Compte-rendu de l’ESMO Milan, 8-12 octobre 2010 Abiratérone :

Échos
des
congrès
Compte-rendu de l’ESMO
Milan, 8-12 octobre 2010
G. Roubaud*, B. Beuselinck**, P. Beuzeboc***
J. De Bono a présenté les résultats de l’étude de
phase III randomisée (2:1), en double aveugle, COUAA-301, comparant, dans les cancers de la prostate
métastatiques résistant à la castration après échec
d’une chimiothérapie à base de docétaxel, l’abiratérone associé à la prednisone (n = 797) à la même
corticothérapie + placebo (n = 398). Cette étude a
inclus 1 195 patients. Elle a permis de montrer que
l’abiratérone augmente significativement la survie sans
progression (HR = 0,67 ; IC95 : 0,59-0,78 ; p < 0,0001),
mais surtout la survie globale de 3,9 mois (14,8 mois
versus 10,9 mois ; HR = 0,65 ; IC95 : 0,55-0,77 ; p < 0,0001)
[figure 1].
Ce bénéfice en survie est retrouvé quel que soit le
sous-groupe de patients (ECOG, nombre de lignes de
chimiothérapie, type de progression, présence de métastases viscérales, taux de base du PSA, des LDH ou des
phosphatases alcalines) [figure 2, p. 150].
Le taux de réponse du PSA confirmé était de 29,1 % dans
le bras abiratérone. Vingt-huit pour cent des patients
avaient reçu préalablement 2 lignes de chimiothérapie ;
le nombre moyen de cycles était de 8.
Les principaux effets indésirables ont été les rétentions
hydriques (30,5 %), l’hypokaliémie (17,1 %), l’hyper­
tension (9,7 %) et des troubles cardiaques (13,3 %), dans
la grande majorité des cas de grade 1-2.
Après le sipuleucel-T (Provenge®), le cabazitaxel et le
dénosumab, l’abiratérone s’inscrit comme la quatrième
molécule présentant des résultats positifs en 2010 lors
d’une étude de phase III et un enregistrement. Quelle
année !
molécules en cours de développement et en essais
cliniques. Au début de sa présentation, il a rappelé
que, au moment du diagnostic, 20 % des tumeurs urothéliales infiltrent le muscle et que 50 % des patients
décèdent d’une évolution métastatique dans les 2 ans. Il
y a donc un important besoin d’optimiser le traitement,
aussi bien à un stade précoce qu’à un stade avancé
de la maladie. Cette revue s’est articulée autour des
différentes voies pouvant être inhibées par des thérapeutiques ciblées, comme celle de l’Epidermal Growth
Factor (EGFR et HER2), l’angiogenèse (VEGFR et PDGFR),
le cycle cellulaire, les inhibiteurs de Src, sans oublier
les nouveaux agents cytotoxiques. Le tableau I (p. 151)
fait la synthèse des études.
Actuellement, de toutes ces molécules testées sur la
base d’un rationnel plus ou moins robuste, seule la vinflunine a fait l’objet d’une étude de phase III randomisée
avec des résultats positifs (ajustés aux facteurs pronostiques), se définissant comme une “option raisonnable”
en deuxième ligne des tumeurs urothéliales avancées
(Bellmunt et al., J Clin Oncol 2009).
** Université catholique
de Louvain, Belgique ;
Inserm U674, génomique
fonctionnelle des tumeurs
solides, université
Paris-5-René Descartes.
*** Institut Curie, Paris.
100
Abiratérone
14,8 mois (IC95 : 14,1-15,4)
80
60
40
Placebo
10,9 mois (IC95 : 10,2-12,0)
20
Tumeurs de la vessie
Les nouveaux traitements
dans les tumeurs urothéliales
(Bellmunt J, educational session)
J. Bellmunt a présenté une synthèse de la problématique actuelle des tumeurs urothéliales en dressant
le décor de demain sur l’évaluation de nouvelles
* Département
d’oncologie médicale,
­institut Bergonié, Bordeaux.
HR = 0,646 (IC95 : 0,54-0,77) p < 0,0001
Survie (%)
Abiratérone :
résultats de l’étude de phase III
0
Survie globale après seulement une ligne :
15,4 mois (abiratérone) versus 11,5 mois (placebo)
0
100
200
300
400
500
600
700
Jours depuis la randomisation
Abiratérone 797
Placebo
398
728
352
631
296
475
180
204
69
25
8
0
1
Figure 1. Étude COU-AA-31 : survie globale.
Correspondances en Onco-urologie - Vol. I - n° 3 - octobre-novembre-décembre 2010
149
Échos
Variable
des
congrès
Sous-groupe
n
HR
IC95
Toutes variables
Tous
1 195
0,66
0,56-0,79
ECOG à l’inclusion
0-1
1 068
0,64
0,53-0,78
2
127
0,81
0,53-1,24
< 4
659
0,64
0,50-0,82
≥ 4
536
0,68
0,53-0,85
1
833
0,63
0,51-0,78
2
362
0,74
0,55-0,99
BPI à l’inclusion
Nombre de lignes
de chimiothérapie antérieures
Type de progression
PSA seul
363
0,59
0,42-0,82
Radiographique
832
0,69
0,56-0,84
PSA initial au-dessus de la médiane à l’entrée
Oui
591
0,65
0,52-0,81
Métastases viscérales à l’entrée
Oui
709
0,60
0,48-0,74
LDH initial au-dessus de la médiane
Oui
581
0,71
0,58-0,88
PAL initial au-dessus de la médiane
Région
Oui
587
0,60
0,48-0,74
Amérique du Nord
652
0,64
0,51-0,80
Autre
543
0,69
0,54-0,90
0,5 0,75 1
En faveur
de l’abiratérone
1,5
En faveur
du placebo
BPI : Brief Pain Inventory ; ALK-P : phosphatase alcaline.
Figure 2.
Influence de l’âge
sur la pharmacocinétique de la vinflunine
(Tourani J et al., abstr. 570)
Les informations de cette étude pharmacocinétique
de phase I sont importantes pour 2 raisons :
✓✓ la place récente de la vinflunine dans le traitement
des tumeurs urothéliales avancées ;
✓✓ le terrain, car cette pathologie affecte préférentiellement une population âgée avec des comorbidités.
Cette étude a réparti les patients en 3 groupes : 70-75 ans,
75-80 ans et plus de 80 ans, recevant respectivement
une dose de 320 ­mg/­m², 280 ­mg/­m² et 250 ­mg/­m² de
vinflunine pour le cycle 1. Les paramètres pharmacocinétiques ont été comparés à ceux d’une population
âgée de moins de 70 ans. Quarante-six patients ont été
traités. Concernant l’étude pharmacocinétique, la clairance de la vinflunine décroît parallèlement à celle de
la créatinine. Les paramètres pharmacocinétiques sont
inchangés dans la population 70-75 ans comparativement à la population témoin. Aucun décès toxique n’a été
rapporté. Les toxicités de grade 3-4 les plus fréquentes
ont été la neutropénie (73 %), la constipation (63 %) et
150
l’asthénie (56 %), sans aucun lien entre l’incidence de
ces événements et l’âge. Il est donc possible d’utiliser
cet appariement groupe d’âge/dose de vinflunine pour
la prescription de cette molécule en pratique clinique.
Efficacité du pazopanib en monothérapie
chez les patients réfractaires
ou en rechute après une première ligne
de chimiothérapie standard
(Nechi A et al., INT70/09, NCT01031875)
Cette étude de phase II a évalué le pazopanib (inhibiteur
de tyrosine kinase anti-VEGF et PDGF) dans les tumeurs
urothéliales réfractaires ou en rechute après au moins
une première ligne standard à base de cisplatine. Le
pazopanib a été administré à la dose de 800 ­mg/­j jusqu’à
progression à une population de 18 patients, dont
8 avaient une tumeur du haut appareil et 16 de multiples sites métastatiques (médiane 2 [1-4]). L’évaluation
était faite par scanner et par PET scan au 18-FDG. Les
résultats sont très encourageants, avec 22 % de réponse
partielle, 83 % de maladie stable (avec bénéfice clinique)
et une toxicité modérée. Il est à noter que les deux tiers
des patients ont presenté une évolution nécrotique
Correspondances en Onco-urologie - Vol. I - n° 3 - octobre-novembre-décembre 2010
Compte-rendu de l’ESMO
Tableau I.
Nouveaux cytotoxiques
Pémétrexed (antifolate)
Stade avancé (localement évolué ou métastatique)
1re ligne
≥ 2e ligne
Phase II
(+G)
– Von der Maase, Ann Oncol 2006
➔ comparable à G seule
Phase II
– Sweeney, J Clin Oncol 2006
– Galsky, Invest New Drugs 2007
MSKCC
Pralatrexate (antifolate)
Phase II : en cours
Larotaxel XRP9881 (taxane)
Phase II : arrêtée (manque d’efficacité)
NCT00625664
Abraxane ABI-007
(taxane lié à l’albumine)
Phase II*
Ixabépilone (analogue épothilone B)
Phase II : 42 patients/5 réponses partielles
– Dreicer, Cancer 2007
Éribuline (inhibiteur dynamique de croissance
des microtubules)
Phase I, phase I/II : en cours (patients avec IR)
Vinflunine (4e génération ­vinca-alcaloïdes)
Phase II
– Vaughn, Cancer 2009
– Culine, Br J Cancer 2006
Phase III
– Bellmunt, J Clin Oncol 2009 versus soins de support
➔ ”option raisonnable” 2e ligne
Thérapeutiques
ciblées
En développement
Voie EGFR
Néo-adjuvant
Phase II : erlotinib
– Pruthi, B J Urol 2010
Voie HER2
Voie FGFR3
1re ligne
≥ 2e ligne
Phase II : géfitinib + GC
– Philips, Ann Oncol 2009
Phase II :
• Cétuximab + GC 1re ligne
• NCT00645593 (en cours d’inclusion)
Phase II
trastuzumab
(en cours)
Phase I : lapatinib + GC
Phase II : lapatinib
– Wülfing, Cancer 2009
Phase II :
• TKI 258 (dovitinib), en cours
• NCT00790426
AACR 2008, abstr. 4888
Angiogenèse
Phase II
• bévacizumab + GC
18 réponses partielles,
6 réponses
complètes/36 patients
évaluables
ASCO 2009, abstr. 5018
• sorafénib : 4 MS
ASCO GU 2008, abstr. 340
• sunitinib : patients unfit
2 réponses partielles
Bénéfice clinique : 64 %
ASCO GU 2008, abstr. 291
Inhibiteur Src
Cycle cellulaire
Stade avancé
(localement évolué ou métastatique)
Phase III
• bévacizumab (en cours)
• NCT00942331
étude CALGB
Phase II
• vandétanib-docétaxel
• NCT00378794
• pazopanib
• NCT01031875*
• NCT00471536
• sunitinib
2 réponses partielles, 43 % MS
– Gallagher, J Clin Oncol 2009
Phase II
• Dasatinib
NCT00706641
• inhibiteurs des checkpoint
kinases : sensibiliser les cellules
ayant une fonction p53
déficiente
Phase II
• inhibiteur de la KSP AZD4877 (NCT00661609)
Essai négatif
IR : insuffisance rénale ; MS : maladie stable ; G : gemcitabine ; C : cisplatine ; MSKCC : Memorial Sloan Kettering Cancer Center ; KSP : kinesin spindle protein ; unfit : non éligible pour une chimiothérapie à base de cisplatine.
* Abstracts détaillés ci-dessous.
Correspondances en Onco-urologie - Vol. I - n° 3 - octobre-novembre-décembre 2010
151
Échos
des
congrès
e­ t/­ou une diminution de la SUV (standard uptake value)
au niveau des lésions métastatiques. Les données de
survie ne sont pas encore disponibles, le recul médian
étant de 3 mois. Cet essai souligne l’efficacité d’une
monothérapie ciblant la voie du VEFG et du PDGF dans
une population de patients de mauvais pronostic. Un
essai de phase II du National Cancer Institute évaluant
la même molécule est en cours.
Efficacité de l’ABI-007 ou abraxane,
une nouvelle génération de taxanes
liés à l’albumine
(Ko Y et al., ref ?)
Y. Ko a rapporté les résultats intermédiaires d’une phase
II testant l’efficacité de l’abraxane en monothérapie
(260 ­mg/­m2 toutes les 3 semaines) en deuxième ligne
après une chimiothérapie à base de cisplatine sur une
population de 46 patients (40 patients évaluables pour
la réponse). Un taux de réponse objective de 27,5 %
(1 RC ; 10 RP) et un taux de bénéfice clinique de 50 %
ont été rapportés. La douleur, l’hypertension artérielle,
la fatigue et les arthralgies représentaient les toxicités
de grade 3 les plus fréquentes. Il n’y a pour l’instant
pas de données de survie dans cette étude, mais on
pourrait espérer une place pour l’ABI-007 parmi les
taxanes avec une moindre toxicité (meilleure sélectivité)
comme option de deuxième ligne dans le traitement
des tumeurs urothéliales avancées.
Taux de fractures par personne
par année (%)
Thérapie de privation androgénique
Pas de thérapie de privation androgénique
20
18
16
14
12
10
8
6
4
2
0
19,4
17,2
12,7
12,6
6,5
Shahinian 20051
(1-5 années)
7,9
Smith 20062
(> 12 années)
Alibhai 20103
(6,7 années)
1 Shahinian et al., N Engl J Med 2005;154-64.
2 Smith et al., J Clin Oncol 2006;24:4448-56.
3 Alibhai et al., J Urol 2010;184:918-24.
Figure 3. Augmentation du risque fracturaire.
152
Métastases osseuses et cancers
uro­génitaux : mise à jour des traitements
ciblant l’os et émergence du dénosumab…
Le dénosumab
À ce jour, les seules thérapies inhibitrices de la résorption osseuse approuvées et utilisées en pratique quotidienne sont les bisphosphonates. Plusieurs autres
molécules sont en cours de développement, parmi
lesquelles le dénosumab, un anticorps monoclonal
humain anti-RANK-ligand (Receptor Activator for Nuclear
Factor kappa B).
Le RANK-ligand, exprimé par les ostéoblastes, est
nécessaire à la stimulation, la formation et la maturation des ostéoclastes, qui disposent d’un récepteur
RANK. Le dénosumab bloque cette interaction cellulaire et freine ainsi l’activation des ostéoclastes et la
résorption osseuse.
Les résultats de plus en plus nombreux d’études de
phase III avec le dénosumab dans différentes tumeurs,
notamment urogénitales, ont fait partie des nouvelles les plus importantes concernant les métastases
osseuses à l’ESMO 2010.
Initialement développés pour leur effet antiostéoporotique ou pour prévenir les complications squelettiques
des métastases osseuses (Skeletal Related Events [SRE] :
fractures pathologiques, hypercalcémie, compressions
médullaires, douleurs osseuses, nécessitant dans
bien des cas un traitement par radiothérapie ou par
chirurgie), ces produits sont de plus en plus étudiés
pour leur effet antitumoral.
Prévention de l’ostéoporose induite
par la privation androgénique
B. Tombal (Louvain, Belgique) a présenté les résultats
de l’essai de phase III de prévention par le dénosumab
de l’ostéoporose induite par le traitement hormonal
des cancers de la prostate métastatiques. La privation androgénique augmente de façon importante
le risque de fractures (figure 3). La baisse du taux
d’androgènes provoque une diminution du taux d’estrogènes, responsable d’une réduction de l’activité
ostéoblastique et d’une augmentation de l’activité
ostéoclastique (figure 4). Le dénosumab, en inhibant
la formation, la fonction et la survie des ostéoclastes,
diminue ainsi la résorption osseuse et l’incidence de
l’ostéoporose (figure 5). L’objectif principal de cette
étude, qui a inclus 1 468 patients (schéma 1), était
la mesure de la diminution à 24 mois de la densité
minérale au niveau du rachis. Comparé au placebo, le
dénosumab augmente de façon significative la densité
minérale osseuse à 24 mois et réduit de façon signifi-
Correspondances en Onco-urologie - Vol. I - n° 3 - octobre-novembre-décembre 2010
Compte-rendu de l’ESMO
cative l’incidence de nouvelles fractures vertébrales :
– 84 % à 12 mois, – 70 % à 24 mois et – 62 % à 36 mois
(figure 6, p. 154).
Diminution
de l’activité
des ostéoblastes
RANK-ligand
RANK
Augmentation
de la résorption
osseuse
Ostéoclaste
(résorption
osseuse)
Ostéoblaste
(formation osseuse)
Figure 4. La diminution du taux d’androgènes provoque une diminution du taux d’œstrogènes. En conséquence, l’activité ostéoblastique diminue et l’activité ostéoclastique augmente (Adapté de Boyle et al., Nature
2003;423:337-42. Lewiecki, Exper Opin Biol Ther 2006;6:1041-50. McClung et al., New Engl J Med 2006;354:821-31).
Ablation hormonale
Inhibition
RANK ligand
Inhibition des ostéoclastes
(formation, fonction, survie)
Diminution de
la formation
osseuse
Résorption
osseuse
Ostéoclaste
Ostéoblaste
Inhibiteur RANK ligand
Figure 5. Le dénosumab inhibe la formation, la fonction et la survie des ostéoclastes et diminue ainsi la
résorption osseuse et l’incidence de l’ostéoporose (Adapté de Boyle et al., Nature 2003;423:337-42. Lewiecki,
Exper Opin Biol Ther 2006;6:1041-50. McClung et al., New Engl J Med 2006;354:821-31).
Critères d’inclusion
• Maladie non métastatique
• Thérapie de privation androgénique continue
• ≥ 70 ans ou < 70 ans avec :
– ou antécédents de fracture sur base d’ostéoporose,
– ou T-score à l’ostéodensitométrie < – 1,0
à la hauteur de la colonne vertébrale, du bassin
ou du col du fémur
• Thérapie de privation androgénique de plus de 12 mois
ou patient ayant subi une orchidectomie bilatérale
• performance ECOG 0, 1 ou 2
RANDOMISATION
Diminution de l’incidence des événements
indésirables osseux liés aux métastases
dans les études randomisées
K. Fizazi (institut Gustave-Roussy) a présenté les résultats de l’étude de phase III de l’effet du dénosumab sur
l’incidence des SRE.
Il a d’abord rappelé les résultats obtenus avec l’acide
zolédronique dans le cancer de la prostate. Dans une
étude contrôlée versus placebo (643 malades), F. Saad
avait étudié l’effet de l’acide zolédronique (J Natl Cancer
Inst 2002) : 33 % des malades sous acide zolédronique
avaient présenté un ou plusieurs SRE, versus 44,2 %
des sujets du groupe placebo (p = 0,021). Il était aussi
retrouvé une augmentation significative du temps
jusqu’au premier SRE.
Dans une étude de phase II ayant comparé le switch
pour le dénosumab versus la poursuite de l’acide zolédronique chez des malades atteints de métastases
osseuses, le dénosumab normalisait plus fréquemment
que l’acide zolédronique le taux de uNTx et prévenait
plus souvent les SRE (Fizazi et al., J Clin Oncol 2009).
L’étude de phase III dénosumab versus acide zolédronique chez les malades atteints d’un cancer de la prostate résistant à la castration avec métastases osseuses
et sans traitement préalable par bisphosphonates a
inclus 950 patients dans le bras dénosumab (120 mg
s.c. toutes les 4 semaines) et 951 malades dans le bras
acide zolédronique (4 mg i.v. toutes les 4 semaines)
[schéma 2, p. 154]. L’objectif principal était le temps
jusqu’au premier SRE (non-infériorité). L’objectif secondaire consistait à étudier le temps jusqu’au premier SRE
et jusqu’au SRE suivant. Les 2 bras étaient bien équilibrés
concernant les caractéristiques de départ. L’étude a
montré que le dénosumab prolongeait le temps jusqu’au
premier SRE de façon significative, avec une réduction
du risque de 18 % : 17,1 mois avec l’acide zolédronique versus 20,7 mois avec le dénosumab (HR = 0,82 ;
p = 0,0002) [figure 7, p. 154]. Les marqueurs du métabolisme osseux (uNTx et BSAP, un marqueur d’activité
ostéoblastique) diminuaient plus sous dénosumab que
sous acide zolédronique (figure 8, p. 154).
Les effets indésirables dans les 2 groupes étaient
comparables. Une ostéonécrose de la mâchoire a été
constatée chez 1,3 % des malades traités par acide zolédronique et 2,3 % des malades traités par dénosumab. Il
y avait un peu plus d’insuffisance rénale dans le groupe
acide zolédronique (16,2 %) que dans le groupe dénosumab (14,7 %). Dans le bras acide zolédronique, 22,5 %
Augmentation
de l’activité
ostéoclastique
Dénosumab
60 mg s.c.
tous les 6 mois
Placebo
s.c.
tous les 6 mois
Supplément de calcium
et de vitamine D
Inclusion
36 mois
n = 1 468
Objectif principal : pourcentage de diminution de la densité osseuse
à la hauteur de la colonne vertébrale à 24 mois
Smith et al., N Engl J Med 2009;361:745-55.
Schéma 1. Schéma de l’étude de phase III dénosumab versus placebo.
Correspondances en Onco-urologie - Vol. I - n° 3 - octobre-novembre-décembre 2010
153
des
congrès
Colonne vertébrale
10
8
6
4
2
0
– 2
– 4
– 6
Changement de densité osseuse par rapport
à l’inclusion en pourcentage (± IC95)
Changement de densité osseuse par rapport
à l’inclusion en pourcentage (± IC95)
Échos
Placebo (n = 734)
Dénosumab (n = 734)
*
*
*
* *
6,7 % de différence
*
à 24 mois
01 3 6
12
24
Mois d’étude
36
Bassin
10
8
6
4
2
0
– 2
– 4
– 6
*
Placebo (n = 734)
Dénosumab (n = 734)
4,8 % de différence
à 24 mois
*
*
*
* *
01 3 6
12
24
Mois d’étude
* p = 0,001
L’augmentation en densité osseuse était significative à tous les sites osseux (p ≤ 0,001)
36
Smith et al., N Engl J Med 2009;361:745-55.
n = 1 901
Dénosumab
120 mg s.c. toutes
les 4 semaines
+
Placebo
i.v. toutes
les 4 semaines
Acide
zolédronique
4 mg i.v. toutes
les 4 semaines
+
Placebo
s.c. toutes
les 4 semaines
Schéma 2. Schéma de l’étude de phase III dénosumab versus
acide zolédronique.
Proportion de malades sans SRE
Critères
d’inclusion
• Cancer de la
prostate résistant
à la castration
• Métastases
osseuses
• Pas de bisphosphonates i.v.
au préalable
RANDOMISATION
Figure 6. Le dénosumab augmente de façon significative la densité minérale osseuse à 24 mois et réduit de façon significative l’incidence
de nouvelles fractures vertébrales.
Diminution du risque
HR = 0,82 (IC95 : 0,71-0,95)
p = 0,0002 (non-infériorité)
p = 0,008 (supériorité)
1,00
18 %
0,75
0,50
Estimation KM :
médiane (mois)
Dénosumab
20,7
Acide zolédronique
17,1
0,25
0
0
3
6
9
12
15
Mois
18
21
24
27
Figure 7. Le dénosumab prolonge le temps jusqu’au premier SRE de façon significative.
Pourcentage de changement
médian depuis l’inclusion (Q1, Q3)
Tableau II. Ensemble des malades avec métastases osseuses inclus dans 3 études de phase III.
40
20
0
– 20
– 40
– 60
– 80
– 100
uNTx
(marqueur
d’ostéolyse)
AZ
D’mab
BSAP
(marqueur
d’ostéoblastose)
AZ
D’mab
*
*
* p < 0,0001
D’mab : dénosumab ; AZ : acide zolédronique.
Figure 8. Diminution des marqueurs du métabolisme osseux.
154
Caractéristiques, nombre (%)
Acide zolédronique
ou valeur médiane
(n = 2 861)
Femmes
1 349 (47)
Âge (années)
63
ECOG performance status 0 ou 1
2 546 (89)
SRE au préalable (fondé sur la randomisation)
1 157 (40)
Intervalle de temps entre première métastase
2,3 (1,0 ; 7,6)
osseuse et randomisation (mois) : médiane (Q1, Q3)
Type de tumeur
Sein
1 020 (36)
Prostate
951 (33)
Cancer du poumon non à petites cellules
352 (12)
Myélome multiple
93 (3)
Rein
85 (3)
Cancer du poumon à petites cellules
48 (2)
Autres
312 (11)
Dénosumab
(n = 2 862)
1 316 (46)
63
2 585 (90)
1 112 (39)
2,2 (1,0 ; 7,1)
1 026 (36)
950 (33)
350 (12)
87 (3)
70 (2)
61 (2)
318 (11)
Correspondances en Onco-urologie - Vol. I - n° 3 - octobre-novembre-décembre 2010
Compte-rendu de l’ESMO
Hormones,
cytokines,
facteurs
de croissance
RANK-ligand
RANK
Cellules
tumorales
métastatiques
Facteurs
de croissance,
cytokines
Ca2+
RANK-ligand
Ostéoclaste
Ostéoblaste
Figure 9. Processus d’extension métastatique des tumeurs. (Adapted from Boyle et al., Nature 2003;
423:337-42. Roodman, New Engl J Med 2004;350:1655-64. Roodman, Leukemia 2009;23:435-41).
Sein
Prostate
RANK-ligand
RANK-ligand
+ inhibiteur (OPG)
160
120
80
a
40
b
c
0
MDA-MB-231 Hs578T
Augmentation de la migration
(% inclusion)
Effet antitumoral des thérapies inhibitrices
de la résorption osseuse
R. Coleman (Weston Park Hospital, Sheffield) a résumé
les connaissances actuelles dans le domaine de l’apparition de métastases, notamment osseuses. Il a expliqué
l’interaction entre les cellules tumorales et le microenvironnement osseux.
Les thérapies ciblant l’os, comme les bisphosphonates
ou le dénosumab, pourraient avoir un effet antitumoral à
différentes étapes de la croissance et de la dissémination
tumorale : la croissance de la tumeur primitive, l’invasion
des vaisseaux, la migration, l’ancrage des cellules tumorales
au niveau des futurs sites métastatiques et la croissance
au sein de l’os de la nouvelle métastase. Le RANK-ligand
et le RANK semblent jouer un rôle à plusieurs étapes du
processus d’extension métastatique (figure 9).
Dans un modèle murin, le RANK-ligand semble
influencer la physiologie des cellules souches mammaires et est le médiateur de cancers mammaires
induits par la progestine chez la souris. Le développement de tumeurs mammaires induites par ce carcinogène est significativement retardé par l’inhibition de
RANK-ligand (Gonzalez-Suarez et al., Nature 2010) et
significativement réduit chez des souris trans­géniques
dans lesquelles une délétion de RANK a eu lieu dans
l’épithélium mammaire (Schramek et al., Nature 2010).
Une étude de D. Jones (Nature 2006) a montré sur des
lignées cellulaires que l’inhibition de RANK-ligand par
l’ostéoprotégérine diminuait la migration de cellules
mammaires et prostatiques (figure 10). De plus, le CXCR4
et le RANK-ligand interviennent dans le homing, c’està-dire le fait que les cellules tumorales puissent se fixer
de préférence dans l’os. L’inhibition de RANKL pourrait
diminuer l’invasion vasculaire des cellules tumorales, et
donc diminuer la migration vers d’autres organes, prévenant ainsi l’apparition de métastases, non seulement
au niveau osseux, mais aussi pulmonaire.
Une fois dans l’os, un cercle vicieux de stimulation réciproque entre ostéoclastes et cellules tumorales s’installe.
Les cellules cancéreuses de la prostate sécrètent des cytokines et des facteurs de croissance (entre autres, ET-1, IL-6,
IL-8, TNFα, PTHrP) qui stimulent les ostéoblastes, puis à
Augmentation de la migration
(% inclusion)
des malades ont eu besoin d’une adaptation de dose
et 15,1 % ont vu la perfusion d’acide zolédronique au
moins une fois retardée à cause d’une augmentation
du taux de créatinine. Dans le bras dénosumab, aucune
de ces 2 situations ne s’est présentée.
A. Lipton (Pennsylvania State University) a présenté les
résultats groupés des 3 études de phase III évaluant le
dénosumab versus acide zolédronique chez des patients
présentant des métastases osseuses : 2 046 femmes avec
un cancer du sein, 1 901 hommes avec un cancer de la
prostate et 1 776 autres avec des tumeurs solides. Au
total, 2 861 malades ont été traités par acide zolédronique et 2 862 par dénosumab (tableau II).
Parmi les malades traités par acide zolédronique,
1 074 événements osseux ont été rapportés versus
895 dans le groupe dénosumab. Comparativement à
l’acide zolédronique, le dénosumab diminue donc de
20 % le taux médian annuel de complications osseuses.
L’effet du dénosumab pour retarder le premier SRE était
identique pour tous les types de SRE : fracture pathologique, nécessité d’irradiation, compression médullaire,
chirurgie osseuse. La survie sans progression et la survie
globale étaient comparables dans les 2 groupes. En
revanche, le dénosumab a permis un meilleur contrôle
des douleurs, avec une moindre utilisation d’opiacés.
240
180
120
e
60
d
0
MCF-7
LNCaP
Du145
Réduction significative de la migration comparé à RANK-ligand
(a, p < 0,001 ; b, p < 0,0001 ; c, p = 0,005 ; e, p < 0,02).
* Augmentation de la migration stimulée par RANK-ligand.
Figure 10. Diminution de la migration de cellules mammaires et prostatiques.
Correspondances en Onco-urologie - Vol. I - n° 3 - octobre-novembre-décembre 2010
155
Échos
des
congrès
leur tour, via RANK-ligand, les cellules tumorales et les
ostéoclastes. Quand des cellules tumorales de cancer de
la prostate sont mises en culture avec des ostéoblastes,
l’expression d’ostéoprotégérine (un antagoniste physiologique du RANK-ligand) diminue et l’expression de RANKligand augmente. Les ostéoclastes à leur tour résorbent
la matrice osseuse, libérant des facteurs de croissance
tels que le TGFβ, l’IGF, le FGF, le PDGF et la BMP, qui vont
stimuler ensuite la croissance des cellules cancéreuses
(figure 11). L’interruption de ce cercle vicieux pourrait
avoir un effet antitumoral en diminuant le nombre de
nouvelles métastases osseuses, en inhibant l’angiogenèse
et en augmentant l’apoptose.
Les données cliniques les plus matures quant à
l’­influence des thérapies inhibitrices de la résorption
osseuse sur la survie nous viennent du cancer du sein.
TGFβ et autres facteurs de croissance
dérivés de l’os
Gènes
Mutations
oncogéniques
Épithélium
mammaire
Smad
Fonctions
Homing
Invasion
Angiogenèse
Ostéolyse
Progéniteur de l’ostéoclaste
Os
Ostéoclaste
0,8
Survie sans métastases osseuses
HR = 0,692
HR = 0,546
(IC95 : 0,484-0,990)
(IC95 : 0,312-0,954)
p = 0,043
p = 0,031
1,0
Clodronate
0,8
Placebo
0,6
0,7
0,4
1,0
0,9
Survie globale
Survie sans apparition de métastase
Figure 11. Diminution de l’expression d’ostéoprotégérine et augmentation de l’expression de RANK-ligand
(De Kang et al., Cancer Cell 2003;3(6):537-49).
Le clodronate administré en adjuvant pourrait améliorer
la survie des malades atteintes d’un cancer du sein. Une
étude de T. Powles (Breast Cancer Res 2006) portant sur
1 069 malades a en effet montré une amélioration de
la survie sans métastases osseuses à 2 ans (apparition
de métastases chez 19 malades sous clodronate versus
35 malades sous placebo [HR = 0,546 ; p = 0,031]) et à
5 ans (métastases osseuses chez 51 malades sous clodronate versus 73 malades sous placebo [HR = 0,692 ;
p = 0,043]), ainsi qu’une amélioration de la survie
globale (HR = 0,768 ; p = 0,048) [figure 12].
M. Gnant avait publié (N Engl J Med 2009) les résultats de
l’étude du groupe ABCSG-12 portant sur 1 803 patientes
préménopausées, traitées par hormonothérapie adjuvante et randomisées entre un bras acide zolédronique
et un bras placebo. Il a rapporté une amélioration significative de la survie sans progression (HR = 0,64 ; p = 0,01)
chez les malades traitées par l’acide zolédronique. Le
risque de rechute diminuait de 36 % (de 9,2 % à 5,9 %)
à 7 ans (figure 13).
L’acide zolédronique semble également avoir un effet
sur la tumeur primitive. L’étude Néo-AZURE (Br J Cancer
2010) montre que l’administration néo-adjuvante
d’acide zolédronique en combinaison avec de la chimiothérapie améliore le taux de réponse pathologique de
6,9 % à 11,7 % (p = 0,15) et réduit la taille de la tumeur
résiduelle de 27,4 mm à 15,5 mm (p = 0,0059). Chez
les malades ayant reçu de l’acide zolédronique, moins
de mastectomies totales étaient nécessaires (70 % des
cas versus 79 %).
Enfin, une étude observationnelle portant sur
154 768 patientes (J Clin Oncol 2010) a montré que l’inci­
dence du cancer du sein chez des malades ­traitées par
0,6
Survie globale
HR = 0,768
(IC95 : 0,591-0,999)
p = 0,048
Clodronate
Placebo
0,2
0
0
1
2
3
Années
4
5
0
1
2
3
4
5 6
Années
7
8
9 10 11
Powles et al., Breast Cancer Res 2006;8:R13. Reprinted with permission from Breast Cancer Research.
Figure 12. Survie sans métatstases osseuses et survie globale.
156
Correspondances en Onco-urologie - Vol. I - n° 3 - octobre-novembre-décembre 2010
Compte-rendu de l’ESMO
bisphosphonate per os pour une ostéoporose était
moindre (HR = 0,68 ; p < 0,01) que dans le groupe
témoin. Il faut remarquer cependant que les femmes
présentant une ostéoporose ont en général eu une
imprégnation estrogénique moindre dans leur vie et,
de ce fait, pourraient être moins à risque de développer
un cancer du sein (figure 14).
Concernant l’efficacité antitumorale des thérapies
inhibitrices de la résorption osseuse dans les tumeurs
urogénitales, nous disposons de beaucoup moins de
données. L’équipe de D. ­Michaelson (Massachusetts
General Hospital) a évalué l’éventuel effet anti­tumoral
des bisphosphonates dans le cancer du rein. Les
biphosphonates pourraient prolonger la survie des
malades atteints d’un carcinome rénal avec métastases
osseuses. Les auteurs ont d’abord rappelé l’étude de
phase III multi­tumeur comparant l’acide zolédronique
au placebo, en se focalisant sur le sous-groupe des
90
100
Premier événement par patient (n)
Survie sans maladie (%)
90
80
70
60
50
Nombre
Hazard-ratio (IC95) versus
d’événements pas d’acide zolédronique
54
0,64 (0,46-0,91)
p = 0,01
40
30
20
Acide zolédronique
Pas d’acide zolédronique
10
0
0
12 24 36 48 60 72
Temps depuis randomisation (mois)
84
Décédé sans rechute préalable
Malignité secondaire
Cancer du sein controlatéral
Rechute à distance
Rechute locorégionale
0
9
2
80
10
70
10
60
50
40
6
41
30
29
20
10
0
20
10
Pas d’acide
zolédronique
(n = 904)
Acide
zolédronique
(n = 899)
Adapté de Gnant et al., N Engl J Med 2009;360:679-91.
Figure 13. Résultats de l’étude du groupe ABCSG-12.
Étude observationnelle (n = 154 768)
Incidence cumulative
de cancer du sein invasif
0,05
Administration de bisphosphonates
Pas d’administration de bisphosphonates
0,04
HR = 0,68 (IC95 : 0,52-0,89) p < 0,01
0,03
0,02
0,01
0
0
1
2
3
4
5
6
Temps de suivi (années)
7
8
9
Le score de fracture du bassin est utilisé afin de compenser les différences éventuelles
de densité osseuse entre malades sous ou sans traitement par bisphosphonates.
Chiebowski et al., J Clin Oncol 2010;28:3582-90.
Figure 14. Étude observationnelle.
Correspondances en Onco-urologie - Vol. I - n° 3 - octobre-novembre-décembre 2010
157
Échos
des
congrès
74 malades atteints d’un carcinome rénal : 55 étaient
traités par acide zolédronique et 19 par placebo. Les
malades traités par acide zolédronique avaient une
réduction du risque de SRE de 58 % (p = 0,01). Il existait également une tendance à une amélioration de
la survie (Saad et al., B J Urol Int 2005). Les auteurs ont
étendu cette analyse avec une cohorte supplémentaire de 20 malades atteints d’un carcinome rénal avec
métastases osseuses traités dans une étude prospective
par acide zolédronique. Au total, 94 patients ont été
traités (19 par placebo et 75 par acide zolédronique)
entre 1998 et 2006. Les 2 groupes étaient bien équilibrés
Survie sans progression (tous les malades) [%]
110
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
Pas de métastases osseuses
Métastases osseuses
0
10
20
30
40
Temps (mois)
50
60
Figure 15. Médiane de survie sans progression nettement plus courte en présence de métastases osseuses.
Survie globale (tous les malades) [%]
110
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
Pas de métastases osseuses
Métastases osseuses
0
10
20
30
40
Temps (mois)
50
60
Figure 16. Médiane de survie globale nettement plus courte en présence de métastases osseuses.
158
en ce qui concerne l’agressivité de la maladie initiale
et les caractéristiques des malades. Les résultats de
l’analyse combinée ont montré que le traitement par
acide zolédronique s’accompagnait d’une diminution
de 46 % du risque de décès, avec une survie médiane
de 11,4 mois sous acide zolédronique versus 7,1 mois
sous placebo (p = 0,014). Les auteurs ont conclu que
l’administration d’acide zolédronique aux patients
atteints d’un cancer du rein avec métastases osseuses
pourrait améliorer leur survie et devrait faire partie
intégrante de leur traitement.
Présence de métastases osseuses :
facteur pronostique et prédictif
dans le carcinome du rein à cellules claires
métastatique traité par sunitinib ?
Selon l’étude présentée par l’équipe de S. Oudard (hôpital
Georges-Pompidou), les métastases osseuses auraient
un impact négatif sur la réponse au sunitinib dans le
cancer du rein à cellules claires métastatique.
Les auteurs ont analysé de façon rétrospective l’influence de la présence des métastases osseuses dans
une série de 223 patients souffrant d’un carcinome du
rein à cellules claires et traités par sunitinib en première
ligne. La présence de métastases osseuses semble être
un facteur pronostique négatif statistiquement et cliniquement significatif. Les médianes de survie sans
progression et de survie globale sont nettement plus
courtes chez les malades avec métastases osseuses :
8,2 versus 19,1 mois pour la survie sans progression
(p < 0,0001) [figure 15] et 19,5 versus 38,5 mois pour
la survie globale (p < 0,0001) [figure 16]. En analyse
multivariée, en tenant compte des critères classiques
tels que le taux de plaquettes sanguines, le performance
status ECOG, le nombre de sites métastastiques, le taux
de neutrophiles, le taux corrigé de calcium, l’intervalle
de temps entre la néphrectomie et la mise en route de
la thérapie systémique, et la présence de métastases
osseuses, cette dernière semble être le facteur indépendant le plus significatif associé à la survie sans progression (p < 0,0001) et à la survie globale (p = 0,001). Les
taux de survie estimés à 1, 2, 3 et 4 ans étaient de 64 %,
39 %, 21 % et 17 % respectivement dans le groupe de
malades avec métastases osseuses, et de 83 %, 65 %,
57 % et 42 % dans le groupe sans métastases osseuses.
Les sujets ne présentant que des métastases pulmonaires et ganglionnaires avaient la meilleure survie sans
progression (21,2 mois) et la meilleure survie globale
(40,0 mois). ■
Correspondances en Onco-urologie - Vol. I - n° 3 - octobre-novembre-décembre 2010