Figure1.
Cellule cancéreuse
prostatique
ostéoPG
RANKL
RANK
IGF-I, TGF-β
BMPR ET-1 ZD4054
VEGF-Trap Samarium
Radium-223
BMP
ETA
Anti-intégrine
dénosumab
Figure2. (3).
HR : 0,82 (IC95 : 0,71-0,95 ; p=0,0002 pour la non-infériorité)
p = 0,008 pour la supériorité
1,00
0,75
0,50
0,25
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27
0
Mois
Mois (médiane) [IC95] :
Dénosumab 20,7 (18,8-24,9)
Acide zolédronique 17,1 (15,0-19,4)
Patients à risque
Dénosumab
950 758 582 472 361 259 168 115 70 39
Acide zolédronique
951 733 544 407 299 207 140 93 64 47
Correspondances en Onco-Urologie - Vol. II - no 3 - juillet-août-septembre 2011
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Le dénosumab : place dans le cancer de la prostate résistant à la castration
osseuses morphogéniques (BMP). Au bout du compte,
l’hyperactivité des ostéoblastes dans le cancer de la
prostate conduit à un os composé de fi bres de collagène
orientées au hasard, faiblement compactées et de faible
résistance, sujet à diff érentes complications (fractures,
compression médullaire, etc.). Cibler la dérégulation
du remodelage osseux dans le cancer de la prostate a
ainsi conduit à diff érentes approches thérapeutiques.
Stratégies thérapeutiques médicales
ciblant les métastases osseuses
Plusieurs stratégies sont actuellement développées
pour cibler les mécanismes impliqués dans la physio-
pathologie des métastases osseuses du cancer de
la prostate : le ciblage des ostéoblastes par les anta-
gonistes du récepteur de l’endothéline (développé
dans le prochain numéro), le ciblage des ostéoclastes
par l’acide zolédronique, le ciblage du microenviron-
nement tumoral par des agents antiangiogéniques
(VEGFR-Trap), la radiothérapie métabolique ou les
inhibiteurs des intégrines.
Le dénosumab est un anticorps monoclonal qui inhibe
le ligand du récepteur activateur de NF-κB (nuclear
factor-κB l), impliqué dans l’activation de la résorption
osseuse via la stimulation des ostéoclastes. Compte tenu
du rôle central de l’axe RANK-RANKL dans la formation
et la progression des métastases osseuses d’origine
prostatique, plusieurs approches sont actuellement
développées pour cibler spécifi quement cette voie.
Le dénosumab (AMG162) est un anticorps monoclonal
dirigé contre RANKL dont nous avons décrit l’eff et sur la
résorption osseuse. Cet anticorps agit en bloquant l’eff et
de RANKL mimant l’activité de l’ostéo protégérine. Une
étude de phase II randomisée a montré, au cours d’une
analyse intermédiaire, que le dénosumab entraînait
une réduction des marqueurs de remodelage osseux
dans une proportion au moins aussi fréquente que le
zolédronate (2). Pour confi rmer les résultats prometteurs
de cette étude de phase II, une étude de phase III a donc
été développée, incluant 1 904 patients atteints d’un
cancer de la prostate métastatique osseux et résistant
à la castration. Les auteurs ont comparé le dénosumab
(injecté à la dose de 120 mg par voie sous-cutanée
toutes les 4 semaines) à l’acide zolédronique (injecté
à la dose de 4 mg par voie intraveineuse toutes les
4 semaines) dans la prévention des événements osseux
graves, qui étaient défi nis essentiellement par la sur-
venue d’une fracture pathologique, d’une compres-
sion médullaire ou par la nécessité d’une radiothérapie
antalgique. Le critère principal de l’étude était le temps
jusqu’à la survenue de l’un de ces événements osseux
graves et il était évalué selon un plan statistique de
non-infériorité. Cependant, en cas de non-infériorité,
une analyse de supériorité était prévue en tant que
critère secondaire.
Les résultats montrent que non seulement le critère
principal a été atteint (non-infériorité), mais également
le critère secondaire : le dénosumab augmente le temps
jusqu’au premier événement osseux (20,7 mois versus
17,1 mois [hazard ratio = 0,82 ; IC95 : 0,71-0,95 ; p = 0,0002
pour la non-infériorité et p = 0,008 pour la supériorité])
[fi gure 2] et réduit également le risque de survenue
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