P2-UE8-Thibault-Les_Antibiotiques

UE8 - De l’agent infectieux à l’hôte
Dr Thibault
Date : 8/04/16 Plage horaire : 14H-16H
Promo : P2 2015/2016 Enseignant : Dr Thibault
Ronéistes :
GRONDIN-HOAREAU Jean Christophe (Jc-tout)
PERRAULT Geoffroy
Les Antibiotiques : Structure, mode d’action, mécanisme de
résistance, Bactéries Multi-Résistantes, et infections
nosocomiales
I. Définition
II. Invention des ATB
III. Paramètres d'activité des ATB
1. Spectre d’activité
2. Concentration minimale inhibitrice (CMI)
3. Concentration minimale bactéricide (CMB)
IV. Liste des ATB
V. Mode d'action des ATB
1. Inhibition de la synthèse du peptidoglycane
2. Action sur les membranes
3. Action sur la synthèse protéique
4. Action sur l'ADN
5. Action sur la synthèse de l'ARN
6. Action sur les métabolites intermédiaires
VI. Mécanismes de résistance
1. Enzymatique
2. Modification de la cible
3. Imperméabilité
4. Efflux
VII. Vers la multi-résistance et au-delà !
VIII. Pénurie de nouvelles molécules
IX. Conséquences
X. Conclusion

Les antibiotiques en médecine sont fondamentaux, c’est un problème de santé publique actuel. Cette
connaissance permettrait de mieux gérer dans les années à venir ce problème. A l’heure actuelle, on est
dans une impasse pour certains patients, il n’y aura jamais de molécules miracles qui permettront de tout
guérir mais on pourra mieux gérer les situations pour arriver à limiter l’apparition de nouvelles résistances.
Dans certains cas de figures et pour certaines molécules on arrive à contrôler un peu la résistance et pour
certaines autres bactéries on ne contrôle rien du tout : « On court derrière les bactéries ». Pourtant depuis
une dizaine d’année, ce champ d’étude est au centre des politiques de santé, il y a plusieurs plans
antibiotiques divers.
En France on n’est pas les meilleurs en politique d’antibiotique. Voir en politique tout court.
Ceci est un cours d’introduction.
 Définition
Du grec anti : « contre », et bios : « la vie »
Un antibiotique est une molécule chimique, d’origine naturelle (pour la majeure partie ; plantes, bactéries,
champignons,..) ou synthétique, qui détruit ou bloque la croissance des bactéries et possède une toxicité
sélective contre la bactérie et non contre l’hôte. Ils s’opposent aux antiseptiques. Un antiseptique c’est un
tue tout. Antiseptique : utilisation locale uniquement, fonction de tuer un maximum de germes
Un antibiotique ne doit pas être toxique pour l’homme, ça s’ingère et ça s’injecte. Il doit avoir
une activité complètement sélective contre les bactéries.
La plupart des molécules sont parfaitement naturelles, elles sont fabriquées en général par les
champignons ou d’autres bactéries. => Principal moyen de découvertes d'antibiotiques
Ils agissent via le blocage d’une étape essentielle du développement des bactéries, de façon à tuer
ou à inhiber la croissance de la bactérie. Ça peut agir sur : la synthèse de la paroi, les peptidoglycanes de
la membrane, la synthèse de l’ADN, la synthèse de l’ARN, la traduction, la production d’énergie, de
métabolites …
 Invention des ATB
On a trouvé des traces de tétracycline retrouvées sur les restes du peuple nubien 2000 ans avant JC.
On n’est pas sûr qu’ils utilisaient les tétracyclines à visée antibiotique puisqu’ ils faisaient de la bière et que
le grain utilisé dans la préparation de la bière contient des bactéries appelées streptomycines, productrices
de cet antibiotique. Cet exemple n’est pas le seul, on a trouvé des traces d’antibiotiques chez les Egyptiens
et d’autres populations antiques…
Plus récemment, à partir des années 1850, on a longtemps tâtonné, et on a commencé à se rendre
compte qu’on peut guérir le mal par le mal, en introduisant une bactérie chez une personne infectée, la
bactérie introduite va guérir la première infection : C’est la compétition bactérienne.
En1877, Pasteur a trouvé qu’en injectant à des rats d’anthrax et diverses bactéries du sol ils ne
faisaient pas la maladie du charbon.
En 1885, on a réussi à traiter une tuberculose en pulvérisant du Bacterium termo. (Arnaldo Cantani)
En 1887, en injectant de streptocoques à des animaux, qui protègent du choléra. (Rudolf Emmerich)
En 1928 : la pénicilline découverte par Fleming, actif contre les staphylocoques dorés. Cependant
il a fallu une trentaine d’année pour l’utiliser.
En 1932, Prontosil®, un sulfamide, premier antibiotique de synthèse est passé sur le marché.
En 1939, tyrothricine : 1er antibiotique commercialisé en application locale.
Utilisation locale des ATB ++ pendant le second conflit mondial pour guérir les blessures et les ulcères
(Eviter la gangrène), et expansion totale des ATB après la guerre.

– 1944, streptomycine
– 1952, érythromycine
– 1956 vancomycine
– 1962 quinolones
– 1980 fluoroquinolones
– 2000, le Linezolide®
Au début on a découvert une multitude d’antibiotiques mais depuis la découverte est ralentie, on améliore
plutôt des molécules déjà existantes.
Ce qu’il faut retenir c’est qu’au siècle dernier avec l’invention et la commercialisation des différents
antibiotiques, on a gagné en moyenne pour l’être humain 15 ans d’espérance de vie supplémentaire, car
on soigne des gens relativement jeunes. C'est énoooooooorme !!!!
Par comparaison, si aujourd’hui on inventait le traitement miracle qui va guérir absolument tous les
cancers qui existent, on le met sur le marché aujourd’hui, on va gagner entre 1,5 - 2 ans d’espérance de vie
sur la moyenne. Parce que les maladies infectieuses touchent la plupart du temps les populations plus
jeunes contrairement au cancer.
 Paramètres d'activité des ATB
Quand on parle d’antibiotiques il y a 3 notions qu’il faut connaître.
- Le spectre d’activité de l’antibiotique
- La concentration minimale inhibitrice : CMI
- La concentration minimale bactéricide : CMB
1. Spectre d’activité :
Un spectre d’activité, c’est la liste des espèces bactériennes qui sont sensibles à un antibiotique donné.
C’est propre à chaque antibiotique. Il faut savoir que chacun de ces germes peuvent muter ou se conférer des
mécanismes de résistance, ils ne sont pas forcément sensibles dans le temps.
Cette notion est évolutive dans le temps.
2. Concentration minimale inhibitrice (CMI) :
Définition arbitraire : c’est la concentration minimale d’un antibiotique qu’il faut pour inhiber totalement la
croissance de 106 bactéries/mL qu’on inocule à 37°c pendant 18H.
C’est juste pour savoir si un antibiotique va être actif sur une infection donnée chez un de vos patients. C’est
une notion qui est complètement in-vitro, qui n’est pas du tout dans la vraie vie d’un malade, il n’est pas
forcément ni à 37° ni à 106 bactéries/mL. On peut avoir des quantités plus importantes de bactéries telles que
les péritonites qui contiennent jusqu’à 10^11 Bactéries/mL.
3. Concentration minimale bactéricide (CMB) :
C’est un peu la même chose que la CMI sauf qu’au lieu d’inhiber la croissance, c’est la concentration
minimale pour les tuer 99,9 % de votre inoculum initial qui était de 106 par bactéries/mL inoculées
pendant 18H à 37°.
La CMI et la CMB sont caractéristiques d’un antibiotique pour une bactérie donnée.
Chaque antibiotique pour chaque bactérie a une CMI, c’est à dire que si vous avez une bactérie A vous allez
avoir une CMI avec un antibiotique et avec un autre antibiotique la CMI va être différente. Donc c’est
vraiment spécifique d’un antibiotique pour un germe.
 Quand on a un rapport CMB/CMI qui est proche de 1 : la concentration minimale pour tuer les
bactéries est très proche de la concentration minimale pour inhiber leur croissance, on dit que
l’antibiotique est bactéricide. Il va rapidement tuer la bactérie. Ce sont ceux qu’on essaye de
privilégier en pratique clinique.

 Si vous avez un rapport CMB/CMI qui est supérieur à 2 : c’est à dire qu’il faut une concentration
beaucoup plus importante pour les tuer. Vous allez inhiber rapidement leur croissance mais vous
n’allez pas les tuer. A ce moment-là on dit que l’antibiotique est bactériostatique. On les utilise en
deuxième intention, en sachant que c’est le système immunitaire qui va prendre le relais.
A partir du moment où vous êtes devant un patient qui est immuno déprimé ou vous avez un patient
qui est très vieux ou un bébé très jeune et que vous êtes en choc septique, on va privilégier un antibiotique
qui sera bactéricide.
Dans la pratique pour savoir la CMI, on mettait un
inoculum de 106 bactéries par mL à 37°c en couche
monocellulaire et vous mettez des pastilles d’antibiotique.
On attend 18H et on regarde les ronds d’inhibition autour
des pastilles, lorsque les bactéries ont reculé au contact des
antibiotiques. Le diamètre d’inhibition nous permet de
calculer la CMI par un calcul mathématique.
Maintenant c’est fait grâce à des automates.
Question/réponse : Ici c’est pour la CMI, pour la CMB on
utilise des dilutions plus importantes.
Dans la pratique clinique, lors d’une infection on va faire un prélèvement (Urinaire, sanguin…) qui va
être mis en culture au laboratoire. Le laboratoire donnera la bactérie présente dans l’échantillon et sa
sensibilité à différents types d’antibiotiques pour nous aider à prescrire dans la pratique courante.
Lecture d’un antibiogramme pour in-vivo:
Nous avons le comité d’antibiotique de la société française de microbiologie (CA-SFM) qui décrit pour
chaque couple de bactérie-antibiotique une concentration critique inférieure c et supérieure C telle que :
 si CMI < c : bactérie est sensible, et donc l’antibiotique va marcher.
 si CMI > C : bactérie est résistante et le traitement ne va pas marcher. La quantité
d’antibiotique qui faut en pratique clinique pour tuer la bactérie est trop importante.
 si c < CMI < C : vous décidez, résultat intermédiaire. On le considère de plus en plus comme
résistant.
Comment c et C sont trouvées ?
Ce sont des données expérimentales. Quand vous allez tester un ATB avant de le mettre sur le marché, vous
allez donner une posologie standard à votre population test et vous allez faire des prélèvements dans le
sang pour savoir quelle est la concentration c moyenne.
 Si la CMI est inférieure à c alors on aura dans le sang assez d’ATB pour inhiber la bactérie, elle est
sensible. Il faut bien comprendre que si vous avez une CMI qui est inférieure à c, ça va marcher puisque
la concentration d’ATB dans le sang va être supérieure au CMI et donc va autoriser de façon normale
l’inhibition de la croissance de la bactérie.
 De la même façon si votre CMI trouvée est supérieure à C, qui est la dose maximale que vous allez
avoir dans le sang du patient quand vous mettez une forte dose d’ATB (juste inférieure à une dose
toxique), du coup si vous n’êtes même pas capable d’inhiber la croissance des bactéries alors que c’est le
maximum que vous allez obtenir dans le sang de votre patient, ça veut dire que ça ne va pas marcher. La
bactérie est résistante.
Les limites : La population test n’est pas représentative de toute la population car on élimine les femmes, les
personnes âgées et les enfants, les échantillons de malade ne sont pas forcément représentatifs.

Généralement, on teste les antibiotiques sur des personnes entre 20 et 30 ans, de type caucasien. La
localisation de l’infection est un facteur qui n’est pas pris en compte car ce sont des études sanguines.
Tout ça c’est pour dire que sur un antibiogramme, il faut garder beaucoup de recul. Si
l’antibiogramme vous dit que tel germe est sensible avec tel ATB, ça ne veut pas dire que vous allez réussir
à guérir votre patient avec un ATB. Mais c’est la seule aide actuelle qui nous permet de prescrire des
antibiotiques.
Ça veut dire que vous allez réussir à guérir si l’infection est dans le sang, ou dans un tissu où l’ATB va
bien diffuser pour être en concentration proche du sang afin d’être raisonnablement efficace. C’est une des
raisons pour laquelle on se retrouve dans des échecs de traitement, parce qu’on n’a pas réfléchi aux
localisations de l’infection.
Exemple : Pneumopathie (Première cause de décès infectieuse mondiale), infection qui peut être juste
dans les poumons, et on ne sait pas si la concentration d’ATB présente dans les poumons sera suffisante. De
même lors d’une méningite (infection LCR) il y a très peu d’ATB qui diffusent du sang vers les méninges. On
met donc une très forte posologie pour aller au niveau du SN, mais certains ATB ne vont jamais passer vers
le SN.
Un ATB peut être rendu sous cette
forme-là, on rend une liste ATB avec les
DCI et les sensibilités/résistances. Là on
est dans le cas d’une infection urinaire il
faut donc aussi regarder si l’ATB
diffusera dans les urines ou non ! Il faut
donc quand même réfléchir derrière.
IV. Liste des ATB
Il existe plus de 10 000 molécules antibiotiques, mais seulement une centaine sont utilisables en
thérapeutique car actives mais non toxiques. Les autres sont trop toxiques, trop instables ou ont une
biodisponibilité insuffisante chez l'homme. La principale famille est : Les bétalactamines (+++ A
SAVOIR)