Mémoire pour l’obtention du Diplôme d’Etat Spécialisé Spécialité en Oncologie Médicale

INTER REGION NORD OUEST
Année 2014
Mémoire pour l’obtention du Diplôme d’Etat Spécialisé
Spécialité en Oncologie Médicale
20 Juin 2014
Marie ALT
Tuteur : Mohamed HEBBAR
EVALUATION DE L’APPORT DU BEVACIZUMAB EN
ASSOCIATION A LA CHIMIOTHERAPIE CHEZ DES PATIENTS
AYANT DES METASTASES HEPATIQUES D’ORIGINE
COLORECTALE, INITIALEMENT NON RESECABLES ET DEVENUES
RESECABLES

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REMERCIEMENTS
Je remercie mon directeur de mémoire Monsieur le Professeur Mohamed
HEBBAR de m’avoir confié ce travail et de m’avoir, par ses qualités d’oncologue et
de pédagogue, permis de mener à bien cette étude, d’améliorer mes connaissances
et ma méthodologie.
Je tiens à remercier mes maîtres qui ont m’ont prodigué un enseignement de
qualité dans une spécialité aussi transversale, complexe et passionnante qu’est
l’oncologie: Monsieur le Professeur Jacques Bonneterre, Monsieur le Professeur
Mohamed Hebbar, Monsieur le Professeur Antoine Adenis, Monsieur le Professeur
Eric Lartigau, Monsieur le Docteur Nicolas Penel, Monsieur le Professeur Christian
Rose, Monsieur le Professeur Jean-Emmanuel Kurtz, Madame le Docteur Emilia Rad
Madame le Docteur Véronique Diéras, Monsieur le Professeur Francois-René
Pruvot, Madame le Docteur Stéphanie Truant et Monsieur le Docteur Cédric
Secquier.
Je remercie Monsieur le Professeur Alain Duhamel pour toute l’aide apportée
dans la réalisation des statistiques.
Merci à toutes les personnes rencontrées au cours de mon internat pour en avoir
fait une période aussi riche et intense !

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SOMMAIRE
RESUME ........................................................................................................................................ 5
INTRODUCTION ......................................................................................................................... 6
I. EPIDEMIOLOGIE ........................................................................................................................... 6
II. PRISE EN CHARGE DES METASTASES HEPATIQUES ....................................................... 6
1) Métastases hépatiques résécables d’emblée ................................................................... 6
2) Métastases hépatiques initialement non résécables .................................................... 7
III. LE BEVACIZUMAB ..................................................................................................................... 8
1) En situation métastatique ...................................................................................................... 9
2) En situation adjuvante ............................................................................................................. 9
3) Après résection des métastases hépatiques ................................................................. 10
IV. REPERCUSSIONS DU BEVACIZUMAB ............................................................................... 10
V. OBJECTIFS DE L’ETUDE.......................................................................................................... 11
PATIENTS ET METHODES .................................................................................................... 12
I. CRITERES D’INCLUSION DES PATIENTS ............................................................................ 12
II. CRITERES D’APPARIEMENT ................................................................................................ 13
III. PARAMETRES RECUEILLIS ................................................................................................. 13
IV. PROCEDURE ............................................................................................................................. 15
V. ANALYSE STATISTIQUE ......................................................................................................... 15
RESULTATS ............................................................................................................................... 16
I. NOMBRE DE PATIENTS INCLUS ............................................................................................ 16
II. DESCRIPTION DE LA POPULATION ET DES CARACTÉRISTIQUES TUMORALES 16
1) Données concernant le patient .......................................................................................... 17
2) Données concernant la tumeur primitive ..................................................................... 17
3) Données concernant les métastases hépatiques ......................................................... 18
4) Facteurs d’appariement ....................................................................................................... 19
III. TRAITEMENTS ........................................................................................................................ 19
1) Type de chimiothérapie ....................................................................................................... 19
2) Nombre de cures pré-opératoires .................................................................................... 19
3) Nombre de cures post - opératoires ................................................................................ 20
IV. REPONSE OBJECTIVE ............................................................................................................ 20
V. BERGES D’EXERESES ............................................................................................................... 21
VI. SURVIE SANS RÉCIDIVE ........................................................................................................ 21
DISCUSSION .............................................................................................................................. 22
I. ANALYSE DES RESULTATS ..................................................................................................... 22
1) Survie et bevacizumab .......................................................................................................... 22
2) Dormance tumorale ............................................................................................................... 24
3) Bevacizumab, taux de réponse objective et de résection R0 .................................. 24
4) Résécabilité après bevacizumab ....................................................................................... 25
5) Chimiothérapie et thérapies ciblées en péri-opératoire.......................................... 25
II. LIMITES DE NOTRE ÉTUDE .................................................................................................. 26
III. PERSPECTIVES ........................................................................................................................ 26
CONCLUSION ............................................................................................................................ 28
BIBLIOGRAPHIE ...................................................................................................................... 29
CURRICULUM VITAE .............................................................................................................. 32

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ABREVIATIONS
ACE : Antigène carcino-embryonnaire
AMM : Autorisation de mise sur le marché
CCR : Cancer colorectal
CCTIRS : Comité Consultatif sur le Traitement de l’Information en matière
de Recherche dans le domaine de la Santé
CHRU : Centre Hospitalier Régional Universitaire
CNIL : Commission Nationale de l’Informatique et des Libertés
EGFR : Epidermal Growth Factor Receptor
EORTC : European Organisation for Research and Treatment of Cancer
FDF : Fibroblast Growth Factor
FGFR : Fibroblast Growth Factor Receptor
FOLFIRI : Fluro-Uracile – Irinotécan
FOLFIRINOX : Fluro-uracile – Irinotécan - Oxaliplatine
FOLFOX : Fluoro-uracile – Oxaliplatine
IC : Intervalle de confiance
NSABP C-08 : National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project
PDGF : Platelet-Derived Growth Factor
PDGFR : Platelet-Derived Growth Factor Receptor
RECIST : Response Evaluation Criteria In Solid Tumors
SSR : Survie sans récidive
TEP : tomographie par émission de positons
VEGF : Vascular Endothelial Growth Factor
VEGFR : Vascular Endothelial Growth Factor Receptor
XELOX : Xeloda - Oxaliplatine

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RESUME
Le bevacizumab, anticorps monoclonal dirigé contre le VEGF-A (Vascular
endothelial growth factor A), interfère avec la vasculogenèse et l'angiogenèse,
inhibant ainsi la croissance tumorale. Si le bénéfice du bevacizumab en situation
métastatique est avéré, un effet délétère a été observé en situation adjuvante.
Devant les mécanismes complexes de dormance tumorale et de switch
angiogénique, nous avons évalué l’impact sur la survie sans récidive de l’association
du bevacizumab à une chimiothérapie en périopératoire d’une hépatectomie pour
des métastases initialement non résécables d’un cancer colorectal (CCR).
Méthodes : Une étude rétrospective cas-témoins a été réalisée chez des patients
atteints de CCR avec des métastases hépatiques initialement non résécables, mais
devenues résécables sous chimiothérapie associée ou non au bévacizumab. Les
patients ont été traités au CHRU de Lille. Les patients cas ont reçu une
chimiothérapie combinée au bevacizumab après 2005, date de son autorisation de
mise sur le marché (AMM). Les patients témoins ont reçu une chimiothérapie seule
avant 2005, afin d’éviter des biais de sélection. Les cas et les témoins ont été
appariés en fonction du nombre des métastases, de leur taille maximale et de leur
chronologie de survenue par rapport au primitif. L’objectif principal était de comparer
les survies sans récidive (SSR) étudiées par le test de COX (modèle à fragilité).
Résultats : L’étude a porté sur 62 patients (31 cas et 31 témoins). La tumeur
primitive était le plus souvent colique (90% des patients cas et 80,6% des patients
témoins. Dans les deux groupes, les métastases hépatiques sont synchrones dans
plus de 2/3 des cas, le nombre médian de métastases hépatiques est de 3 tandis
que leur taille maximale médiane est de 4 cm. Le bevacizumab est associé dans
93,5% des cas à de l’irinotécan. Les patients traités par chimiothérapie seule ont eu
de l’oxaliplatine dans 54,9% des cas. Une réponse partielle a été observée chez 29%
des patients du groupe bevacizumab et chez 22,6% des témoins. La proportion de
résections R1 ou R0 était identique dans les deux groupes. La médiane de récidive
pour les patients du groupe bevacizumab est de 10,2 mois et n’apparaît pas
statistiquement différente de celle des patients du groupe chimiothérapie. A long
terme, les courbes de SSR se séparent au détriment du bras bevacizumab.
Conclusion : L’utilisation du bevacizumab afin d’augmenter le taux de
résécabilité des métastases hépatiques de CCR jugées initialement non résécables
est fréquent en pratique mais ne repose sur aucune étude prospective. Notre étude
préliminaire ne montre pas d’avantage sur la SSR lorsque le bevacizumab est
associé à la chimiothérapie et un effet délétère à long terme ne peut être exclu. Si
cet effet est avéré, il pourrait être lié à un rôle protecteur du bevacizumab sur des
cellules tumorales dormantes. En inhibant l’angiogenèse, le bevacizumab pourrait
maintenir ces cellules dans l’état de dormance, état dans lequel elles résistent à la
chimiothérapie.