Mémoire pour l’obtention du Diplôme d’Etat Spécialisé Spécialité en Oncologie Médicale
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INTER REGION NORD OUEST Année 2014 Mémoire pour l’obtention du Diplôme d’Etat Spécialisé Spécialité en Oncologie Médicale 20 Juin 2014 Marie ALT Tuteur : Mohamed HEBBAR EVALUATION DE L’APPORT DU BEVACIZUMAB EN ASSOCIATION A LA CHIMIOTHERAPIE CHEZ DES PATIENTS AYANT DES METASTASES HEPATIQUES D’ORIGINE COLORECTALE, INITIALEMENT NON RESECABLES ET DEVENUES RESECABLES REMERCIEMENTS Je remercie mon directeur de mémoire Monsieur le Professeur Mohamed HEBBAR de m’avoir confié ce travail et de m’avoir, par ses qualités d’oncologue et de pédagogue, permis de mener à bien cette étude, d’améliorer mes connaissances et ma méthodologie. Je tiens à remercier mes maîtres qui ont m’ont prodigué un enseignement de qualité dans une spécialité aussi transversale, complexe et passionnante qu’est l’oncologie: Monsieur le Professeur Jacques Bonneterre, Monsieur le Professeur Mohamed Hebbar, Monsieur le Professeur Antoine Adenis, Monsieur le Professeur Eric Lartigau, Monsieur le Docteur Nicolas Penel, Monsieur le Professeur Christian Rose, Monsieur le Professeur Jean-Emmanuel Kurtz, Madame le Docteur Emilia Rad Madame le Docteur Véronique Diéras, Monsieur le Professeur Francois-René Pruvot, Madame le Docteur Stéphanie Truant et Monsieur le Docteur Cédric Secquier. Je remercie Monsieur le Professeur Alain Duhamel pour toute l’aide apportée dans la réalisation des statistiques. Merci à toutes les personnes rencontrées au cours de mon internat pour en avoir fait une période aussi riche et intense ! 2 SOMMAIRE RESUME ........................................................................................................................................5 INTRODUCTION .........................................................................................................................6 I. II. 1) 2) III. 1) 2) 3) IV. V. EPIDEMIOLOGIE ........................................................................................................................... 6 PRISE EN CHARGE DES METASTASES HEPATIQUES ....................................................... 6 Métastases hépatiques résécables d’emblée ................................................................... 6 Métastases hépatiques initialement non résécables .................................................... 7 LE BEVACIZUMAB ..................................................................................................................... 8 En situation métastatique ...................................................................................................... 9 En situation adjuvante ............................................................................................................. 9 Après résection des métastases hépatiques ................................................................. 10 REPERCUSSIONS DU BEVACIZUMAB ............................................................................... 10 OBJECTIFS DE L’ETUDE.......................................................................................................... 11 PATIENTS ET METHODES .................................................................................................... 12 I. CRITERES D’INCLUSION DES PATIENTS ............................................................................ 12 II. CRITERES D’APPARIEMENT ................................................................................................ 13 III. PARAMETRES RECUEILLIS ................................................................................................. 13 IV. PROCEDURE ............................................................................................................................. 15 V. ANALYSE STATISTIQUE ......................................................................................................... 15 RESULTATS............................................................................................................................... 16 I. II. 1) 2) 3) 4) III. 1) 2) 3) IV. V. VI. NOMBRE DE PATIENTS INCLUS............................................................................................ 16 DESCRIPTION DE LA POPULATION ET DES CARACTÉRISTIQUES TUMORALES 16 Données concernant le patient .......................................................................................... 17 Données concernant la tumeur primitive ..................................................................... 17 Données concernant les métastases hépatiques......................................................... 18 Facteurs d’appariement ....................................................................................................... 19 TRAITEMENTS ........................................................................................................................ 19 Type de chimiothérapie ....................................................................................................... 19 Nombre de cures pré-opératoires .................................................................................... 19 Nombre de cures post - opératoires ................................................................................ 20 REPONSE OBJECTIVE ............................................................................................................ 20 BERGES D’EXERESES............................................................................................................... 21 SURVIE SANS RÉCIDIVE ........................................................................................................ 21 DISCUSSION .............................................................................................................................. 22 I. 1) 2) 3) 4) 5) II. III. ANALYSE DES RESULTATS ..................................................................................................... 22 Survie et bevacizumab .......................................................................................................... 22 Dormance tumorale ............................................................................................................... 24 Bevacizumab, taux de réponse objective et de résection R0 .................................. 24 Résécabilité après bevacizumab ....................................................................................... 25 Chimiothérapie et thérapies ciblées en péri-opératoire.......................................... 25 LIMITES DE NOTRE ÉTUDE .................................................................................................. 26 PERSPECTIVES ........................................................................................................................ 26 CONCLUSION ............................................................................................................................ 28 BIBLIOGRAPHIE ...................................................................................................................... 29 CURRICULUM VITAE .............................................................................................................. 32 3 ABREVIATIONS ACE : Antigène carcino-embryonnaire AMM : Autorisation de mise sur le marché CCR : Cancer colorectal CCTIRS : Comité Consultatif sur le Traitement de l’Information en matière de Recherche dans le domaine de la Santé CHRU : Centre Hospitalier Régional Universitaire CNIL : Commission Nationale de l’Informatique et des Libertés EGFR : Epidermal Growth Factor Receptor EORTC : European Organisation for Research and Treatment of Cancer FDF : Fibroblast Growth Factor FGFR : Fibroblast Growth Factor Receptor FOLFIRI : Fluro-Uracile – Irinotécan FOLFIRINOX : Fluro-uracile – Irinotécan - Oxaliplatine FOLFOX : Fluoro-uracile – Oxaliplatine IC : Intervalle de confiance NSABP C-08 : National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project PDGF : Platelet-Derived Growth Factor PDGFR : Platelet-Derived Growth Factor Receptor RECIST : Response Evaluation Criteria In Solid Tumors SSR : Survie sans récidive TEP : tomographie par émission de positons VEGF : Vascular Endothelial Growth Factor VEGFR : Vascular Endothelial Growth Factor Receptor XELOX : Xeloda - Oxaliplatine 4 RESUME Le bevacizumab, anticorps monoclonal dirigé contre le VEGF-A (Vascular endothelial growth factor A), interfère avec la vasculogenèse et l'angiogenèse, inhibant ainsi la croissance tumorale. Si le bénéfice du bevacizumab en situation métastatique est avéré, un effet délétère a été observé en situation adjuvante. Devant les mécanismes complexes de dormance tumorale et de switch angiogénique, nous avons évalué l’impact sur la survie sans récidive de l’association du bevacizumab à une chimiothérapie en périopératoire d’une hépatectomie pour des métastases initialement non résécables d’un cancer colorectal (CCR). Méthodes : Une étude rétrospective cas-témoins a été réalisée chez des patients atteints de CCR avec des métastases hépatiques initialement non résécables, mais devenues résécables sous chimiothérapie associée ou non au bévacizumab. Les patients ont été traités au CHRU de Lille. Les patients cas ont reçu une chimiothérapie combinée au bevacizumab après 2005, date de son autorisation de mise sur le marché (AMM). Les patients témoins ont reçu une chimiothérapie seule avant 2005, afin d’éviter des biais de sélection. Les cas et les témoins ont été appariés en fonction du nombre des métastases, de leur taille maximale et de leur chronologie de survenue par rapport au primitif. L’objectif principal était de comparer les survies sans récidive (SSR) étudiées par le test de COX (modèle à fragilité). Résultats : L’étude a porté sur 62 patients (31 cas et 31 témoins). La tumeur primitive était le plus souvent colique (90% des patients cas et 80,6% des patients témoins. Dans les deux groupes, les métastases hépatiques sont synchrones dans plus de 2/3 des cas, le nombre médian de métastases hépatiques est de 3 tandis que leur taille maximale médiane est de 4 cm. Le bevacizumab est associé dans 93,5% des cas à de l’irinotécan. Les patients traités par chimiothérapie seule ont eu de l’oxaliplatine dans 54,9% des cas. Une réponse partielle a été observée chez 29% des patients du groupe bevacizumab et chez 22,6% des témoins. La proportion de résections R1 ou R0 était identique dans les deux groupes. La médiane de récidive pour les patients du groupe bevacizumab est de 10,2 mois et n’apparaît pas statistiquement différente de celle des patients du groupe chimiothérapie. A long terme, les courbes de SSR se séparent au détriment du bras bevacizumab. Conclusion : L’utilisation du bevacizumab afin d’augmenter le taux de résécabilité des métastases hépatiques de CCR jugées initialement non résécables est fréquent en pratique mais ne repose sur aucune étude prospective. Notre étude préliminaire ne montre pas d’avantage sur la SSR lorsque le bevacizumab est associé à la chimiothérapie et un effet délétère à long terme ne peut être exclu. Si cet effet est avéré, il pourrait être lié à un rôle protecteur du bevacizumab sur des cellules tumorales dormantes. En inhibant l’angiogenèse, le bevacizumab pourrait maintenir ces cellules dans l’état de dormance, état dans lequel elles résistent à la chimiothérapie. 5 INTRODUCTION I. EPIDEMIOLOGIE Véritable défi de santé publique, l’incidence annuelle du cancer colorectal (CCR) est de plus de 42 000 nouveaux cas. Selon les estimations de l’Institut National du Cancer, le nombre de CCR devrait atteindre 45 000 nouveaux cas annuels en 2020 (1). Quarante à cinquante pourcent des patients ayant un CCR présentent des localisations secondaires lors du diagnostic, le foie étant le principal site métastatique (dans 60% des cas) (2). L’exérèse chirurgicale des métastases hépatiques est un enjeu majeur dans la prise en charge d’un cancer du côlon métastatique uniquement au niveau hépatique. En effet, les taux de survie globale à 5 ans après résection de métastases hépatiques oscillent entre 30 et 40% alors qu’il est inférieur à 10% en cas de traitement par chimiothérapie seule (3,4). II. PRISE EN CHARGE DES METASTASES HEPATIQUES Obtenir la résécabilité des métastases hépatiques est un objectif majeur. En effet, pour les patients présentant un CCR avec des localisations secondaires hépatiques, la réponse histologique de ces métastases à une chimiothérapie néo-adjuvante est corrélée à une augmentation de la survie. Ainsi, Blazer et al ont recherché les facteurs prédictifs de survie globale chez 305 patients traités par chimiothérapie préopératoire sans agent anti-angiogénique associé pour des métastases hépatiques d’un CCR. Cette étude rétrospective a montré que seules les marges de résection de la chirurgie des métastases hépatiques et la réponse histologique (complète, importante ou minime) étaient des facteurs prédictifs de survie globale (5). 1) Métastases hépatiques résécables d’emblée Dans 10 à 15% des cas, les métastases hépatiques sont résécables d’emblée. En cas de métastases hépatiques facilement résécables, Nordlinger et al ont étudié le bénéfice apporté par une chimiothérapie péri-opératoire (6 cycles de chimiothérapie à base de 5 fluoro-uracile et d’oxaliplatine, avant la résection hépatique et 6 cycles après la résection hépatique). Cette étude randomisée conduite par l’ European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) a comparé la chirurgie seule à la chirurgie encadrée par la chimiothérapie selon le protocole FOLFOX (fluoro-uracile – oxaliplatine) (6). Les résultats de l’analyse intermédiaire montraient une augmentation de la SSR à 3 ans de manière statistiquement significative chez les patients ayant été opérés. Toutefois, l’analyse 6 actualisée des données n’a pas mis en évidence de bénéfice de la survie globale (7). En outre, les résultats étaient négatifs en intention de traiter, même pour la SSR. Malgré ces limites importantes, la chimiothérapie péri-opératoire par FOLFOX est actuellement considérée comme le traitement standard en cas de métastases hépatiques jugées d’emblée résécables. Cette approche est en pratique privilégiée en cas de métastases synchrones et/ou de métastases multiples. En cas de métastases métachrones de petite taille (moins de 5 cm), la plupart des équipes optent pour une chirurgie d’emblée suivie de 12 cures de chimiothérapie par FOLFOX. 2) Métastases hépatiques initialement non résécables a) La chimiothérapie Dans 85% des cas, les métastases hépatiques sont considérées comme non résécables. L’ajout d’un traitement systémique peut toutefois permettre leur exérèse dans 20 à 30% des cas (8). L’administration d’une chimiothérapie doit idéalement permettre une régression tumorale, qui est l’objectif majeur pour ces patients. Cette réponse doit être suffisamment importante afin que le geste chirurgical, initialement récusé, puisse être effectué à visée curatrice. Les protocoles de chimiothérapie les plus fréquemment utilisés en première intention sont les schémas FOLFOX, FOLFIRI, voire FOLFIRINOX. Les chimiothérapies à base de 5 fluoro-uracile, d’oxaliplatine, et d’irinotécan ont permis d’augmenter le taux de réponse et de rendre résécables des métastases hépatiques considérées à l’origine comme non opérables (9,10). En 2004, Adam et al ont mis en évidence que l’ajout d’une chimiothérapie à base d’oxaliplatine permettait de rendre résécables des métastases hépatiques chez 13% des patients inclus (n = 1104) (8). Folprecht et al ont ensuite montré qu’il existait une corrélation entre la réponse tumorale à la chimiothérapie et le taux de résection des métastases hépatiques (Figure 1) (11). 7 Figure 1 : Corrélation entre la réponse à la chimiothérapie et le taux de résection des métastases hépatiques (Folprecht G, Annals of Oncology 16: 1311–1319, 2005) b) Les thérapies ciblées Les anticorps monoclonaux anti-epidermal growth factor receptor (anti-EGFR) L’étude New EPOC évalue le bénéfice de l’ajout du cetuximab (anti-EGFR, epidermal growth factor receptor) à une chimiothérapie (FOLFOX ou XELOX) chez des patients présentant des métastases hépatiques (résécables ou celles dont la résécabilité pouvait être envisagée) avec un statut KRAS sauvage (exon 2). La survie sans progression apparaissait statistiquement diminuée (14,1 mois versus 20,5 mois) chez les patients traités par cetuximab (p=0,03). Des investigations moléculaires seraient nécessaires afin de comprendre les raisons de cet effet délétère (12). L’anticorps monoclonal anti-VEGF A Une étude de phase II, menée par l’équipe de Wong, montre que le bevacizumab a permis l’exérèse des métastases hépatiques jugées initialement non résécables chez 40% des patients inclus (n = 45) (13). III. LE BEVACIZUMAB Le bevacizumab peut être prescrit dès la première ligne métastatique chez les patients avec des métastases considérées comme non ou difficilement résécables. S’il permet d’augmenter le taux de résécabilité des métastases hépatiques, l’absence d’effet délétère de cet anti-angiogénique sur la SSR n’est pas certaine. 8 Le bevacizumab (Avastin) est un anticorps monoclonal humanisé dirigé contre le VEGF-A (Vascular endothelial growth factor) utilisé en association avec la chimiothérapie dans le CCR. En inhibant l’action du VEGF-A, il intervient sur un facteur clé de la vasculogenèse et de l'angiogenèse, inhibant ainsi la croissance tumorale. 1) En situation métastatique Le bevacizumab a obtenu l’autorisation de mise sur le marché dans le traitement du cancer du côlon métastatique en 2006. L’ajout du bevacizumab en première et en deuxième ligne d’une chimiothérapie pour les patients ayant un cancer du côlon métastatique a montré une augmentation de la SSR statistiquement significative (14, 15,16). Dans certaines études, une amélioration de la survie globale était également notée (14,15). Le bevacizumab associé à la chimiothérapie est ainsi devenu un standard dans le traitement des CCR métastatiques en première ligne. Plus récemment, Bennouna et al ont montré le bénéfice engendré par la reconduction du bevacizumab, après progression sous une première ligne de traitement incluant déjà cette thérapie ciblée (17). 2) En situation adjuvante Suite aux résultats obtenus en situation métastatique, certaines études ont étudié l’intérêt du bevacizumab en situation adjuvante. L’étude NSABP C-08 (National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project) a évalué l’impact de l’ajout du bevacizumab associé à une chimiothérapie de type FOLFOX en situation adjuvante (18). L’objectif primaire de cet essai qui comportait deux bras était l’étude de la survie sans progression. L’évolution de 2672 patients présentant un cancer colique de stade II et III réséqué (sous-séreuse atteinte ou dépassée sans métastase ganglionnaire ou tumeur maligne envahissant la sousmuqueuse ou la musculeuse associée à une atteinte ganglionnaire) a été analysée. Aucun bénéfice de la survie sans progression à 3 ans n’a été retrouvée en associant du bevacizumab à la chimiothérapie en situation adjuvante (p = 0,15). L’étude AVANT, essai de phase III randomisé, évaluait l’association du bevacizumab à une chimiothérapie à base d’oxaliplatine dans le traitement adjuvant des CCR (19). L’étude a porté sur 2867 patients ayant une tumeur colorectale réséquée de stade III ou de stade II considérée à haut risque (T4, moins de 12 ganglions analysés, d’emboles vasculaires et/ou périnerveux, tumeur peu différenciée, maladie révélée par une perforation ou une occlusion). Le design de l’étude comportait 3 bras (FOLFOX, FOLFOX et bevacizumab, XELOX et bevacizumab) et l’objectif principal était la survie sans récidive. L’ajout de 9 bevacizumab au FOLFOX ne permettait pas d’augmenter la survie sans récidive (p = 0,07). La survie sans récidive pour les patients ayant eu du XELOX (Capécitabine – oxaliplatine) associé à du bevacizumab par rapport à ceux ayant eu uniquement du FOLFOX n’était pas augmentée (p = 0,44). Cette étude a mis en évidence un potentiel effet délétère du bevacizumab concernant les données de survie globale. A la suite de ces deux études, l’administration du bevacizumab n’est pas recommandée après résection d’un adénocarcinome colique localisé. 3) Après résection des métastases hépatiques Devant l’absence d’efficacité du bevacizumab en situation adjuvante, un essai de phase II randomisé a été mené par l’équipe de Kemeny. La pertinence de l’adjonction du bevacizumab à une chimiothérapie systémique (5 fluroro-uracile associé à de l’oxaliplatine ou de l’irinotécan) et intra-artérielle (FUDR) hépatique après résection des métastases hépatiques d’emblée résécables d’un CCR a été évaluée. La SSR n’apparaissait pas statistiquement augmentée à 4 ans (p = 0,4) (Figure 2). Là encore, il semblait exister un effet délétère du bevacizumab pour la survie. De plus, cette étude a dû être interrompue précocement ; en effet, les patients du bras bevacizumab présentaient une importante toxicité biliaire (20). Figure 2 : Survie sans récidive en fonction du traitement administré après la résection des métastases hépatiques (Kemeny N, J Clin Oncol, 29:884-889, 2011) IV. REPERCUSSIONS DU BEVACIZUMAB Plus de la moitié des patients traités par hépatectomie pour des métastases hépatiques d’un CCR présentent une récidive dans les 2 ans suivant l’exérèse chirurgicale (21). La récidive est expliquée par la persistance de micrométastases, qui peuvent être actives ou dormantes (22,23). 10 Dans certains modèles expérimentaux, les micrométastases dormantes peuvent être majoritaires (24,25). Les cellules dormantes sont résistantes à la chimiothérapie. Par son action anti-angiogénique, le bevacizumab peut contribuer à maintenir cet état de dormance tumorale et protéger les cellules de l’action de traitements cytotoxiques (26). Le switch angiogénique est défini par la transition d’un état de dormance tumorale à un état pro-angiogène, où il existe une sécrétion importante de VEGF mais également de FGF (Fibroblast growth factor) et d’érythropoïétine (27). Naumov a montré que l’inhibition exclusive de la voie du VEGF entraînait une activation de voies alternes de l’angiogenèse telles que la voie du FGF ou du PDGF (Platelet-derived growth factor) (28). L’activation des voies alternes de l’angiogenèse avec production de facteurs proangiogénique tels le FGF pourrait, par conséquent, être une explication au développement tumoral mis en évidence à l’arrêt du bevacizumab. Une autre hypothèse soulevée par Ebos serait que l’arrêt du bevacizumab entraîne un effet rebond avec une sécrétion augmentée de VEGF, responsable d’une accélération de la croissance tumorale et de la réapparition rapide d’un réseau vasculaire tumoral observé sur certaines tumeurs chez l’animal (29). V. OBJECTIFS DE L’ETUDE Devant l’effet délétère de l’administration du bevacizumab observé en situation adjuvante (Etude AVANT) et les mécanismes complexes de dormance tumorale, de switch angiogénique et des voies de l’angiogenèse, nous nous sommes demandés quelle était la répercussion de l’administration de bevacizumab dans le traitement des métastases hépatiques initialement non résécables de CCR. Notre travail rétrospectif a porté sur des patients ayant eu une hépatectomie pour des métastases hépatiques d’un CCR jugées initialement non résécables, devenues résécables après traitement par chimiothérapie associée ou non à du bevacizumab. L’objectif de notre étude était la recherche d’une différence de SSR entre les patients ayant été traités par une chimiothérapie seule par rapport à ceux ayant eu une chimiothérapie associée à du bevacizumab. 11 PATIENTS ET METHODES I. CRITERES D’INCLUSION DES PATIENTS Il s’agit d’une étude rétrospective monocentrique observationnelle sur une période de 10 ans réalisée sur des données cliniques, anatomopathologiques et radiologiques. Notre étude a été réalisée chez des patients ayant eu une hépatectomie pour des localisations secondaires d’un CCR. Les patients étaient âgés de 18 ans et plus lors de la prise en charge initiale. Le diagnostic de CCR métastatique a été posé entre janvier 2000 et mai 2010 au Centre Hospitalier Régional de Lille où les patients ont été pris en charge pour leur chirurgie hépatique. Le CCR devait avoir été prouvé histologiquement. La tumeur primitive pouvait avoir été enlevée ou être en place au moment de l’hépatectomie. La date de diagnostic correspond à la date de diagnostic de la/des première(s) métastase(s) hépatique(s) d’un CCR pour laquelle les patients ont été traités par chimiothérapie associée ou non au bevacizumab, en préopératoire, ou en périopératoire. Afin de réduire les biais de sélection, nous avons inclus des patients traités à deux périodes différentes pour leurs métastases hépatiques : - le groupe de patients traités par chimiothérapie et bevacizumab entre 2006 et 2010 (groupe bevacizumab), c’est à dire après l’’autorisation de mise sur le marché (AMM) du bevacizumab (2005) - le groupe de patients témoins traités par chimiothérapie seule avant l’AMM du bevacizumab entre 2000 et 2005 (groupe chimiothérapie seule). Si nous avions sélectionné des patients cas et des patients témoins traités à la même période (par exemple 2006 à 2010), nous n’aurions pu écarter un biais de sélection majeure ; les patients jugés les plus graves recevant préférentiellement une chimiothérapie associée au bevacizumab. Le choix de 2 périodes différentes évite cet écueil. En outre, tous les patients ont été traités par les mêmes équipes médico-chirurgicales au CHRU de LILLE. Ont été exclus : - les patients présentant d’autres sites métastatiques que le foie (poumon, plèvre, péritoine). - les patients ayant un antécédent de cancer dans les 5 années précédant le diagnostic de cancer colorectal (les carcinomes baso-cellulaires et les cancers in situ du col de l’utérus n’étant pas des critères d’exclusion). - les patients présentant une hépatectomie avec des berges macroscopiquement envahies (R2). 12 II. CRITERES D’APPARIEMENT Les cas et les témoins ont été appariés selon les critères pronostiques validés suivants : La chronologie des métastases (date d’apparition des métastases par rapport à la date du diagnostic du cancer primitif) : o Synchrone (dans les 12 mois suivant le diagnostic du cancer primitif). o Métachrone (à partir du 12ème mois suivant le diagnostic du cancer primitif). Pour l’appariement, nous avons été le plus précis possible, au mois près. Le nombre de métastases : o Pour un nombre de métastases supérieur à 5, les patients ont été appariés avec une variabilité de +/- 2 unités. La taille maximale des métastases : o Pour les métastases de plus de 5 cm, une variabilité de 1 cm était acceptée. III. PARAMETRES RECUEILLIS Les comptes rendus des réunions de concertation pluridisciplinaire du CHRU de Lille entre 2000 et 2010 ont été revus. Pour les dossiers retenus, les données ont été recueillies à partir des dossiers numérisés, puis complétées par les données des dossiers imprimés archivés. Les données suivantes ont été collectées : Données concernant le patient : o Sexe. o Age lors de la réalisation de l’hépatectomie. Histoire de la maladie : o Date de diagnostic de la tumeur primitive. o Localisation de la tumeur primitive (côlon, rectum). o Résection de la tumeur primitive. o Date de diagnostic de métastase. o Caractère synchrone ou métachrone de la/des métastase(s). o Date de l’hépatectomie. Les tumeurs de la charnière recto-sigmoïdiennes ont été classées comme des tumeurs coliques. Le caractère synchrone est défini par l’apparition de métastases dans les 12 mois suivant le diagnostic d’une tumeur primitive colorectale. Toute tumeur maligne colorectale d’emblée métastatique est considérée comme une tumeur synchrone. Toute récidive métastatique à partir du 12e mois est considérée comme une maladie 13 métachrone. Les patients ont été pris en charge par la même équipe chirurgicale du CHRU. Données radiologiques de la tumeur et de la/des métastase(s) hépatique(s): o Stade TNM de la tumeur primitive. o Nombre de métastase(s). o Taille de la plus grande métastase. o Caractère unilobaire ou bilobaire des métastases. La classification TNM de l’international Union Against Cancer permet d’appréhender l’étendue de la tumeur en prenant en compte celle-ci selon sa taille (T), l’existence d’un envahissement ganglionnaire (N), et l’existence de métastases (M). Données histologiques de la/des métastase(s) hépatique(s): o Berges de l’hépatectomie classées R1 ou R0. L’analyse des berges de résection par un pathologiste permet de classer les pièces : Tumeur R1 : résection envahie uniquement au niveau microscopique. Tumeur R0 : résection microscopiquement saine. Traitements : o La réalisation d’une chimiothérapie adjuvante. o La réalisation d’une chimiothérapie pour permettre la résection de la/des métastase(s) hépatique(s). o Le type de cytotoxiques utilisés lors de la chimiothérapie (5 flurorouracile, oxaliplatine, irinotécan sous forme des protocoles habituellement utilisés comme le FOLFOX ou le FOLFIRI) o L’administration de bevacizumab. o Le schéma d’administration du bevacizumab (pré-opératoire, postopératoire, péri-opératoire). o Le nombre de cures en pré et post-opératoire. La majorité des patients ont été traités par l’équipe d’oncologie médicale du CHRU. Survie : o La date de récidive o Le siège de la récidive o La date des dernières nouvelles o L’état du patient aux dernières nouvelles 14 IV. PROCEDURE La SSR est définie comme le temps entre la chirurgie et la survenue d’une récidive hépatique ou de tout autre site métastatique ou le décès du patient (toutes causes confondues). Le suivi des patients était homogène dans cette étude monocentrique : examen clinique, dosage du taux d’ACE et scanner tous les trois mois durant 2 ans puis tous les 6 mois. En cas d’élévation isolée de l’ACE, était réalisée une tomographie par émission de positons (TEP). Nous n’avons volontairement pas choisi la survie globale comme objectif principal. En effet, les patients témoins qui ont récidivé tôt ne pouvaient recevoir le bevacizumab ou les anti-EGFR qui n’avaient pas encore d’AMM. Notre étude étant monocentrique, aucune démarche auprès du Comité consultatif sur le traitement de l'information en matière de recherche dans le domaine de la santé (CCTIRS) et de la Commission Nationale de l’Informatique et des Libertés (CNIL) n’ a été nécessaire. V. ANALYSE STATISTIQUE L’ensemble des analyses statistiques a été réalisé avec le logiciel SAS. Afin de mieux décrire la population étudiée, les caractéristiques tumorales, les traitements administrés et la réponse chirurgicale, des statistiques descriptives ont été effectuées. Le lien entre le type de traitement et la SSR a été étudié à l'aide du modèle de COX. Nous avons utilisé un modèle à fragilité partagée (Frailty model) pour tenir compte de l'appariement. Dans ce modèle, l'effet aléatoire était le bloc d'appariement. Une valeur de p inférieure à 0,05 sera considérée comme statistiquement significative. 15 RESULTATS I. NOMBRE DE PATIENTS INCLUS L’étude a porté sur 62 patients, 31 cas et 31 témoins, choisis selon les critères d’appariement. II. DESCRIPTION DE LA POPULATION ET DES CARACTÉRISTIQUES TUMORALES Tableau 1 : Caractéristiques des deux populations Sex ratio H / F Origine du primitif : Côlon Rectum Double localisation Statut T : T1 T2 T3 T4 Tx Statut N : N0 N1 N2 Nx Localisation des lésions : Unilobaire Bilobaire Nombre médian de métastases Avec bevacizumab (n = 31) Sans bevacizumab (n = 31) 17/14 13/18 28 (90,2%) 2 (6,5%) 1 (3,3%) 25 (80,6%) 6 (19,4%) 0 0 2 (6,5%) 19 (61,3%) 10 (32,2%) 0 3 (9,7%) 0 21 (67,7%) 3 (9,7%) 4 (12,9%) 11 (35,5%) 11 (35,5%) 8 (25,8%) 1 (3,2%) 13 (42%) 9 (29%) 5 (16,1%) 4 (12,9%) 6 (19,4%) 25 (80,6%) 14 (45,2%) 7 (54,8%) 3 (1 – 10) 3 (1 – 10) Taille maximale médiane des métastases 4 cm (1 - 13) 4 cm (1,5 – 15) Ratio synchrone / métachrone 21/7 21/7 Age médian au moment de l’hépatectomie 59 ans (39 – 77) 63 ans (28 – 82) 16 Qualité des berges : R0 R1 Type de chimiothérapie : Oxaliplatine Irinotécan Non documenté Nombre médian de cures pré-opératoire pré-opératoire non documenté Nombre médian de cures postopératoire postopératoire non documenté 22 (71%) 9 (29%) 22 (71%) 9 (29%) 2 (6,5%) 29 (93,5%) 0 17 (54,9%) 9 (29%) 5 (16,1%) 6 (2 - 14) 2 (6,5%) 6 (3 - 12) 3 (9,6%) 6 (2 - 8) 10 (32,3%) 6 (1 – 11) 16 (51,6%) Les caractéristiques des deux populations de patients et de témoins sont considérées comme comparatives au vu des critères d’appariement choisis : taille et nombre des métastases hépatiques, caractères synchrones ou métachrones des métastases (Tableau 1). 1) Données concernant le patient Le sex ratio homme/femme est de 17/14 dans le groupe bevacizumab et de 13/18 dans le groupe chimiothérapie seule. L’âge moyen est de 59,8 ans ( 8,5 ans) à la date de l’hépatectomie pour les patients du groupe bevacizumab par rapport à 60,5 ans ( 12 ans) pour les patients du groupe chimiothérapie seule. L’âge médian est de 59 ans (39 à 77 ans) dans le premier groupe et de 63 ans (28 à 82 ans) dans le second groupe (Tableau 2). Tableau 2 : Données concernant les patients en fonction du traitement administré Sex ratio H / F Age moyen Age médian 2) Avec bevacizumab (n = 31) 17/14 59,8 ans ( 8,5) 59 ans (39 - 77) Sans bevacizumab (n = 31) 15/18 60,5 ans ( 12) 63 ans (28 - 82) Données concernant la tumeur primitive Dans le groupe bevacizumab, 2 patients présentaient une tumeur primitive d’origine rectale (6,5%) tandis que 28 patients présentaient une tumeur primitive d’origine colique (90,2%). A noter qu’un patient (3,3%) avait une double localisation rectale et colique. 17 Dans le groupe chimiothérapie seule, 25 patients (80,6%) avaient une tumeur d’origine colique et 6 patients (19,4%) une tumeur d’origine rectale. Tous les patients inclus ont eu une résection chirurgicale de leur cancer primitif. La majorité des patients du groupe bevacizumab avaient une tumeur envahissant au moins la sous-séreuse puisque 19 patients (61,3%) présentaient une tumeur classée T3 et 10 patients (32,2%) une tumeur classée T4. Dans le groupe chimiothérapie seule, 3 patients (9,7%) avaient une tumeur classée T1, 21 patients (67,7%) une tumeur classée T3 et 3 patients (9,7%) une tumeur classée T4. A noter que pour 4 patients (12,9%) le stade T n’a pas pu être documenté. Dans les deux groupes, près d’un tiers des patients ne présentaient pas d’envahissement ganglionnaire : 11 patients (35,5%) dans le groupe traité avec du bevacizumab et 13 patients (42%) dans le groupe traité par chimiothérapie seule. Dans le groupe traité avec du bevacizumab, 11 patients (35,5%) ont entre 1 et 3 ganglions envahis, et 8 patients (25,8%) ont plus de 3 ganglions envahis. Dans le groupe traité par chimiothérapie seule, 9 patients (29%) ont entre 1 et 3 ganglions envahis et 5 patients (16,1%) ont plus de 3 ganglions envahis. 3) Données concernant les métastases hépatiques a) Taille des métastases hépatiques La taille moyenne des métastases hépatiques dans le groupe bevacizumab est de 4,85 cm ( 3,23 cm) et de 4,87 cm ( 3,3 cm) dans le groupe chimiothérapie seule. La taille médiane des métastases hépatiques est de 4 cm dans les deux groupes (de 1 à 13 cm dans le groupe bevacizumab et de 1.5 cm à 15 cm dans le groupe chimiothérapie seule). b) Nombre de métastases hépatiques Le nombre moyen de métastases hépatiques est de 4 ( 3) dans le groupe bevacizumab. Le nombre moyen est de 4,12 ( 2,65) dans le groupe chimiothérapie seule. Le nombre médian est de 3 (1 à 10) dans les deux groupes étudiés (critères d’appariement). 18 c) Caractère synchrone versus métachrone des métastases hépatiques Le ration synchrone/ métachrone des métastases hépatiques est de 21/7 dans les deux groupes de patients (critère d’appariement). 4) Facteurs d’appariement Les deux groupes ont été appariés en fonction des critères suivants : le nombre médian et la taille maximale médiane des métastases hépatiques ainsi que le caractère synchrone ou métachrone des métastases. III. TRAITEMENTS 1) Type de chimiothérapie La chimiothérapie choisie en association avec le bevacizumab est préférentiellement l’irinotécan dans 93,5% des cas (29 patients) par rapport à l’oxaliplatine (6,5% des cas, 2 patients). L’oxaliplatine a été utilisée plus fréquemment (54,9%, 17 patients) que l’irinotécan (9 patients, 29%) dans le groupe chimiothérapie. A noter que dans 16,1% (5 patients) des cas de ce dernier groupe, le type de chimiothérapie n’était pas documenté (Figure 3). Figure 3 : Répartition en fonction des types de chimiothérapie administrés 2) Nombre de cures pré-opératoires Le nombre médian de cures pré-opératoires est de 6 (2 à 14) dans le groupe bevacizumab (2 données manquantes). Le nombre médian de cures est également de 6 (3-14) dans le groupe chimiothérapie seule (3 données manquantes). La date de la dernière administration de bevacizumab était renseignée pour 25 patients (80,1%). Le délai moyen entre la dernière cure de bevacizumab et l’hépatectomie est de 2,4 mois ( 0,9 mois) soit 72 jours. 19 Le délai médian entre la dernière cure de bevacizumab et l’hépatectomie est de est de 2,1 mois (1,1 à 4,9 mois) soit 63 jours. 3) Nombre de cures post - opératoires Le nombre médian de cures réalisées en post-opératoire chez les patients traités par bevacizumab est de 6 (2 à 8), pour les 21 patients pour lesquels les données ont pu être recueillies (10 données manquantes). A noter que parmi ces 21 patients traités par chimiothérapie et bevacizumab en pré-opératoire, 16 patients ont également été traités par cet agent anti-angiogénique en post-opératoire. Le nombre médian de cures réalisées en post-opératoire pour les patients ayant été traités par chimiothérapie seule est de 6 (1 à 11) pour les 15 patients (48,4%) dont les données ont pu être recueillies (16 données manquantes). IV. REPONSE OBJECTIVE La réponse objective à la chimiothérapie observée chez ces patients présentant des métastases hépatiques initialement non résécables a été observée entre la tomodensitométrie pré - thérapeutique et la tomodensitométrie pré-opératoire. La réponse objective a été définie selon les critères suivants : - Réponse complète : disparition complète des lésions. - Réponse partielle : diminution d’au moins 30% de la plus grande lésion. - Progression : augmentation de plus de 20% de la plus grande lésion. - Stabilité : une réponse que n’est ni complète ni partielle ni en progression. Au vu des données collectées de manière rétrospective, il n’a pas été possible d’étudier la réponse objective selon les critères RECIST. Dans le groupe bevacizumab, une réponse complète a été observée chez un patient (3,2%). Pour 9 patients (29%), il s’agissait d’une réponse partielle et pour 21 patients (67,8% des cas), d’une stabilité de la maladie. Dans le groupe chimiothérapie seule, 7 patients (22,6%) ont eu une réponse partielle et 24 patients (77,4%) ont eu une stabilité tumorale (Tableau 3). Tableau 3 : Réponse objective en fonction du traitement administré Réponse complète Réponse partielle Stabilité Avec bevacizumab (n = 31) 1 (3,2%) 9 (29%) 21 (67,8%) Sans bevacizumab (n = 31) 0 7 (22,6%) 24 (77,4%) 20 V. BERGES D’EXERESES La proportion de résections classées R1 ou R0 est identique dans les deux groupes : 22 patients (71%) ont une résection R0 et 9 patients (29%) ont une résection R1. VI. SURVIE SANS RÉCIDIVE La médiane de SSR est de 10,2 mois (0,8 à 53,8 mois) pour les patients dans le groupe bevacizumab versus 9,8 mois (1,5 à 103,4 mois) pour les patients dans le groupe chimiothérapie seule (Figure 4). Cette différence n’est pas statistiquement significative (p = 0,35 ; HR = 1,3 ; 95% IC 0,74 – 2,27). Les deux courbes se chevauchent jusqu’au 12eme mois. Elles semblent ensuite s’écarter en faveur du bras chimiothérapie seule. Figure 4 : Survie sans récidive en fonction des traitements administrés (groupe bevacizumab en bleu, groupe chimiothérapie seule en rouge) 21 DISCUSSION La médiane de SSR pour les patients du groupe bevacizumab est de 10,2 mois et n’apparaît pas statistiquement différente de celui des patients du groupe chimiothérapie seule (p = 0,35). A long terme, les courbes de SSR se séparent au détriment du bras bevacizumab. I. ANALYSE DES RESULTATS 1) Survie et bevacizumab Notre étude ne permet pas de mettre en évidence une différence significative concernant la SSR pour les patients traités par chimiothérapie associée à du bevacizumab par rapport à ceux traités par chimiothérapie seule en péri-opératoire d’une hépatectomie pour des métastases hépatiques initialement non résécables (médiane de SSR de 10,2 versus 9,8 mois, p = 0,35). La survie globale ne pouvait être évaluée objectivement dans notre étude car les deux groupes de patients ont été traités à deux époques différentes. Ainsi, certains malades du groupe chimiothérapie seule qui ont récidivé précocement n’ont pas pu avoir accès aux biothérapies (anti - EGFR et bevacizumab) en situation palliative car ces molécules n’ont obtenu l’AMM respectivement qu’ en 2004 et en 2005. Malgré l’absence de significativité de nos résultats, nous ne pouvons formellement écarter un effet délétère du bevacizumab à long terme. Dans notre étude, les courbes de survie sans récidive apparaissent superposables jusqu’au 12ème mois. A partir du 12ème mois, il existe une tendance en faveur du groupe traité par chimiothérapie seule. Cette tendance en faveur du groupe traité par chimiothérapie seule est retrouvée dans les études AVANT et NSCABP C-08 évaluant le bevacizumab en situation adjuvante (18,19). En revanche, un effet transitoire favorable du bevacizumab est observé durant la première année. L’étude NSCABP C-08 retrouve ainsi un taux d’évènements moins important durant les 15 premiers mois (Figure 5) (18). 22 Figure 5 : Nombre d’événement par patient en fonction du traitement (traitement adjuvant par FOLFOX associé au bevacizumab versus FOLFOX seul) Etude NSABP C-08. (Allegra CJ, JCO, 29 :11-16, 2011). Les deux études AVANT et NSABP C-08 évaluant l’administration de bevacizumab en situation adjuvante n’ont pas retrouvé de différence significative de SSR. Pour expliquer ces résultats, De Gramont et al ont étudié l’impact du bevacizumab en fonction des taux plasmatiques de VEGF A et des taux de récepteurs 1 et 2 du VEGF avant traitement. Aucun de ces trois taux n’est un facteur pronostique de réponse à un traitement par anti-angiogénique (19). Les mécanismes d’action du bevacizumab ont été étudiés et les effets décrits sont multiples : inhibition de la néoangiogenèse par inhibition du VEGF-A, régression vasculaire, normalisation de la vascularisation tumorale…(30). Certains auteurs avaient émis l’hypothèse, quelques années plus tôt, que le bevacizumab entraînait un arrêt de la croissance des cellules tumorales et non pas une mort cellulaire pouvant ainsi expliquer les résultats observés sur la SSR dans l’étude AVANT, NSABP C-08 et notre étude (30). D’autres hypothèses ont été élaborées à partir des différents mécanismes d’action pour expliquer l’absence de bénéfice (voire l’effet délétère) du bevacizumab en situation adjuvante. En effet, si l’angiogenèse tumorale est une étape clef pour permettre le développement des métastases, aucun modèle biologique n’a montré un bénéfice apporté par le bevacizumab dans les stades très précoces de la maladie (31). Des études effectuées sur le modèle murin ont montré que l’exposition à un antiVEGF entraîne, chez la souris, le développement d’une tumeur avec un potentiel d’invasion et de métastases plus important (32,33). De plus, traiter des souris saines par anti-angiogénique avant de leur inoculer des cellules tumorales entraînerait le développement d’un phénotype plus agressif, responsable d’un taux de survie plus court (34). 23 2) Dormance tumorale Si la résection de métastases hépatiques augmente la survie, les récidives restent toutefois importantes et sont localisées dans le foie. Ces récidives sont liées à la persistance de micrométastases (35). Ces micrométastases peuvent être prolifératives, et ainsi être détruite par la chimiothérapie, ou être à l’état de cellules tumorales dormantes, résistantes alors à la chimiothérapie. Dans certains modèles expérimentaux, les cellules tumorales dormantes sont majoritaires (24,25). La sortie de l’état de dormance est lié au switch angiogène et plus particulièrement au VEGF (27). Le bevacizumab, administré en même temps que la chimiothérapie, empêche le switch angiogéne et maintenant les cellules à l’état de dormance, et les préserverait ainsi de la chimiothérapie (36,37). Ainsi, il est probable que le bevacizumab n’a pas ou peu d’action sur ces micrométastases, ce qui explique l’absence d’amélioration des résultats en termes de SSR à 3 ans dans les études AVANT et NSABP C-08 (38). 3) Bevacizumab, taux de réponse objective et de résection R0 Dans le groupe bevacizumab, près de 80% des patients présentent des métastases hépatiques bilobaires. Cette localisation bilobaire rend leur résécabilité plus difficile. Le bevacizumab, associé à la chimiothérapie, entraine une diminution plus importante de la taille des métastases par rapport à une chimiothérapie seule. Le bevacizumab est actuellement utilisé afin d’augmenter le taux de réponse objective et le taux de résection R0 des métastases hépatiques jugées initialement non résécables. Ce utilisation n’est cependant appuyée par aucune donnée prospective comparative. En effet, si l’étude OLIVIA évalue l’ajout de bevazicumab au FOLFOX ou au FOLFOXIRI chez 80 patients présentant les mêmes caractéristiques que ceux de notre étude, il ne permet pas de conclure à l’intérêt du bevacizumab. Dans cet essai de phase II randomisé, aucune différence significative en terme de réponse radiologique ou histologique n’est notée entre ces deux groupes traités chacun par bevacizumab. En revanche, la survie sans progression est significativement augmentée dans le bras FOLFOXIRI et bevacizumab. La SSR du bras FOLFOX + bevacizumab de l’étude OLIVIA rejoint celle de notre étude (10,8 mois) (39). Par ailleurs, l’étude TRIBE ne permet pas de conclure sur l’ajout du bevacizumab. Cette étude randomisée de phase III a été effectuée chez 508 patients présentant les mêmes caractéristiques tumorales que l’étude OLIVIA et notre étude. Elle a comparé l’association de différentes molécules de chimiothérapie et du bevacizumab (FOLFOXIRI + bevacizumab vs FOLFIRI + bevacizumab). Comme l’essai OLIVIA, la survie sans progression apparaissait significativement augmentée dans le bras FOLFOXIRI + bevacizumab (p = 0,0012). Il existe également une amélioration 24 significative du taux de réponse objective dans ce même bras (p = 0,006) ne permettant cependant pas d’augmenter le nombre de résections secondaires (40). L’étude TRIBE et l’étude OLIVIA révèlent la potentielle efficacité et la faisabilité de la réalisation d’une quadrithérapie associée au bevacizumab dans le traitement des métastases hépatiques jugées initialement non résécables d’un CCR sans pour autant évaluer l’impact du bevacizumab. 4) Résécabilité après bevacizumab L’inhibition du VEGF par le bevacizumab peut entraîner des effets secondaires non négligeables, notamment des problèmes de cicatrisation. Il existe un risque accru de mauvaise cicatrisation pariétale si la chirurgie est effectuée dans les 60 jours suivant la dernière cure de bevacizumab (41). Dans notre étude, la durée médiane entre la dernière administration de bevacizumab et l’hépatectomie est de 63 jours (2,1 mois), ce qui est conforme aux recommandations actuelles. La régénération hépatique est également dépendante des phénomènes d’angiogenèse. Des études récentes se sont interrogées sur l’impact du bevacizumab en pré-opératoire sur la régénération hépatique après hépatectomie. Le taux de régénération après résection chirurgicale n’est pas altéré par l’utilisation d’un anti-angiogénique tel le bevacizumab (42,43). 5) Chimiothérapie et thérapies ciblées en péri-opératoire Le bevacizumab pourrait avoir un effet bénéfique à court terme sur la résécabilité, ceci ne repose sur aucune donnée prospective comparative. Notre étude suggère que ce potentiel effet bénéfique à court terme soit contrebalancé par un effet délétère à long terme. Une étude de phase II randomisée, menée par l’EORTC est en cours chez des patient sans mutation du gène KRAS ayant des métastases hépatiques résécables d'emblée afin d’évaluer l’intérêt de nouvelles combinaisons de thérapies ciblées avec la chimiothérapie (essai BOS 2). Cette étude de supériorité comprend 3 bras de traitement : un bras avec le traitement de référence actuel (6 mois de FOLFOX encadrant la résection hépatique), un second bras avec 6 mois de FOLFOX associé à un anti-EGFR (le panitumumab, Vectibix) et un troisième bras avec 6 mois de FOLFOX associé au bevacizumab. L’EORTC mène également une seconde étude randomisée de phase II-III chez les patients Kras muté. L ‘essai BOS 3 évalue la SSR des patients ayant des métastases hépatiques résécables d’un cancer colorectal traités soit par le traitement de référence actuel (6 mois de FOLFOX encadrant l’exérèse hépatique) soit par l’association chimiothérapie associée à l’ aflibercept (Eylea) en péri-opératoire. Dans l’attente de ces résultats, il serait plus prudent d’opter pour une trithérapie (type FOLFIRINOX) si l’état général du patient le permet. De plus, si le bevacizumab a été associé à la chimiothérapie en préopératoire il est peut être préférable de ne 25 pas le reconduire en post-opératoire. Ceci correspond à l’attitude adoptée par certains oncologues digestifs. II. LIMITES DE NOTRE ÉTUDE La principale limite de notre étude est le faible effectif de chaque groupe. Toutefois, les patients ont été appariés selon des critères stricts et nous avons utilisés les principaux facteurs pronostiques reconnus. Initialement, les facteurs prédictifs de récidive étaient pris en compte par le score de Blumgart (statut ganglionnaire de la tumeur primitive, le caractère synchrone, le nombre et la taille des métastases hépatiques, le taux d’ACE en pré-opératoire) (44). Mais l’identification de ces facteurs de mauvais pronostic repose sur des études anciennes où les chimiothérapies étaient à base de 5-Fluoro-uracile seul. Dans l’étude MIROX, qui compare sur la SSR des schémas modernes de chimiothérapie (12 cures de FOLFOX versus 6 cures de FOLFOX suivies de 6 cures de FOLFIRI administrés en péri-opératoire), le nombre, la taille et la chronologie des métastases hépatiques apparaissaient être des facteurs pronostiques indépendants, raison pour laquelle nous les avons choisi comme critère d’appariement (45). Par ailleurs, nous n’avons pas appariés les patients en fonction de la qualité de leur résection hépatique. En effet, il a été montré que la SSR des patients ayant eu une résection hépatique R0 ne différaient pas de ceux ayant une résection hépatique R1. Par conséquent, le fait d’être en résection complète à l’échelle microscopique ne présage en rien de l’absence de cellules tumorales circulantes au niveau sanguin (46). Une autre limite est le caractère rétrospectif de notre étude. Néanmoins, cela nous permet d’avoir un recul suffisant pour évaluer la SSR. Par ailleurs, nous avons ainsi pu sélectionner des patients traités à deux périodes différentes afin d’éviter des biais de sélection. Le caractère monocentrique pourrait également être considéré comme une limite mais cela nous permet de renforcer l’homogénéité des patients ainsi que de leurs prises en charge. En dernier lieu, nous n’avons pu évaluer la survie globale. En effet, les patients ayant été traités à deux périodes différentes ; certains d’entre eux n’ont pu avoir accès en situation métastatique au traitement par bevacizumab ou par anti-EGFR (absence d’AMM). III. PERSPECTIVES Nos résultats font craindre un manque de puissance. Notre série mérite d’être élargie à d’autres centres afin d’augmenter sa puissance et sa représentabilité. S’ils sont confirmés, nos résultats ne signifient pas que le bevacizumab ou tout autre traitement anti-angiogénique n’ait aucune place dans cette situation. Il pourrait être 26 logique de dissocier la chimiothérapie des anti-angiogéniques. Dans un premier temps, la chimiothérapie permettrait d’éradiquer un maximum de cellules tumorales prolifératives ou qui sont en état de dormance. Dans un second temps, l’antiangiogénique administré seul pourrait maintenir les cellules dormantes résiduelles dans cet état de dormance. Le traitement par anti-angiogénique pourrait alors être administré pendant une longue période. Un essai randomisé est en préparation comparant le BIBF 11-20 par rapport à traitement par placebo pendant 3 ans après la fin de la chimiothérapie. Le BIBF 1120 est un inhibiteur de tyrosine kinase des Fibroblast Growth Factor Receptor (FGFR), des Platelet-Derived Growth Factor Receptor (PDGFR) et des Vascular Endothelial Growth Factor Receptor (VEGFR), mieux toléré que le regorafenib qui a les mêmes propriétés. 27 CONCLUSION L’utilisation du bevacizumab afin d’augmenter le taux de résécabilité des métastases hépatiques de CCR initialement non résécables doit être effectuée de manière réfléchie. Il n’existe aucune étude actuellement qui évalue l’intérêt d’ajouter cet anti-angiogénique par rapport au traitement de référence dans cette situation. Dans notre étude rétrospective réalisée sur 62 patients, la SSR après résection des métastases hépatiques n’apparaît, certes, pas significativement différente que les patients aient été traités par chimiothérapie associée au bevacizumab ou par chimiothérapie seule. Néanmoins, nous ne pouvons exclure un effet délétère du bevacizumab à long terme. S’il était avéré, cet effet délétère pourrait s’expliquer par un effet protecteur du bevacizumab sur les cellules dormantes. Cette hypothèse mérite d’être vérifiée sur une plus grande série de patients mais pourrait déboucher sur une modification importante de la prise en charge thérapeutique de ces malades. 28 BIBLIOGRAPHIE 1. Incidence et mortalité estimées des cancers, tous sexes confondus (principales localisations) en France métropolitaine en 2012. 2. 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Mention Assez Bien (13,88). 2011: Diplôme Universitaire de carcinologie clinique, Institut G. Roussy, Paris XI. 2010: Diplôme Universitaire de soins palliatifs, Faculté Libre de Médecine, Lille. 2008-2013: Troisième cycle des études médicales, Université H. Warembourg, Lille. 2004-2008: Deuxième cycle des études médicales, Université L. Pasteur, Strasbourg. 2006: Maîtrise de sciences biologiques et médicales (Biochimie métabolique et Régulations), Dr ROUSSEL, Strasbourg. 2005: Maîtrise de sciences biologiques et médicales (Traceurs et explorations fonctionnelles et métaboliques), Pr GRUCKER, Strasbourg. 2001-2004: Premier cycle des études médicales, Université L. Pasteur, Strasbourg. 2001: Baccalauréat S, Strasbourg. Option physique et chimie. EXPERIENCES PROFESSIONNELLES 05/2014- Actuellement : Service d’oncologie générale, Dr PENEL, Centre O. Lambret, Lille. 11/2013 – 04/2014: Unité d’investigation clinique, Dr DIERAS, Institut Curie, Paris. 05/2012 - 10/2012: Service d’oncologie médicale, Pr HEBBAR, CHRU, Lille. 11/2011 - 04/2012: Service de radiothérapie, Pr LARTIGAU, Centre O. Lambret, Lille. 05/2011 - 10/2011: Service d’hématologie, Pr ROSE, Hôpital St-Vincent, Lille. 11/2010 - 04/2011: Service de médecine interne, Dr AUXENFANTS, CH Roubaix. 05/2010 - 10/2010: Service de sénologie, Pr BONNETERRE, Centre O. Lambret, Lille. 11/2009 - 04/2010: Service d’oncologie, Dr RAD, CH Roubaix. 05/2009 - 10/2009: Service d’oncologie, Dr BLOCK, CH Valenciennes. 11/2008 - 04/2009 : Service d’oncologie urologique et digestive, Pr ADENIS, Centre O. Lambret, Lille. 32 TITRES ET TRAVAUX Verlingue L, Alt M, Kamal M, Sablin MP, Zoubir M, Bousetta N, Pierga JY, Servant N, Paoletti X, Le Tourneau C. Challenges for the implementation of high throughput testing and liquid biopsies in personalized medicine cancer trials. Accepté dans la revue Personalized Medicine (juinjuillet 2014) Le Tourneau C, Kamal M, Alt M, Verlingue L, Servois V, Sablin MP, Servant N, Paoletti X. The spectrum of clinical trials aiming at personalizing medicine. Chin Clin Oncol 2014 May 19. doi: 10.3978/ j.issn.2304-3865.2014.05.02 Vanhuyse M, Penel N, Caty A, Fumagalli I, Alt M, Zini L, Adenis A. Do anti-angiogenic therapies prevent brain metastases in advanced renal cell carcinoma ? Bull Cancer, 2012 Dec 1 ; 99(12) : 100-6. 33
