chirurgie de rattrapage entraîne dans ce cas un taux de séquelles important (12). En effet, l’équipe de l’Institut Gustave Roussy a traité 150 patientes de 1998 à 2007 présentant des cancers du col utérin de stade IB2 à IVA, par radio-chimiothérapie concomitante 45 Gy (+/- 10-15 Gy si 7 envahissement paramétrial), curiethérapie 15 Gy. Les patientes étaient ensuite traitées par hystérectomie totale, et lymphadénectomie sélective s’il existait des adénopathies résiduelles. Les résultats montrent 52% de maladie résiduelle après RCC et 25% de complications postopératoires, favorisées par la taille du résidu (p=0,01). Ils en ont conclu que l’amélioration de la survie globale devrait s’effectuer plus par une augmentation du taux de réponse après RCC plutôt que par une prise en charge chirurgicale de rattrapage. Par ailleurs, la fonte tumorale qui reste relative après radio-chimiothérapie limite une bonne couverture du CTV en curiethérapie. Impossibilité de délivrer des doses curatives à des adénopathies pelviennes macroscopiques La technique classique de RCC délivre des doses de 45 Gy (voire 54 Gy) sur les adénopathies pelviennes macroscopiquement envahies, alors qu’une dose d’au moins 80 Gy est donnée au niveau du centre du pelvis. De plus, ces adénopathies sont le plus souvent hypo, voire anoxiques. Or, à l’instar des tumeurs des voies aérodigestives supérieures (VADS), les doses recommandées pour contrôler une adénopathie macroscopique de carcinome épidermoïde doivent au moins être de 60 Gy (Tableau 1) (13). • Taille de l’ADP Dose recommandée 1 cm 60 Gy 1,5 à 2 cm 66 Gy 2,5 à 3 cm 70 Gy 3,5 à 6 cm 74 Gy Tableau 1 : Niveaux de doses recommandées selon la taille pour stériliser une adénopathie macroscopique des VADS (13). Concernant les ganglions lombo-aortiques, délivrer une dose supérieure à 45 Gy avec les techniques classiques expose à un risque de toxicité au niveau de la moelle épinière ainsi que des toxicités hématologiques, digestives et rénales qui compliquent la réalisation de la chimiothérapie concomitante (14). • Limitation des possibilités de surimpression des paramètres Il est nécessaire de réaliser une surimpression des paramètres après les 45 Gy jusque 60 Gy pour les tumeurs volumineuses avec extension paramétriale jusqu’à la paroi. Cependant, les possibilités de surimpression des paramètres sont parfois limitées. Il existe en effet un risque de recoupe des champs de surimpression et de curiethérapie, soit un risque de complications plus important. Cette recoupe a généralement lieu en regard de l’uretère et peut engendrer des toxicités tardives comme une fibrose urétérale. 8 D’autre part, la réalisation de la surimpression des paramètres entraîne une augmentation de la durée totale de traitement. Or, il a été montré qu’une repopulation tumorale existait au-delà de 55 jours de traitement (9). Au total, les possibilités d’escalades de doses nécessaires pour améliorer le contrôle locorégional des cancers du col utérin restent limitées en radiothérapie conformationnelle compte tenu des toxicités digestives, hématologiques et urinaires. Toutefois, le développement de la Radiothérapie Conformationnelle avec Modulation d’Intensité (RCMI) offre la possibilité technique d’augmenter les doses aux volumes tumoraux tout en épargnant les organes à risque et pourrait contribuer à améliorer le contrôle local tout en réduisant les toxicités. IV. La RCMI 1) Principes de la RCMI La RCMI consiste en une technique où l’intensité des faisceaux varie au cours de l’irradiation (Figure 4). A B Figure 4 : Représentation de la projection du champ (A) et représentation schématique en 3D (B) d’un faisceau d’intensité modulée, utilisé pour le traitement par RCMI. L’objectif de cette technique est de conformer les champs statiques aux volumes complexes de traitement. Ce principe utilise la méthode de planification inverse, permettant de calculer la modulation appliquée à un ensemble de faisceaux convergents, de manière à obtenir la distribution de dose souhaitée au sein d’un volume cible de forme complexe (Figure 5). Grâce aux collimateurs multi-lames, on peut modifier la fluence (quantité de photons par unité de surface) des faisceaux pour s’adapter aux volumes cibles et aux organes sains. On crée ainsi des faisceaux non homogènes en intensité en déplaçant les lames lors de faisceaux statiques successifs (technique dite du « step and shoot »), ou par un mouvement en continu des lames (technique dynamique en fenêtre glissante dite « sliding window »). 9 Figure 5 : Dosimétrie d’une irradiation pelvienne en RCMI. 2) Apports de la RCMI dans les cancers du col utérin Cette méthode permet ainsi de mieux préserver les organes à risque au voisinage de la tumeur, tout en rendant possible une escalade de dose. a. Epargne des organes à risque En effet, une première étude dosimétrique française comparant radiothérapie conformationnelle avec ou sans modulation d’intensité, portant sur dix patientes traitées à 45 Gy par chimio-radiothérapie pour des tumeurs du col de stades avancés, retrouvait une diminution de 66 % du volume de rectum recevant 30 Gy et de 36 % du volume vésical recevant 30 Gy (15). Le volume d’intestin grêle, de vessie et de rectum recevant 45 Gy était également fortement diminué. De plus, une étude rétrospective de l’équipe de Chicago a comparé deux groupes de patientes atteintes de cancers du col utérin, l’un traité par RCMI et l’autre par radiothérapie conformationnelle. Le pourcentage de patientes recourant à un traitement anti-diarrhéique en cours de traitement était de 20 % versus 78 % sans RCMI, en faveur donc de la modulation d’intensité tandis que le volume d’OAR recevant 45 Gy était très diminué (16). Les patientes n’ont présenté aucune toxicité de grade 3. Une actualisation de cette étude en 2002, portant sur quarante patientes montre une diminution significative de 55 % à 11 % des toxicités tardives digestives de grade 1 et 2, en faveur toujours de la modulation d’intensité. Il n’y avait aucune toxicité tardive de grade 3 avec un recul médian de 20 mois (17). Dans une autre étude dosimétrique, une optimisation de la dose délivrée sur les crêtes iliaques permettait une diminution des volumes de moelle osseuse irradiée et avait une répercussion positive sur les toxicités hématologiques chez les patientes traitées par RCMI et chimiothérapie concomitante par rapport à la chimio-radiothérapie classique (18) (Figures 6, 7 et 8). 10 A B Figure 6 : Diminution du volume de moelle recevant 45 Gy (A) et traduction clinique par une augmentation du nombre de polynucléaires neutrophiles (B), repris de Lujan et al, (18). (BMSparingIM-WPRT : épargne la moelle osseuse par RCMI ; WPRT : radiothérapie du pelvis ; 4 Fields Box : radiothérapie 4 champs). Figure 7 : Diminution du volume (en %) d’intestin grêle recevant 45 Gy, repris de Lujan et al, (18) . A B WPRT IMRT Figure 8 : Diminution des toxicités aiguës (A) et tardives (B) de grade 3, repris de Lujan et al, (18). 11 b. Escalade de dose Ainsi, l’épargne des organes à risque en RCMI permet d’augmenter la dose au volume tumoral. La plupart des essais d’escalade de dose en gynécologie ont été réalisés par l’équipe du Mallinckrodt Institute of Radiology sur les ganglions lombo-aortiques fixant en TEP. Il s’agit uniquement d’études de faisabilité dosimétrique. Une première étude portant sur quatre patientes propose une escalade de dose à 59,4 Gy (33 fractions de 1,8 Gy) dans un GTV lombo-aortique défini par les ganglions fixant à la TEP. Dans le même temps d’irradiation, le pelvis et le CTV lombo-aortique recevaient 50,4 Gy en 33 fractions de 1,52 Gy. A partir d’un isocentre situé entre L4 et L5, les ganglions lombo-aortiques sont traités par RCMI et en dessous, le pelvis par radiothérapie conformationnelle. Les auteurs concluent à la faisabilité de cette technique avec des doses acceptables pour les OAR (19). Dans une autre étude, l’escalade de dose sur les ganglions lombo-aortiques était délivrée selon trois techniques différentes : classique par quatre champs, deux champs opposés dans l’axe antéro-postérieur ou par RCMI. La RCMI permettait de réduire le volume de moelle épinière recevant 40 Gy, le volume de rein recevant 22 Gy et le volume d’intestin recevant 45 Gy (14). Il n’existe pas à notre connaissance de données cliniques concernant l’escalade de dose mais on peut supposer qu’une telle augmentation contribuera à améliorer le contrôle local. c. Surimpression concomitante La surimpression concomitante ou surimpression intégrée consiste à traiter dans le même temps d’irradiation plusieurs volumes avec des fractionnements différents. Elle permet ainsi de délivrer de plus fortes doses dans des volumes macroscopiques sans laps de temps supplémentaire ; ce qui permet d’éviter toute repopulation tumorale et de pouvoir traiter les paramètres dans le même temps d’irradiation. Le premier essai de surimpression intégrée dans le volume tumoral a été réalisé en radiothérapie conformationnelle sur 20 patientes présentant un cancer du col stade III. 45 Gy étaient délivrés dans le pelvis en 25 fractions de 1,8 Gy. Puis, pendant les 3 dernières semaines, un traitement bi-fractionné de 1,6 Gy était donné 6 heures après la fraction de 1,8 Gy, les lundis, mercredis et vendredis, dans la tumeur et les paramètres (20). Le taux de contrôle local à 4 ans était de 78 % versus 70 % dans le bras classique. L’escalade de dose réalisée avec cette technique permettait donc une amélioration de la survie sans récidive mais au prix de toxicités tardives importantes (40 % des patientes). Une étude de l’Hôpital La Charité à Berlin a testé la surimpression intégrée en RCMI. Quarante patientes de stade IB1 à IVA ont reçu 50,4 Gy en fraction de 1,8 Gy sur la tumeur et les ganglions pelviens. Une surimpression concomitante de 2,12 Gy par fraction jusque 59,36 Gy a été donnée dans les zones macroscopiquement envahies (21) (Figure 9). Les doses moyennes délivrées à l’intestin grêle, au rectum et à la vessie étaient respectivement de 28,5 ± 6,1 Gy, 47,9 ± 3,8 Gy, 48 ± 3 Gy. Il n’y a pas eu de toxicité génito-urinaire de grade 3. Seules 5% de toxicités digestives de grade 3 et 25% de toxicités hématologiques de grade 3 sont rapportées. Toutes les patientes ont subi trois mois après l’irradiation une biopsie qui confirmait une réponse complète chez 38 des 40 patientes. Le concept de la surimpression intégrée pour réaliser une escalade de dose chez les patientes présentant un cancer du col utérin est donc faisable sans augmenter les toxicités urinaires et gastro-intestinales. 12 Figure 9 : Distribution de dose montrant un premier volume centropelvien et ganglionnaire irradié à 50 Gy et une surimpression concomitante de 58 Gy sur un deuxième volume tumoral cervical au Centre Oscar Lambret en 2009. 3) Inconvénients de la RCMI a. Irradiation à faible dose L’utilisation de la RCMI augmente les volumes irradiés à faible dose (22). Or, les travaux de radiobiologie montrent que ces faibles doses pourraient entrainer un risque accru de cancers secondaires, du fait d’une diminution de l’activation des systèmes de réparation de l’ADN dans les cellules irradiées à faible dose (23) (24). b. Régression tumorale en cours de traitement et définition des marges d’expansion CTV-PTV Selon certains auteurs, la diminution du volume tumoral en cours de traitement pourrait entraîner un risque de surdosage des organes à risque et de sous-dosage du PTV en RCMI (25). Ceci nécessiterait d’augmenter la marge du CTV au PTV. Or, tout l’intérêt de la RCMI est de pouvoir diminuer les marges grâce aux forts gradients de dose pour éviter les toxicités aux OAR. La RCMI reste ainsi débattue compte tenu du risque de sous-dosage du volume cible et du risque de cancers secondaires. Elle représente toutefois une grande avancée technologique pour la protection des OAR. Pour limiter tout risque de sous-dosage, il est nécessaire d’accorder une grande importance au positionnement du patient et à la reproductibilité du volume cible sous l’appareil (26). Pour ce faire, il existe des systèmes couplant la RCMI et l’irradiation guidée par l’image (IGRT). 13 V. La RCMI associée à l’IGRT : exemple de la Tomothérapie 1) Principes techniques Evolution thérapeutique installée en France depuis 2005, la Tomothérapie est un accélérateur de photons d’énergie moyenne (6 MV) embarqué sur un statif de scanner. La mise en forme du faisceau se fait par un collimateur en fente permettant un champ de 40 cm de large par 1 à 5 cm. Chaque champ est redécoupé par des lames pneumatiques pouvant prendre une position ouverte ou fermée de façon extrêmement rapide. Ceci permet de moduler au mieux l’intensité du faisceau en fonction des organes à irradier. La table se déplace longitudinalement et le statif tourne de façon continue, ce qui permet ainsi une irradiation hélicoïdale (Figures 10 et 11). A B Figure 10 : Schématisation du fonctionnement de la Tomothérapie : accélérateur de 6 MV avec détecteurs montés en opposition sur un anneau et table avec déplacement longitudinal (A) et collimateur binaire multilames (B). Figure 11 : photographie de la Tomothérapie HI-ART System. 14 2) Imagerie embarquée La Tomothérapie permet de revérifier à chaque séance la position du patient grâce à un système de tomodensitométrie embarquée en mégavoltage (MVCT). Le détecteur opposé au tube accélérateur permet d’obtenir une image 3D tomodensitométrique lorsque l’on utilise une énergie réduite à 4 MV. Cette technique permet ainsi de visualiser les tissus mous sans implantation au préalable de marqueur pour repérer le volume cible. Elle permet également de réduire les artefacts liés aux prothèses de hanche ou aux plombages dentaires. 3) Correction du positionnement du volume cible La correction du positionnement du patient s’effectue pour que le volume cible du MVCT réalisé le jour de la séance soit superposable à celui programmé le jour du scanner de simulation (Figure 12). Les corrections sont d’abord automatisées puis une correction manuelle peut être réalisée si besoin dans un second temps. MVCT TDM de planification Figure 12 : Superposition de l’image du scanner de planification et du MVCT montrant un alignement de la paroi vésicale avant la séance superposable au même volume vésical du scanner de centrage. 15 VI. Objectifs du projet Les pratiques de radiothérapie pour le traitement des cancers du col utérin ont donc évolué au cours du temps entre l’irradiation conformationnelle 3D et la RCMI par Tomothérapie. Notre projet a donc pour but d’essayer de comprendre avec le plus de détails possibles ces deux techniques successives de traitement pour en retirer les points essentiels. Nous avons ainsi rapporté les résultats en terme de survie et de toxicités d’une première série de 125 patientes traitées de façon consécutive au centre Oscar Lambret par radiochimiothérapie concomitante conformationnelle 3D 45 Gy puis curiethérapie en débit pulsé jusqu’en 2008. Nous avons ensuite rapporté les résultats d’une deuxième série de 125 patientes traitées également de façon consécutive au centre Oscar Lambret par radiochimiothérapie en Tomothérapie 60 Gy puis curiethérapie à partir de 2009. Ces deux séries sont donc consécutives dans le temps. Nous avons ensuite effectué une comparaison statistique entre ces deux séries, tout en connaissant les limites de cette comparaison. L’analyse des différences en terme de survie ou de toxicité entre les deux techniques permettra de justifier par la suite d’une étude de phase II ou III. Notre travail permettra ainsi de recueillir des paramètres précieux pour la construction de cette étude prospective (taux de recrutements, types de récidives…). 16 MATERIELS ET METHODES I. Patientes 1) Première série : RCC conformationnelle 3D et curiethérapie PDR De 1998 à 2008, 125 patientes présentant un carcinome cervical de stade FIGO IB1 à IVA ont été traitées de façon consécutive par le même spécialiste au Centre Oscar Lambret par radiochimiothérapie concomitante conformationnelle 3D puis curiethérapie PDR. Les patientes bénéficiaient toutes d’un bilan préthérapeutique comportant un examen gynécologique sous anesthésie générale réalisé de façon conjointe avec le chirurgien et le radiothérapeute. L’IRM préthérapeutique a été réalisée pour 57% des patientes avant 2003, 76% après 2003. Cette série est une série ancienne, rétrospective, homogène qui bénéficie d’un suivi long. 2) Deuxième série : RCC par Tomothérapie et curiethérapie PDR De Juin 2009 à Décembre 2012, 125 patientes atteintes d’un cancer du col utérin de stade IB1 à IVB ont été traitées consécutivement dans le département du Centre Oscar Lambret par Tomothérapie et chimiothérapie concomitante, suivies d’une curiethérapie. Les patientes bénéficiaient toutes d’un bilan préthérapeutique : biopsies à visée diagnostique, scanner thoraco-abdomino-pelvien, IRM pelvienne, TEP scanner, stadification chirurgicale et examen clinique sous anesthésie générale. Cette série de patientes est une série plus récente, prospective, homogène réalisée dans le cadre d’une étude prospective de type observatoire enregistrée à la CNIL via l’URC. II. Traitement par radiothérapie 1) RCC conformationnelle 3D et curiethérapie PDR L’irradiation s’effectuait sur un accélérateur linéaire en photonthérapie de 25 MV, par 4 faisceaux et délivrait une dose de 45 Gy en 25 fractions de 1,8 Gy. Un surdosage des paramètres était réalisé s’ils étaient envahis pour atteindre une dose de 60 Gy. La curiethérapie PDR était réalisée à l’aide d’un applicateur vaginal métallique de type Fletcher ou d’un applicateur moulé. Elle délivrait une dose de 20 Gy à l’isodose de référence définie comme l’isodose recouvrant le volume tumoral à l’IRM, avec un débit de dose de 0,5 Gy. La chimiothérapie concomitante était du Cisplatine 40 mg/m2. 17 2) RCC par Tomothérapie et curiethérapie PDR Le traitement par Tomothérapie a consisté en une irradiation externe de façon concomitante sur deux CTV (Figures 13 et 14). • Le CTV1 inclut : le CTV centro pelvien défini comme l’utérus dans sa totalité incluant le col et le GTV centro-pelvien avec marges de 3 mm; les paramètres; le tiers supérieur du vagin au besoin prolongé vers l’ostium vaginal; les aires ganglionnaires. • Le CTV2 inclut : le GTV centropelvien avec expansion de 3 mm et les ganglions de plus de 1 cm de petit diamètre avec une marge de 3 mm. 50,4 Gy ont été délivrés en photons de 6 MV en 28 fractions de 1,8 Gy en 40 jours sur le PTV1 (expansion de 3 mm par rapport au CTV1). De façon concomitante, 59,8 Gy ont été donnés en 28 fractions de 2,14 Gy sur le PTV2 (expansion de 3 mm par rapport au CTV2). Figure 13 : Représentation du PTV1 correspondant au CTV1 + 3 mm (CTV centropelvien, paramètres, tiers supérieur du vagin, aires ganglionnaires). Figure 14 : Représentation du PTV2 correspondant au CTV2 + 3 mm (GTV centropelvien + 3 mm, GTV ganglionnaire + 3 mm). 18 Les contraintes de doses aux organes à risque étaient fixées à V45 ≤ 20% concernant la vessie, le rectum et le sigmoïde. Les V45 et V40 du grêle étaient limités à 50 cc et 200 cc respectivement (Tableau 2). Grêle Sigmoïde Vessie Rectum Têtes fémorales Peau Dose maximale 54 Gy 50 Gy 60 Gy 54 Gy 35 Gy 15 Gy V45 ≤ 50 cc ≤ 20 % ≤ 20 % ≤ 20 % V40 ≤ 200 cc ≤ 30 % ≤ 30 % ≤ 30 % Tableau 2 : Contraintes de dose sur les organes à risque. Le traitement s’effectuait avec un rectum vide et une vessie semi-pleine. Pour ce faire, des consignes diététiques ont été données aux patientes. Un régime pauvre en fibres était préconisé. Par ailleurs, un macrogol (Movicol®) était prescrit pour favoriser un transit régulier. Dans l’heure précédant la séance, une miction était réalisée, suivie d’une hydratation de 500 ml. Ces paramètres sont contrôlés avant chaque séance grâce au scanner MVCT. Un matelas de contention est systématiquement utilisé. La chimiothérapie par cisplatine 40 mg/m2 est réalisée chaque semaine de façon concomitante avant la séance de Tomothérapie. Sept à dix jours après la fin de l’irradiation et après nouvelle IRM pelvienne, la curiethérapie PDR est réalisée. Elle délivre 15 Gy dans le CTV à haut risque, contouré selon les recommandations du GEC ESTRO (27). III. Suivi Pour la première série, les toxicités tardives, incluant toxicités digestives, urinaires et génitales ont été recueillies de façon rétrospective, par consultation du dossier médical, et gradées selon la classification CTCAEv4. Pour la seconde population, les toxicités ont été enregistrées de façon prospective selon l’échelle CTCAEv4, à chaque visite hebdomadaire pendant le traitement, et à chaque visite de surveillance. Pour les deux cohortes, le suivi comprenait un examen clinique à 2 mois et 4 mois ainsi que la réalisation d’une IRM pelvienne et/ou d’un TEP scanner et d’un examen clinique sous anesthésie générale en cas de doute sur une récidive. Les visites de contrôle se sont poursuivies au rythme de tous les 4 mois pendant les deux premières années et ensuite tous les 6 mois. 19 IV. Statistiques La survie globale est définie comme la période à partir de la date de début de traitement jusqu’à la mort quelle qu’en soit la cause. La survie sans récidive est la période allant de la date de début de traitement jusqu’à la date de récidive locale, loco-régionale ou métastatique, qu’elle soit clinique ou radiologique, ou jusqu’au décès du cancer. Les analyses de survie ont été réalisées par la méthode non paramétrique de Kaplan-Meier. Les recherches de facteurs prédictifs de survie ont été faites par le test du log-rank pour les données catégorielles, et selon le modèle semi-paramétrique de Cox pour les variables continues ainsi que pour l’analyse multivariée. Les comparaisons entre les deux séries ont été effectuées selon le test du Chi2 pour les pourcentages et les tests de Mann-Whitney et de Student pour la comparaison des moyennes. 20 RESULTATS I. Patientes Les deux séries comportent chacune 125 patientes. L’âge médian au moment du diagnostic était de 47 ans [27 à 76] et de 48 ans [25 à 89] respectivement avec une proportion de patientes âgées de plus de 60 ans supérieure dans le groupe Tomothérapie (p=0,008). Les types histologiques étaient répartis de la façon suivante, sans différence significative entre les deux séries : 88% et 84,8% de carcinomes épidermoïdes, 9,6% et 13,6% d’adénocarcinomes et 2,4% et 1,6% d’autres histologies. La taille tumorale médiane initiale à l’IRM était de 47 mm [10-200] pour la série 1 et de 50 mm [7-100] pour la série 2 (p=0,12). L’envahissement ganglionnaire était équivalent dans les 2 groupes avec une tendance plus forte dans le second groupe pour l’atteinte pelvienne (Tableau 3). SERIE 1 SERIE 2 1998-2008 2009-2012 Nombre de patientes 125 125 Age médian 47 ans [27 à 76] 48 ans [25 à 89] 0,34 ≥ 60 ans 14 (11,2%) 30 (24%) 0,008 Carcinome épidermoïde 110 (88%) 106 (84,8%) Adénocarcinome 12 (9,6%) 17 (13,6%) Autres 3 (2,4%) 2 (1,6%) Taille médiane à l’IRM 47 mm [10 à 200] 50 mm [7 à 100] N0 79 (68,1%) 69 (55,2%) N+ pelviens 29 (25%) 48 (38,4%) N+ lomboaortiques 8 (6,9%) 8 (6,4%) Période de prise en charge p Type histologique 0,58 0,13 Adénopathies 0,08 Tableau 3 : Caractéristiques des patientes des deux séries. Les stades FIGO étaient répartis de la façon suivante : cf Tableau 4. On note une plus grande proportion de stades élevés dans la seconde série avec notamment plus de patientes présentant un stade IIB. 21 IB1-IIA2 IIB III IV Série 1 54 (43,2%) 35 (28%) 33 (26,4%) 3 (2,4%) Série 2 41 (32,8%) 54 (43,2%) 15 (12%) 15 (12%) p 0,0001 Tableau 4 : Répartition des stades FIGO entre les deux séries. II. Traitement Dans la première série, 90% des patientes ont été traitées par radiochimiothérapie concomitante puis curiethérapie. La dose moyenne pelvienne relevée était de 48 Gy (±4). Sur les 125 patientes, seules 12 patientes n’ont pas bénéficié de curiethérapie pour raison de difficultés techniques, pour régression tumorale insuffisante ou pour refus. Dans la seconde série, 79% des patientes ont eu un traitement par Tomothérapie et chimiothérapie concomitante. La dose moyenne pelvienne était de 61 Gy (±5). Quatre patientes n’ont pas eu de chimiothérapie concomitante, deux du fait de leur âge avancé et deux du fait d’urétéro-hydronéphrose avec retentissement sur la fonction rénale. Vingt-six patientes n’ont pas eu de curiethérapie : deux patientes ont eu une chirurgie de clôture pour absence de réponse à la chimio-radiothérapie, dix-sept patientes ont eu une surimpression intégrée par RCMI soit pour difficultés techniques (cathétérisme du col impossible), soit pour régression tumorale insuffisante sur l’IRM à 60 Gy, ou pour refus de la curiethérapie. Deux patientes n’ont pas eu de curiethérapie du fait de leur grand âge, une patiente avait eu une radiothérapie à visée hémostatique, une patiente était métastatique d’emblée et une patiente a interrompu son traitement au bout de deux semaines. Le délai moyen de prise en charge, défini comme le délai entre le diagnostic et le début de l’irradiation, était de 62 jours (± 21,7) pour la série 1 et de 79 jours (± 31,8) pour la série 2, p<0,001. En analyse multivariée, cette différence de délai de prise en charge n’était pas significativement associée aux différentes survies. La durée totale du traitement était de 51 jours en moyenne pour la série 3D (± 11,9) et de 51 jours également pour la série Tomothérapie (± 8,8), p=0,77. Après irradiation externe, il a été noté une régression de taille tumorale médiane de 51% [100 : +33] dans la première série contre 71% [-100 : +115] pour le deuxième groupe de patientes (p=0,0005). 22 III. Survie globale Le suivi médian a été de 68 mois [8 mois à 11,7 ans] pour la première série et de 30 mois [1,3 à 54 mois] pour le deuxième groupe. La survie globale à 12, 18, 24 et 36 mois respectivement est estimée à 99,2%, 95,1%, 88,5% et 84,4% pour la série 1 et de 89,2%, 82%, 76,3% et 69% pour la série 2, HR [IC 95%] = 2,20 [1,26-3,86] (p=0,005) (Figure 15). Survie globale 1.00 Probability 0.80 0.60 0.40 0.20 Série 1 Série 2 0.00 0 1 2 3 4 Years 5 6 7 8 Number at risk (number of events) Série 1 125 (1) 123 (13) 107 (5) 98 (2) 88 (1) 70 (0) 45 (1) 37 (0) 31 Série 2 125 (13) 105 (13) 61 (5) 26 (0) 7 (0) 0 (0) 0 (0) 0 (0) 0 Figure 15 : Survie globale estimée selon la méthode de Kaplan Meier. Toutefois, afin de prendre en compte l’impact des caractéristiques des patientes significativement associées à la série 1 ou à la série 2, et pouvant être des facteurs de confusion sur la survie dans ces 2 groupes, nous avons utilisé un score de propension calculé selon trois méthodes (ajustement, stratification, appariement). Les paramètres inclus dans le calcul du score était le stade FIGO, l’âge, la taille tumorale, l’envahissement ganglionnaire et la réalisation ou pas de la curiethérapie. Ainsi, pour les trois méthodes de calcul, on ne retrouve plus de différence significative entre les deux séries en terme de survie globale (HR=1,58 [0,86-2,92], p=0,14). De plus, nous avons étudié l’impact pronostique des facteurs suivants : l’âge, le stade FIGO, la taille tumorale, le type histologique, l’envahissement ganglionnaire, la réalisation ou non de la curiethérapie dans les 2 groupes et la régression de taille à l’IRM après radiothérapie externe dans le groupe Tomothérapie. 23 En analyse univariée, dans les 2 groupes considérés ensemble, les patientes de plus de 60 ans avaient une survie à 36 mois plus faible que les patientes plus jeunes (59,1% vs. 81%, p=0,0005). Toutefois, lorsque l’on regarde les 2 séries séparément, l’âge supérieur à 60 ans n’a d’impact que dans le groupe Tomothérapie (p=0,002). De plus, la survie globale était moins importante dans les deux séries pour les stades FIGO élevés (survie à 36 mois de 95,4% pour les stades IB1-2A2 vs. 71,6% pour les stades IIB vs. 27,9% pour les stades IV, p<10-4). Il n’y avait pas de différence de survie globale selon le type histologique (p=0,95), selon l’envahissement ganglionnaire (p=0,48). Enfin l’absence de curiethérapie faisait chuter la survie globale dans le groupe Tomothérapie avec une survie à 36 mois à 73,8% chez les patientes ayant bénéficié de la curiethérapie vs. 51% pour celles qui n’en n’ont pas eu (p=0,05). En analyse multivariée, on note que le stade FIGO est le facteur pronostique majeur dans les deux groupes. L’envahissement ganglionnaire est également un facteur pronostique du groupe 1 qui n’apparaît plus dans le groupe 2. La taille tumorale est retrouvée uniquement pour la série Tomothérapie (Tableau 5). L’âge reste un facteur pronostique des deux populations confondues avec un HR à 1,93 [1,04-3,57]. Facteurs pronostiques FIGO stade III/stade I Statut ganglionnaire Taille tumorale Série 1 Série 2 HR p IC HR p IC 3,65 0,004 [1,51 ; 8,86] 12,61 0,003 [2,42 ; 65,6] 2,50 0,049 [1,01 ; 6,21] NS NS NS NS NS NS 2,32 0,034 [1,07 ; 5,07] Tableau 5 : Facteurs pronostiques significatifs de survie globale en analyse multivariée. NS : non significatif. IV. Survie sans récidive La survie sans récidive à 12, 18, 24 et 36 mois est respectivement de 99,2%, 92%, 83,4%, 77,5% et 73,4% pour la série 1 vs. 89,4%, 72,6%, 67,7% et 60,5% pour la série 2, HR à 1,73 [1,11-2,69] (p=0,015) (Figure 16). Toutefois, en utilisant le score de propension calculé selon les trois méthodes, la survie sans récidive globale ne diffère pas significativement entre les deux séries (HR=1,31 [0,80-2,15], p=0,29). En analyse univariée, dans les 2 groupes considérés ensemble, les facteurs pronostiques retrouvés sont l’âge de plus de 60 ans (p=0,01), le stade FIGO (p<10-4) et l’envahissement ganglionnaire (p=0,03). L’âge supérieur à 60 ans (p=0,02) et le stade FIGO (p<10-4) sont les facteurs pronostiques qui ressortent dans la seconde série. Seul le stade FIGO joue un rôle pronostique dans le 1er groupe. 24 Survie sans récidive 1.00 Probability 0.80 0.60 0.40 0.20 Série 1 Série 2 0.00 0 1 2 3 4 Years 5 6 7 8 Number at risk (number of events) Série 1 125 (10) 115 (18) 96 (5) 88 (5) 76 (3) 59 (1) 41 (2) 34 (0) 29 Série 2 125 (33) 82 (8) 48 (2) 21 (0) 5 (0) 0 (0) 0 (0) 0 (0) 0 Figure 16 : Survie sans récidive globale estimée selon la méthode de Kaplan Meier. L’analyse multivariée retrouve toujours le stade FIGO comme facteur pronostique dans les 2 groupes, l’envahissement ganglionnaire pour la série 1 et la régression de taille pour le second groupe (Tableau 6). Facteurs pronostiques FIGO stade III/stade I Statut ganglionnaire Régression de taille Série 1 Série 2 HR p IC HR p IC 2,28 0,022 [1,12 ; 4,63] 9,01 0,002 [2,21 ; 36,8] 2,06 0,001 [1,01 ; 4,18] NS NS NS - - - 1,64 0,014 [1,10 ; 2,44] Tableau 6 : Facteurs pronostiques significatifs de survie sans récidive globale en analyse multivariée. NS : non significatif. Si on observe plus spécifiquement la survie sans récidive locale et à distance à 36 mois, on note des taux de 79,9% pour la série 1 vs. 82,3% pour la série 2, HR à 1,05 [0,59-1,89] (p=0,86) concernant la survie sans récidive locale et des taux de 92,7% vs. 68,2% HR à 4,4 [2,2-8,83] (p<0,001) pour la survie sans récidive à distance (Figures 17 et 18). 25 Survie sans récidive locale 1.00 Probability 0.80 0.60 0.40 0.20 Série 1 Série 2 0.00 0 1 2 3 4 Years 5 6 7 8 Number at risk (number of events) Série 1 125 (6) 118 (13) 96 (5) 88 (3) 78 (2) 60 (1) 41 (1) 34 (0) 29 Série 2 125 (17) 94 (3) 56 (0) 24 (0) 5 (0) 0 (0) 0 (0) 0 (0) 0 Figure 17 : Survie sans récidive locale estimée selon la méthode de Kaplan Meier. Survie sans récidive à distance 1.00 Probability 0.80 0.60 0.40 0.20 Série 1 Série 2 0.00 0 1 2 3 4 Years 5 6 7 8 Number at risk (number of events) Série 1 125 (4) 120 (5) 107 (0) 98 (2) 86 (1) 69 (0) 45 (1) 37 (0) 31 Série 2 125 (26) 88 (6) 52 (2) 23 (0) 7 (0) 0 (0) 0 (0) 0 (0) 0 Figure 18 : Survie sans récidive à distance estimée selon la méthode de Kaplan Meier. 26 En utilisant le score de propension, on remarque que la survie sans récidive locale ne diffère pas entre les deux groupes (HR=0,82 [0,43-1,60], p=0,57) mais la survie sans récidive à distance reste significativement plus faible dans le groupe Tomothérapie (HR=3,1 [1,47-6,5], p=0,003). En analyse multivariée, la survie sans récidive locale est influencée par le FIGO et le type histologique dans le groupe 1, qui ne sont plus retrouvés dans le groupe 2. Par contre l’absence de curiethérapie et la régression de taille dans le groupe 2 impactent sur la survie sans récidive locale (Tableau 7). Quant à la survie sans récidive à distance, le FIGO reste le seul facteur pronostique dans la série Tomothérapie (Tableau 8). Facteurs pronostiques FIGO stade IV/stade I Type histologique Curiethérapie Régression de taille Série 1 Série 2 HR p IC HR p IC 11,94 0,004 [2,23 ; 63,9] NS NS NS 2,70 0,044 [1,03 ; 7,12] NS NS NS NS NS NS 0,2 0,003 [0,07 ; 0,57] - - - 2,71 0,003 [1,41 ; 5,24] Tableau 7 : Facteurs pronostiques significatifs de survie sans récidive locale en analyse multivariée. NS : non significatif. Facteurs pronostiques FIGO stade III/stade I Série 1 Série 2 HR p IC HR p IC NS NS NS 13,75 0,001 [2,73 ; 69,4] Tableau 8 : Facteurs pronostiques significatifs de survie sans récidive à distance en analyse multivariée. NS : non significatif. V. Toxicités Les toxicités aiguës urinaires, digestives et vaginales ont été relevées au cours des consultations de surveillance hebdomadaire pendant le traitement. Dans le premier groupe, on a recensé 12% de patientes ayant présenté une toxicité urinaire ou digestive aiguë de grade 1 ou 2. Dans la série 2, 33,6% des patientes ont présenté les effets secondaires suivants : 20% de toxicités digestives dont 2 grades 3 et 15,2% de toxicités vaginales de grade 1 ou 2. (Tableau 9). 27 Série 1 Série 2 Grade 1 Grade 2 Grade 3 Grade 1 Grade 2 Grade 3 Toxicité urinaire 1 0 0 0 0 0 Toxicité digestive 6 2 0 12 11 2 Toxicité gynécologique 2 2 0 15 4 0 Tableau 9 : Toxicités aiguës en nombre absolu selon le grade (échelle CTCAEv4). Les toxicités tardives ont été relevées lors des consultations de surveillance au long cours. 44% des patientes de la série 1 ont présenté des effets secondaires à distance : on retrouvait 11,2% de toxicité vésicale, 15,2% de toxicité digestive et 10,4% de toxicités gynécologiques. Au total, 8% de toxicités grade 3 ont été relevées. Dans la seconde série, 34,4% des patientes ont développé des complications tardives : 3,2% de toxicité urinaire, 8% de toxicité digestive et 27,2% de toxicité vaginale. Au total, 0,8% de toxicités grade 3 ont été retrouvées (Tableau 10). Série 1 Série 2 Grade 1 Grade 2 Grade 3 Grade 1 Grade 2 Grade 3 Toxicité urinaire 3 7 3 1 3 0 Toxicité digestive 6 6 7 5 4 1 Toxicité gynécologique 12 1 0 30 4 0 Tableau 10 : Toxicités tardives en nombre absolu selon le grade (échelle CTCAEv4). Si l’on compare les deux groupes, on note une augmentation des toxicités aiguës dans la série Tomothérapie mais on sait que le traitement s’effectue avec une plus haute dose et que le recueil des toxicités de la série 1 était rétrospectif alors qu’il était prospectif dans le second groupe. Pour les toxicités tardives, il n’y a pas de différence entre les deux groupes. Toutefois, si l’on ne prend en compte que les toxicités de grade 3, il existe une augmentation significative d’effets secondaires dans la première série. Toxicités aiguës Toxicités tardives Toxicités tardives grade 3 Série 1 15 (12%) 55 (44%) Série 2 42 (33,6%) 43 (34,4%) p < 0,001 0,12 10 (8%) 1 (0,8%) 0,05 Tableau 11 : Nombre de patientes ayant présenté des effets secondaires aigus et tardifs. 28 DISCUSSION I. Survie globale et survie sans récidive 1) Survie globale Nous avons rapporté les résultats d’une première série de 125 patientes, traitées pour un cancer du col utérin de 1998 à 2008, par radiothérapie 3D et curiethérapie; et d’une seconde série de 125 patientes traitées de 2009 à 2012 par Tomothérapie et curiethérapie. Toutes les patientes ont été traitées consécutivement par le même spécialiste au Centre Oscar Lambret pour la première série et par les deux mêmes spécialistes pour la deuxième série. La survie globale à 3 ans est de 84,4% pour la série 1 et de 69% pour la série 2 (p=0,005). La survie sans récidive globale à 3 ans est de 73,4% dans le 1er groupe et de 60,5% dans le groupe Tomothérapie (p=0,015). Si l’on observe en détail, la survie sans récidive locale est de 79,8% vs. 82,3% (p=0,86) et la survie sans récidive métastatique est de 92,7% vs. 68,2% (p<0,001) respectivement dans chaque groupe. On constate donc une altération de la survie globale et de la survie sans progression globale dans le groupe Tomothérapie, alors que le contrôle local est équivalent voire même légèrement supérieur. Cette tendance peut être expliquée par plusieurs facteurs. Dans un premier temps, on sait que les deux populations étaient comparables en termes de type d’histologique, de taille tumorale médiane et d’envahissement ganglionnaire. Toutefois, la proportion de femmes âgées de 60 ans et plus était plus importante dans le groupe Tomothérapie (24% vs. 11,2%, p=0,008). En effet, compte tenu de la réduction des toxicités en Tomothérapie, les patientes de plus de 60 ans ont pu être incluses plus fréquemment dans les protocoles de traitement. Il y avait donc, dans la première série, un biais de sélection des patientes qui n’est plus retrouvé dans la série Tomothérapie où toutes les femmes atteintes ont pu être incluses. De plus, nous avons montré que l’âge ressort comme facteur pronostique de survie globale en analyse multivariée. La diminution de survie globale dans le groupe RCMI peut donc être expliquée en partie par l’augmentation de la population de plus de 60 ans. De même, on notait une répartition des stades FIGO différente entre les deux séries avec une augmentation de stades élevés (IIB-IV) dans la série Tomothérapie (43,2% de stade IIB vs. 28%, p=0,0001). Cette discordance entre les deux groupes peut également être expliquée par un biais de sélection. En effet, les patientes de la première série étaient sélectionnées avant le traitement : les volumineuses lésions du col utérin étaient d’emblée opérées puisque trop à risque de ne pas répondre à l’irradiation ou d’entraîner trop de toxicités vésicale ou rectale. Or, nous avons montré que le stade FIGO reste le facteur pronostique majeur de survie globale dans les deux séries. Il peut donc expliquer en partie le taux de survie moins important dans le groupe Tomothérapie. L’impact de ces deux caractéristiques des populations est d’autant plus à prendre en compte que lorsque l’on s’en affranchit grâce au score de propension, on ne met plus en évidence de différence significative en terme de survie globale entre les deux groupes. Par ailleurs, si l’on s’intéresse au délai de prise en charge (considéré comme le temps entre la biopsie et le début de la radiochimiothérapie), il était en moyenne de 62 jours (± 21,7) pour la 29 série 3D et de 79 jours (± 31,8) pour la série Tomothérapie (p<0,001). Il est donc significativement augmenté dans la série Tomothérapie. L’augmentation de ce délai semble être liée à l’allongement de la prise en charge avant radiochimiothérapie. En effet, dans le groupe Tomothérapie, toutes les patientes bénéficiaient dans le bilan préthérapeutique d’un TEP-scanner. Si ce dernier était positif, elles étaient d’emblée traitées par radiochimiothérapie avec des champs adaptés selon la fixation. Mais si le TEP-scanner était négatif, les femmes étaient traitées par curage lombo-aortique. Toutefois dans nos deux séries, l’allongement du délai de prise en charge n’était pas significativement associé aux différentes survies. La complexification des traitements et la difficulté d’accès aux différents éléments du bilan diagnostique augmentent ainsi les délais de mise en route des traitements et pourraient également expliquer les différences de survie entre les deux groupes. Enfin, la moindre survie globale dans le groupe Tomothérapie pourrait être également en relation avec l’apparition de nouveaux facteurs pronostiques péjoratifs qui se développent avec le temps, telles que l’augmentation du tabagisme dans la population féminine ou l’augmentation des infections à HPV multiples. 2) Survie sans récidive Si l’on analyse en détail la survie sans progression, on note que le groupe Tomothérapie bénéficie d’une survie sans progression locorégionale un peu plus importante. Cela signifie qu’en donnant des doses plus élevées au GTV tumoral par le boost intégré, on permet une amélioration du contrôle local et régional. Ceci est confirmé également par les facteurs pronostiques retrouvés en analyse multivariée. Le stade FIGO reste le facteur pronostique de survie sans récidive locale majeur dans le groupe 1 mais perd toute valeur dans la seconde série. De même, l’envahissement ganglionnaire qui est facteur pronostique significatif pour la première série disparaît pour le deuxième groupe. Il semble donc que les doses administrées par Tomothérapie aux différents sites anatomiques pelviens et lombo-aortiques soient suffisantes pour assurer un meilleur contrôle locorégional. La survie sans récidive à distance est plus altérée dans la série Tomothérapie. Le stade FIGO reste le seul facteur pronostique de ces récidives à distances. Il peut donc expliquer les moins bons résultats dans la seconde série puisque cette dernière comportait plus de stades élevés. Par ailleurs, il est possible également que les maladies au diagnostic soient d’emblée plus sévères avec une dissémination micrométastatique inconnue initialement (rôle de l’HPV, du tabagisme…). Ceci est conforté par le délai médian d’apparition des récidives qui était de 16,5 mois (5,8-122,4) dans la série 1 contre 7,3 mois dans la série 2 (1,4-33,8), p=0,001. Il serait donc intéressant de pouvoir réduire ce risque de dissémination micrométastatique par un renforcement du traitement systémique comme la chimiothérapie adjuvante ou les thérapies ciblées. 3) Comparaison aux résultats de la littérature Dans la littérature, la radiothérapie conformationnelle 3D reste le gold standard du traitement du cancer du col utérin. Toutefois, des études préliminaires ont montré une réduction des toxicités et des résultats comparables avec la RCMI. Ainsi, même en l’absence de preuve 30 fondée sur des essais randomisés prospectifs, l’utilisation de la RCMI pour les tumeurs gynécologiques a fortement augmenté depuis la dernière décennie (28). Si l’on compare nos résultats à ceux de la littérature, peu d’études randomisées prospectives se sont intéressées à la comparaison entre radiothérapie 3D classique vs. RCMI. Une étude publiée en 2013 a comparé 44 patientes traitées pour un cancer du col de stade FIGO IIB-IIIB soit par radiothérapie conventionnelle, soit par RCMI (29). Avec un suivi médian de 21 mois, il était mis en évidence une survie sans progression à 27 mois de 79,4% dans le groupe 3D vs. 60% dans le groupe RCMI (p=0,651). La survie globale était respectivement de 76% vs. 85,7% (p=0.645). Les auteurs n’ont pas observé de différence significative de survie avec la RCMI. Toutefois, l’étude des effets secondaires retrouve une diminution des toxicités tardives digestives avec la RCMI (13,3% vs. 50% pour la série 3D, p=0,011). Sur des séries rétrospectives (30), on note des taux de survie globale à 3 ans avec la RCMI de 51,4 à 61,4%. Du et al, (31) rapportent une augmentation significative du taux de survie sans progression à 5 ans avec la RCMI mais sans augmentation de la survie globale par rapport à la radiothérapie conventionnelle (Tableau 12). Référence Nombre (IMRT) Type d’étude Stade Suivi (mois) Toxicités GI ≥ grade 3 (RCMI vs. 3D) Toxicités GU ≥ grade 3 (RCMI vs. 3D) Survies (RCMI vs. 3D) SSP 5 ans 64,9 vs. 44,3% (p=0,03), OS 90,7 vs. 91,3% (NS) OS meilleure pour la RCMI Du et al (31) 122 (60) Rétrospective IIB-IIIB 47 (6-68) 5,3 vs. 8,3% (p=0,03) 7,1 vs. 18,3% (p=0.001) Kidd et al (32) 452 (135) Rétrospective IA2-IVB 52 (5-117) 5,18 vs. 10,72% 0,74 vs. 6,3% Thawani et al (33) 96 (39) Rétrospective Localement avancé NA 4 vs. 21% (p<0,01) 2 vs. 11% (p<0.01) NA 0 vs. 13,6% (p=0,125) SSP 27 mois 60 vs. 79,4% (p=0,65), OS 85,7 vs. 76% (p=0,65) Gandhi et al (29) 44 (22) Prospective randomisée IIB-IIIB 21,6 (7.,734,4) 4,5 vs. 27,3% (p=0,047) Tableau 12 : Etudes comparant la RCMI avec la 3D. GI : gastro-intestinale, GU : gynéco-urinaire, SSP : survie sans progression, OS : survie globale, NS : non significatif, NA : non applicable. 31 II. Toxicités 1) Amélioration de la tolérance digestive avec la RCMI Les toxicités aiguës que nous avons relevées sont plus élevées dans la série 2 (12% vs. 33,6%, p<0,001). Ces résultats sont très probablement à moduler et à mettre en rapport avec un biais de recueil de données. En effet, on rappelle que les toxicités de la série 3D ont été relevées de façon rétrospective alors que celles de la série Tomothérapie de façon prospective. Cette différence de méthodologie peut expliquer le fait que l’on a recueilli plus de toxicités dans la série prospective qui est également la plus récente. On peut toutefois noter qu’il n’existe aucune toxicité vésicale dans le groupe Tomothérapie. Par contre, nous avons retrouvé 44% de toxicités tardives dans le groupe 3D vs. 34,4% dans le groupe Tomothérapie (p=0,12). Les toxicités de grade 3 ont été plus nombreuses dans la 1ère série (8% vs. 0,8%, p=0,05). Il semble donc que la RCMI et l’IGRT permettent une amélioration de la tolérance au long cours grâce à une épargne des organes à risque tels que la vessie et le rectum. Sous réserve d’un suivi médian encore faible, les taux de complications tardives observés dans notre étude sont au moins comparables si pas meilleurs par rapport à ceux observés dans les études par RCMI. De façon concordante avec les études rétrospectives de Chicago en RCMI des cancers gynécologiques, nous confirmons ainsi l’intérêt de la RCMI dans la protection des OAR (16) (18). Plusieurs éléments peuvent concourir à cette faible toxicité : tout d’abord l’IGRT avec la vérification quotidienne par MVCT de la position des PTV1 et PTV2 sous l’appareil de traitement avec recalage manuel sur tissus mous si nécessaire, les mesures hygiéno-diététiques imposées aux patientes pendant le traitement avec les mesures correctrices associées avant la séance si nécessaire. Ces mesures permettent de limiter les mouvements inter-fractions des OAR et du volume tumoral en contact et permettent d’appliquer de plus faibles marges d’expansion CTV-PTV. Cette diminution des marges permet de limiter la dose reçue par les OAR dans ce type de traitement où les gradients de dose délivrés sont très importants (26). 2) Comparaison aux données de la littérature Les données de survie ne sont donc pas différentes avec l’utilisation de la RCMI. Cependant, il existe un bénéfice important concernant les toxicités. En effet, les patientes traités par RCMI reçoivent de façon significative moins de dose au rectum, à la vessie et à l’intestin grêle. Ces résultats contrastent avec la toxicité à long terme de 7% de grade 3 rapportée par l’école de Vienne (11), pionnière dans les technologies modernes de traitement des cancers du col de l’utérus par curiethérapie. Lorsque l’on reprend les études de chimio-radiothérapie des grandes méta-analyses, les taux de toxicités digestives de grade 3 vont de 3 à 12 % et les taux de complications urinaires de 2 à 17 % (Tableau 13). 32 Référence Nombre Morris RTOG9001 403 (34) Whitney GOG 85 177 (35) Pearcey NCIC (36) 126 Stade Traitement IIB à 45 Gy 4 IVA champs 2D IIB à 45 Gy 4 IVA champs 2D IB à 45 Gy 4 IVA champs 2D Toxicités aigües GI grade>3 Toxicités aigües GU grade >3 Toxicités tardives GI de grade>3 Toxicités tardives GU de grade>3 9% 1% 12 % 4% 8% 1% / / 16 % 3% 7% 17 % 7% 3% / / 14 % 2% 3% 2% 1% 0% 1% 3% 2,7 % 1% 4% 7% 1% 0% / / / / 3% 4% 1,6 % 0% 0% 0,8 % Suivi 43 mois 104 mois 82 mois 41 Gy stade II Rose GOG 120 (37) 176 IIB à et 50 Gy stade IVA III et IV 4 106 mois champs 2D Keys GOG 123 (38) Hasselle (30) Chen (39) Marnitz (21) Potter(11) Notre étude 183 IB2 45 Gy 4 champs 2D IA2 89 à RCMI 45 Gy IVA 109 20 156 125 IB2 à RCMI IVA 45 à 54 Gy IB1 à IIIB Tomothérapie 27 mois 32,5 mois 60 Gy RT 3D à 45 IVA Gy et curie IVB mois RCMI IB1 à IB1 à 36 RCMI Tomothérapie 60 Gy 3 ans 30 mois Tableau 13 : Pourcentage d’effets secondaires aigus et tardifs des principales études de radiochimiothérapie. GI : gastro-intestinale, GU : gynéco-urinaire. 33 III. Limites et intérêts de cette étude Le but de notre étude était de rechercher quelles données peuvent être déduites d’un pool de deux séries consécutives de patientes traitées dans la même institution avec une même façon d’établir au départ les facteurs pronostiques les plus fiables. En effet, le stade FIGO était évalué cliniquement toujours par le même groupe de médecins chirurgiens ou radiothérapeutes. Les IRM ont toujours été interprétées par le même radiologue. Notre étude est ainsi représentative de l’échantillonnage journalier de la patientèle contrairement à une étude clinique de phase II ou III qui comprend de nombreux critères de sélection au départ, et dont l’objectif est d’évaluer le rapport bénéfice / risque des traitements. De telles études en radiothérapie serviront à valider dans un second temps des propositions thérapeutiques ébauchées suite aux résultats d’observatoires prospectifs. Notre principale limite reste le biais de méthodologie de l’étude. En effet, on sait que l’on ne peut jamais vraiment comparer de façon statistiquement juste deux séries traitées de façon consécutive dans le temps. De plus, nous n’avons qu’un moindre recul concernant le suivi de la série Tomothérapie. Cependant, l’utilisation du score de propension permet de détecter l’impact éventuel de facteurs confondant de manière puissante. Ceci permet d’affiner l’analyse pour pouvoir mieux ébaucher les objectifs principaux des futures études prospectives à mettre en place. Ainsi donc, dans ce travail, nous démontrons qu’en utilisant la Tomothérapie, nous réduisons de manière drastique la toxicité, tout en maintenant un taux de contrôle pelvien de la maladie identique, voire meilleur. Ceci permet de mieux dégager l’hypothèse à tester qui consiste à dire que le progrès thérapeutique suivant doit plus se baser sur la réduction de l’essaimage à distance. Cet essaimage survient-il avant ou pendant la chimio-radiothérapie ? Les deux hypothèses nous semblent réalistes. Elles conduisent chacune vers des pistes d’investigations différentes. Si l’on suppose que l’essaimage est préexistant au traitement, seul un traitement systémique doit être investigué, ce qui implique la mise en route d’une étude de phase III comparant le traitement actuel à celui additionné de chimiothérapie adjuvante. Le nombre de patientes nécessaire pour démontrer une augmentation de 10 % du taux de survie sans récidive à distance (70%) sera donc de 768 pour un alpha de 5% et une puissance de 90% et de 572 si l’on accepte une puissance de 80% au départ. Le nombre nécessaire de patientes est donc très élevé, ce qui suppose une prise en charge par un groupe international tel l’EORTC ou le GOG, vu la faible incidence relative de ce cancer. De telles études sont ouvertes à l’inclusion. Se recentrer sur une étude de phase II demanderait moins de 100 patients et pourrait apporter déjà un éclaircissement significatif sur cette question. Si l’on suppose l’essaimage concomitant au traitement, le ciblage de la voie de l’hypoxie tumorale mérite d’être investiguée. Vu l’absence de certitude, la conception d’études de phases II préalables reste nécessaire pour tester par exemple le rôle d’une chirurgie précoce en cas de persistance de l’hypoxie à 20 Gy ou l’utilisation concomitante du bevacizumab, qui s’est avéré utilisable dans une étude de phase II du RTOG. Nous pensons donc que toutes les innovations technologiques en radiothérapie peuvent autoriser des suggestions de protocoles successifs en recherche clinique si les patients sont au moins inclus dans des études observationnelles prospectives et/ou de phase IV. Suite à l’utilisation de méthodologies statistiques appropriées, la comparaison de séries successives peut aussi déboucher sur de nouvelles propositions thérapeutiques à évaluer dans des études 34 de recherche translationnelles. Lorsque cependant on veut démontrer de manière formelle l’apport d’une nouvelle thérapeutique systémique ou locale, le passage par une phase III reste la solution la meilleure si elle est possible. C’est dans cette ligne que l’étude Tomogyn, étude randomisée de phase III, a débuté au Centre Oscar Lambret. Elle a pour but de comparer la radiothérapie conformationnelle 3D avec la RCMI dans une population ciblée de cancers gynécologiques. 35 CONCLUSION ET PERSPECTIVES Le débat entre la RCMI et la radiothérapie conventionnelle 3D dans le traitement du col utérin reste ouvert. Il semble que la RCMI tend à devenir la technique de référence. Des guidelines pour la délinéation des volumes cibles, pour la définition des contraintes ont été développés récemment (40) (41). Pour être définitivement admise, la RCMI doit faire ses preuves dans des études randomisées de phase III. Nous avons donc montré que l’utilisation de la Tomothérapie dans le traitement des cancers du col utérin permet de supprimer l’impact de l’envahissement ganglionnaire sur la survie sans récidive, et la survie globale. Elle permet également l’annulation de l’impact de l’histologie sur la récidive locale. Avec un traitement par RCMI, malgré un contrôle pelvien meilleur, seul le stade FIGO reste un facteur pronostique de survie globale. L’essaimage à distance est uniquement lié au FIGO. On en conclut donc que les recherches futures doivent porter sur l’essaimage à distance en fonction du FIGO ou de la taille tumorale. Ainsi, l’amélioration du contrôle local et à distance n’est sans doute plus un défi technique d’escalade de dose mais plutôt un défi biologique nécessitant une analyse des facteurs prédictifs de récidive et de poursuite évolutive. En effet certains auteurs ont étudié le taux de VEGF intratumoral et taux d’anhydrase carbonique comme facteurs prédictifs de récidive. Une étude Anoxicol est actuellement en cours au Centre Oscar Lambret afin d’identifier des facteurs biologiques (VEGF et anhydrase carbonique), radiologiques (IRM à 20 Gy) et isotopiques (TEP à 20 Gy) prédictifs précoces de récidive locale ou de persistance évolutive. L’étude de ces facteurs permettrait d’identifier les patientes qui relèveraient d’un traitement plus agressif d’emblée au début de la radiothérapie. Malgré toutes les innovations thérapeutiques dans les cancers du col avancés, le taux de récidive à distance reste encore élevé et pose la question de l’amélioration de la prise en charge systémique, le cisplatine étant un agent radiosensibilisant avec un faible impact systématique. Le développement des thérapies ciblées notamment les inhibiteurs du VEGF (42) et la réalisation d’une chimiothérapie adjuvante pourront peut-être permettre une amélioration de la prise en charge de ces patientes à haut risque métastatique. L’amélioration des délais de prise en charge, en coopération avec les équipes de chirurgie, de radiologie et de médecine nucléaire, devrait également permettre d’optimiser la prise en charge des patientes. 36 BIBLIOGRAPHIE 1. Cancer invasif du col utérin, Guide ALD HAS. 2010. 2. Perez CA, Grigsby PW, Castro-Vita H, Lockett MA. Carcinoma of the uterine cervix. II. Lack of impact of prolongation of overall treatment time on morbidity of radiation therapy. 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Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1 août 2012;83(5):1500‑1505. 42. Herrera FG, Vidal L, Oza A, Milosevic M, Fyles A. Molecular targeted agents combined with chemo-radiation in the treatment of locally advanced cervix cancer. Rev Recent Clin Trials. mai 2008;3(2):111‑120. 40 ANNEXE 1 : CLASSIFICATION FIGO ! Stade I : limité au col – IA : micro-invasif (défini sur pièce de conisation ou d'hystérectomie) • IA1 : invasion ≤ 3 mm en profondeur et ≤ 7 mm en surface, • IA2 : 3 < invasion ≤ 5 mm profondeur et ≤ 7 mm en surface, – IB : invasif clinique (à partir de invasion > 5 mm profondeur ou >7 mm en surface) • IB1 : diamètre col ≤ 4 cm dans son plus grand diamètre, • IB2 : diamètre col > 4 cm dans son plus grand diamètre, ! Stade II : extension vaginale ou paramétriale limitée – IIA : atteinte vaginale isolée mais limitée aux 2/3 supérieurs, – IIB : atteinte paramétriale mais sans fixation à la paroi pelvienne, ! Stade III : extension vaginale ou paramétriale étendue – IIIA : atteinte isolée 1/3 inférieur du vagin, – IIIB : atteinte paramétriale fixée à la paroi pelvienne ou hydronéphrose ou rein muet, ! Stade IV : extension aux organes pelviens ou métastases – IVA : atteinte muqueuse de la vessie (> à œdème bulleux) et/ou du rectum – IVB : métastases à distance 41 42 VASSEUR FREDERIQUE 36 rue des Fossés, appt 37 59000 LILLE " : 06 09 44 54 89 # : [email protected] 29 ans Cursus scolaire 2013-2014 : 5ème année de DES spécialités médicales, oncologie-radiothérapie 1ère année de DESC de cancérologie 2012-2013 : Master 2 Biologie Santé Spécialité Cancérologie Option Radiobiologie, Paris Sud 2011-2012 : 4ème année de DES spécialités médicales, oncologie-radiothérapie DU radiobiologie en radiothérapie, IGR/Institut Curie 2010-2011 : 3ème année de DES spécialités médicales, oncologie-radiothérapie DU carcinologie clinique, IGR 2009-2010 : 2ème année de DES spécialités médicales, oncologie-radiothérapie 2ème UE master 1 : Différenciation et Oncogenèse 2008-2009 : 1ère année de DES spécialités médicales, oncologie-radiothérapie 1ère UE master 1 : Méthodologies en Biologie cellulaire 2008 : 2002-2008 : 2002 : 183ème aux ECN, 4ème spécialités médicales Lille Faculté de médecine Henri Warembourg, Lille, 1ère & 2nde lauréate Obtention de baccalauréat S avec mention TB, Lycée Saint Paul à Lens Expérience professionnelle Mai 2011-Aujourd’hui : Exercice en tant qu’oncologue-radiothérapeute remplaçant dans les cliniques : Marie Curie, Arras ; Pierre Curie, Béthune ; Léonard de Vinci, Douai ; Les Dentellières, Valenciennes ; Centre Galilée, Lille ; Centre Bourgogne, Lille Mai 2014- Oct. 2014 : interne en radiothérapie au Centre Oscar Lambret Pr Lartigau, Lille Nov. 2013-Avril 2014 : interne en hôpital de jour uro-digestif au Centre Oscar Lambret Pr Adenis, Lille Oct. 2012-Juin 2013 : master 2 au Laboratoire de Pharamcologie AntiTumorale, Centre Oscar Lambret, Lille Mai. 2012-Oct. 2012 : interne en imagerie médicale au Centre Oscar Lambret Dr Ceugnart, Lille Nov. 2011- Avril 2012 : interne en radiothérapie au Centre Oscar Lambret Pr Lartigau, Lille Mai 2011- Oct. 2011 : interne en interCHU en radiothérapie au Mount Vernon Centre Pr Hoskin, Londres Nov. 2010- Avril 2011 : interne en radiothérapie au Centre Oscar Lambret Pr Lartigau, Lille Mai 2010- Oct. 2010 : interne en hôpital de jour sénologie au Centre Oscar Lambret Pr Bonneterre, Lille Mai 2009- Avril 2010 : interne en radiothérapie au Centre Oscar Lambret Pr Lartigau, Lille Nov. 2008-Avril 2009 : interne en onco-hématologie à l’hôpital Saint Vincent Pr Rose, Lille Octobre 2003-Octobre 2008 : externat au CHRU de Lille Juillet 2003 & 2005 : aide soignante respectivement à Lens et Liévin Expérience pédagogique 2008-2014 : Conférences Hippocrate/Hippofac aux DCEM3 et DCEM4, Lille Conférences Lille Internat aux DCEM3, faculté H.Warembourg Conférences internat aux DCEM4, faculté libre de médecine Lille Introduction au Raisonnement Clinique aux DCEM1, H. Warembourg Cours de DES, en vidéoconférence interrégion Nord-Ouest Présentation CRONOR (Club des Radiothérapeutes Oncologues du Nord) Travaux scientifiques 2009 : Poster SFRO : Comparaison dosimétrique 3D, Tomothérapie et CyberKnife : méningiome de l’angle ponto-cérébelleux. F.Vasseur, N.Rezvoy, B.Coche, T.Lacornerie, X.Mirabel, E.Lartigau. 2010 : - Article sur le compte rendu du congrès TAT de Washington publié dans « Réflexions en Médecine Oncologique ». - Mémoire de master 1 : Recherche des mutations des gènes BRCA1 et BRCA2 dans les cancers du sein héréditaires. - Poster SFRO : Réirradiation stéréotaxique et cetuximab dans le traitement des récidives locales des carcinomes épidermoïdes de la tête et du cou. F.Vasseur, B. Comet, M. Faivre-pierret, B. Coche-dequeant, M. Degardin, JL. Lefebvre, T. Lacornerie, E. Lartigau. - Publication : Sensibilité aux hormonothérapies et aux chimiothérapies : quelles différences chez la femme jeune ? Sensitivity to hormonotherapies and chemotherapies : what differences in young women ?,J.Bonneterre, F.Vasseur ; La femme jeune face au cancer du sein, p 242, édition Edimark, Courbevoie. 2011 : - Publication : Innovation thérapeutique en radiothérapie et radioprotection, F.Vasseur, S.Dewas, E.Lartigau ; Le manipulateur d’imagerie médicale et de radiothérapie, numéro spécial 2011. 2012 : - Publication : KI67 chez les patientes jeunes présentant un cancer du sein. F.Vasseur, MC. Baranzelli, C. Fournier, J. Bonneterre. Gynecol Obstet Fertil. 2013 Jan;41(1):16-9 - Poster SFRO : Curiethérapie à débit pulsé des cancers du col utérin : suivi à long terme de 125 patientes traitées consécutivement au Centre Oscar Lambret. F.Vasseur, B. Castelain, E. Lartigau, V.Belot-Cheval, C. Fournier, T. Sarrazin et P. Nickers. - Poster ASTRO : Long follow up of pulsed-dose-rate (pdr) brachytherapy for cervical carinoma: analysis of oscar lambret center experience on 125 patients treated from 1998 to 2008. F.Vasseur, B. Castelain, E. Lartigau, V.Belot-Cheval, C. Fournier, T. Sarrazin et P. Nickers. 2013 : Mémoire de master 2 : Caractérisation d’un modèle de cellules souches cancéreuses radio- et hypoxi-induites dans les cancers des VADS. 2014 : Poster Cancéropôle Nord-Ouest : Mise en place d’un modèle d’identification et de suivi des cellules souches cancéreuses dans les lignées de haut grade pédiatriques. Aude Tiphaine, Frédérique Vasseur, Christine Bal-Mahieu, Pierre Leblond, Samuel Meignan. Intérêts et activités Cuisine Voyages Langues et compétences informatiques $ Anglais (lu, écrit et parlé), Allemand (notions) $ Informatique: Word, Excel, PowerPoint.
