P2-UE8-Thibault-Les_Antibiotiques

UE8 - De l’agent infectieux à l’hôte
Dr Thibault
Date : 8/04/16
Promo : P2 2015/2016
Plage horaire : 14H-16H
Enseignant : Dr Thibault
Ronéistes :
GRONDIN-HOAREAU Jean Christophe (Jc-tout)
PERRAULT Geoffroy
Les Antibiotiques : Structure, mode d’action, mécanisme de
résistance, Bactéries Multi-Résistantes, et infections
nosocomiales
I. Définition
II. Invention des ATB
III. Paramètres d'activité des ATB
1. Spectre d’activité
2. Concentration minimale inhibitrice (CMI)
3. Concentration minimale bactéricide (CMB)
IV. Liste des ATB
V. Mode d'action des ATB
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Inhibition de la synthèse du peptidoglycane
Action sur les membranes
Action sur la synthèse protéique
Action sur l'ADN
Action sur la synthèse de l'ARN
Action sur les métabolites intermédiaires
VI. Mécanismes de résistance
1. Enzymatique
2. Modification de la cible
3. Imperméabilité
4. Efflux
VII. Vers la multi-résistance et au-delà !
VIII. Pénurie de nouvelles molécules
IX. Conséquences
X. Conclusion
Les antibiotiques en médecine sont fondamentaux, c’est un problème de santé publique actuel. Cette
connaissance permettrait de mieux gérer dans les années à venir ce problème. A l’heure actuelle, on est
dans une impasse pour certains patients, il n’y aura jamais de molécules miracles qui permettront de tout
guérir mais on pourra mieux gérer les situations pour arriver à limiter l’apparition de nouvelles résistances.
Dans certains cas de figures et pour certaines molécules on arrive à contrôler un peu la résistance et pour
certaines autres bactéries on ne contrôle rien du tout : « On court derrière les bactéries ». Pourtant depuis
une dizaine d’année, ce champ d’étude est au centre des politiques de santé, il y a plusieurs plans
antibiotiques divers.
En France on n’est pas les meilleurs en politique d’antibiotique. Voir en politique tout court.
Ceci est un cours d’introduction.
 Définition
Du grec anti : « contre », et bios : « la vie »
Un antibiotique est une molécule chimique, d’origine naturelle (pour la majeure partie ; plantes, bactéries,
champignons,..) ou synthétique, qui détruit ou bloque la croissance des bactéries et possède une toxicité
sélective contre la bactérie et non contre l’hôte. Ils s’opposent aux antiseptiques. Un antiseptique c’est un
tue tout. Antiseptique : utilisation locale uniquement, fonction de tuer un maximum de germes
Un antibiotique ne doit pas être toxique pour l’homme, ça s’ingère et ça s’injecte. Il doit avoir
une activité complètement sélective contre les bactéries.
La plupart des molécules sont parfaitement naturelles, elles sont fabriquées en général par les
champignons ou d’autres bactéries. => Principal moyen de découvertes d'antibiotiques
Ils agissent via le blocage d’une étape essentielle du développement des bactéries, de façon à tuer
ou à inhiber la croissance de la bactérie. Ça peut agir sur : la synthèse de la paroi, les peptidoglycanes de
la membrane, la synthèse de l’ADN, la synthèse de l’ARN, la traduction, la production d’énergie, de
métabolites …
 Invention des ATB
On a trouvé des traces de tétracycline retrouvées sur les restes du peuple nubien 2000 ans avant JC.
On n’est pas sûr qu’ils utilisaient les tétracyclines à visée antibiotique puisqu’ ils faisaient de la bière et que
le grain utilisé dans la préparation de la bière contient des bactéries appelées streptomycines, productrices
de cet antibiotique. Cet exemple n’est pas le seul, on a trouvé des traces d’antibiotiques chez les Egyptiens
et d’autres populations antiques…
Plus récemment, à partir des années 1850, on a longtemps tâtonné, et on a commencé à se rendre
compte qu’on peut guérir le mal par le mal, en introduisant une bactérie chez une personne infectée, la
bactérie introduite va guérir la première infection : C’est la compétition bactérienne.
En1877, Pasteur a trouvé qu’en injectant à des rats d’anthrax et diverses bactéries du sol ils ne
faisaient pas la maladie du charbon.
En 1885, on a réussi à traiter une tuberculose en pulvérisant du Bacterium termo. (Arnaldo Cantani)
En 1887, en injectant de streptocoques à des animaux, qui protègent du choléra. (Rudolf Emmerich)
En 1928 : la pénicilline découverte par Fleming, actif contre les staphylocoques dorés. Cependant
il a fallu une trentaine d’année pour l’utiliser.
En 1932, Prontosil®, un sulfamide, premier antibiotique de synthèse est passé sur le marché.
En 1939, tyrothricine : 1er antibiotique commercialisé en application locale.
Utilisation locale des ATB ++ pendant le second conflit mondial pour guérir les blessures et les ulcères
(Eviter la gangrène), et expansion totale des ATB après la guerre.
– 1944, streptomycine
– 1952, érythromycine
– 1956 vancomycine
– 1962 quinolones
– 1980 fluoroquinolones
– 2000, le Linezolide®
Au début on a découvert une multitude d’antibiotiques mais depuis la découverte est ralentie, on améliore
plutôt des molécules déjà existantes.
Ce qu’il faut retenir c’est qu’au siècle dernier avec l’invention et la commercialisation des différents
antibiotiques, on a gagné en moyenne pour l’être humain 15 ans d’espérance de vie supplémentaire, car
on soigne des gens relativement jeunes. C'est énoooooooorme !!!!
Par comparaison, si aujourd’hui on inventait le traitement miracle qui va guérir absolument tous les
cancers qui existent, on le met sur le marché aujourd’hui, on va gagner entre 1,5 - 2 ans d’espérance de vie
sur la moyenne. Parce que les maladies infectieuses touchent la plupart du temps les populations plus
jeunes contrairement au cancer.
 Paramètres d'activité des ATB
Quand on parle d’antibiotiques il y a 3 notions qu’il faut connaître.
- Le spectre d’activité de l’antibiotique
- La concentration minimale inhibitrice : CMI
- La concentration minimale bactéricide : CMB
1. Spectre d’activité :
Un spectre d’activité, c’est la liste des espèces bactériennes qui sont sensibles à un antibiotique donné.
C’est propre à chaque antibiotique. Il faut savoir que chacun de ces germes peuvent muter ou se conférer des
mécanismes de résistance, ils ne sont pas forcément sensibles dans le temps.
Cette notion est évolutive dans le temps.
2. Concentration minimale inhibitrice (CMI) :
Définition arbitraire : c’est la concentration minimale d’un antibiotique qu’il faut pour inhiber totalement la
croissance de 106 bactéries/mL qu’on inocule à 37°c pendant 18H.
C’est juste pour savoir si un antibiotique va être actif sur une infection donnée chez un de vos patients. C’est
une notion qui est complètement in-vitro, qui n’est pas du tout dans la vraie vie d’un malade, il n’est pas
forcément ni à 37° ni à 106 bactéries/mL. On peut avoir des quantités plus importantes de bactéries telles que
les péritonites qui contiennent jusqu’à 10^11 Bactéries/mL.
3. Concentration minimale bactéricide (CMB) :
C’est un peu la même chose que la CMI sauf qu’au lieu d’inhiber la croissance, c’est la concentration
minimale pour les tuer 99,9 % de votre inoculum initial qui était de 106 par bactéries/mL inoculées
pendant 18H à 37°.
La CMI et la CMB sont caractéristiques d’un antibiotique pour une bactérie donnée.
Chaque antibiotique pour chaque bactérie a une CMI, c’est à dire que si vous avez une bactérie A vous allez
avoir une CMI avec un antibiotique et avec un autre antibiotique la CMI va être différente. Donc c’est
vraiment spécifique d’un antibiotique pour un germe.
 Quand on a un rapport CMB/CMI qui est proche de 1 : la concentration minimale pour tuer les
bactéries est très proche de la concentration minimale pour inhiber leur croissance, on dit que
l’antibiotique est bactéricide. Il va rapidement tuer la bactérie. Ce sont ceux qu’on essaye de
privilégier en pratique clinique.
 Si vous avez un rapport CMB/CMI qui est supérieur à 2 : c’est à dire qu’il faut une concentration
beaucoup plus importante pour les tuer. Vous allez inhiber rapidement leur croissance mais vous
n’allez pas les tuer. A ce moment-là on dit que l’antibiotique est bactériostatique. On les utilise en
deuxième intention, en sachant que c’est le système immunitaire qui va prendre le relais.
A partir du moment où vous êtes devant un patient qui est immuno déprimé ou vous avez un patient
qui est très vieux ou un bébé très jeune et que vous êtes en choc septique, on va privilégier un antibiotique
qui sera bactéricide.
Dans la pratique pour savoir la CMI, on mettait un
inoculum de 106 bactéries par mL à 37°c en couche
monocellulaire et vous mettez des pastilles d’antibiotique.
On attend 18H et on regarde les ronds d’inhibition autour
des pastilles, lorsque les bactéries ont reculé au contact des
antibiotiques. Le diamètre d’inhibition nous permet de
calculer la CMI par un calcul mathématique.
Maintenant c’est fait grâce à des automates.
Question/réponse : Ici c’est pour la CMI, pour la CMB on
utilise des dilutions plus importantes.
Dans la pratique clinique, lors d’une infection on va faire un prélèvement (Urinaire, sanguin…) qui va
être mis en culture au laboratoire. Le laboratoire donnera la bactérie présente dans l’échantillon et sa
sensibilité à différents types d’antibiotiques pour nous aider à prescrire dans la pratique courante.
Lecture d’un antibiogramme pour in-vivo:
Nous avons le comité d’antibiotique de la société française de microbiologie (CA-SFM) qui décrit pour
chaque couple de bactérie-antibiotique une concentration critique inférieure c et supérieure C telle que :
 si CMI < c : bactérie est sensible, et donc l’antibiotique va marcher.
 si CMI > C : bactérie est résistante et le traitement ne va pas marcher. La quantité
d’antibiotique qui faut en pratique clinique pour tuer la bactérie est trop importante.
 si c < CMI < C : vous décidez, résultat intermédiaire. On le considère de plus en plus comme
résistant.
Comment c et C sont trouvées ?
Ce sont des données expérimentales. Quand vous allez tester un ATB avant de le mettre sur le marché, vous
allez donner une posologie standard à votre population test et vous allez faire des prélèvements dans le
sang pour savoir quelle est la concentration c moyenne.

Si la CMI est inférieure à c alors on aura dans le sang assez d’ATB pour inhiber la bactérie, elle est
sensible. Il faut bien comprendre que si vous avez une CMI qui est inférieure à c, ça va marcher puisque
la concentration d’ATB dans le sang va être supérieure au CMI et donc va autoriser de façon normale
l’inhibition de la croissance de la bactérie.

De la même façon si votre CMI trouvée est supérieure à C, qui est la dose maximale que vous allez
avoir dans le sang du patient quand vous mettez une forte dose d’ATB (juste inférieure à une dose
toxique), du coup si vous n’êtes même pas capable d’inhiber la croissance des bactéries alors que c’est le
maximum que vous allez obtenir dans le sang de votre patient, ça veut dire que ça ne va pas marcher. La
bactérie est résistante.
Les limites : La population test n’est pas représentative de toute la population car on élimine les femmes, les
personnes âgées et les enfants, les échantillons de malade ne sont pas forcément représentatifs.
Généralement, on teste les antibiotiques sur des personnes entre 20 et 30 ans, de type caucasien. La
localisation de l’infection est un facteur qui n’est pas pris en compte car ce sont des études sanguines.
Tout ça c’est pour dire que sur un antibiogramme, il faut garder beaucoup de recul. Si
l’antibiogramme vous dit que tel germe est sensible avec tel ATB, ça ne veut pas dire que vous allez réussir
à guérir votre patient avec un ATB. Mais c’est la seule aide actuelle qui nous permet de prescrire des
antibiotiques.
Ça veut dire que vous allez réussir à guérir si l’infection est dans le sang, ou dans un tissu où l’ATB va
bien diffuser pour être en concentration proche du sang afin d’être raisonnablement efficace. C’est une des
raisons pour laquelle on se retrouve dans des échecs de traitement, parce qu’on n’a pas réfléchi aux
localisations de l’infection.
Exemple : Pneumopathie (Première cause de décès infectieuse mondiale), infection qui peut être juste
dans les poumons, et on ne sait pas si la concentration d’ATB présente dans les poumons sera suffisante. De
même lors d’une méningite (infection LCR) il y a très peu d’ATB qui diffusent du sang vers les méninges. On
met donc une très forte posologie pour aller au niveau du SN, mais certains ATB ne vont jamais passer vers
le SN.
Un ATB peut être rendu sous cette
forme-là, on rend une liste ATB avec les
DCI et les sensibilités/résistances. Là on
est dans le cas d’une infection urinaire il
faut donc aussi regarder si l’ATB
diffusera dans les urines ou non ! Il faut
donc quand même réfléchir derrière.
IV. Liste des ATB
Il existe plus de 10 000 molécules antibiotiques, mais seulement une centaine sont utilisables en
thérapeutique car actives mais non toxiques. Les autres sont trop toxiques, trop instables ou ont une
biodisponibilité insuffisante chez l'homme. La principale famille est : Les bétalactamines (+++ A
SAVOIR)
V. Mode d'action des ATB
Les ATB agissent par exemple : (SAVOIR OU CA PEUT AGIR MAIS PAS LA CORRESPONDANCE
ENTRE LES ATB ET LEURS LIEU D’ACTION, SAUF BETALACTAMINES)
- Chez les bétalactamines : ça va agir sur la synthèse du peptidoglycane comme les glycopeptides et les
fosfomycines. Pas de peptidoglycane = pas de bactérie car la membrane est désorganisée. Ils sont
bactéricides.
- Polypeptides : détruisent/désorganisent la membrane cytoplasmique, peu utilisés car toxiques pour
l’audition.
- Nitro-imidazoles, quinolones (Grande famille) : synthèse de l’ADN
- Rifampicine : synthèse ARN, ATB utilisé contre la tuberculose entre autre.
- Linézolides, aminosides, tétracyclines, macrolides, chloramphénicols : action sur la traduction. Ils ne
sont que bactériostatiques, même si on agit sur la traduction à un moment, on ne tue pas la bactérie, elle
n’arrive plus à synthétiser ses protéines mais cela ne la tue pas.
- Sulfamides : synthèse des métabolites intermédiaires
Modes e dact tion ds ani biotiques
La paroi des bactéries Gram +
Il existe des bactéries Gram+ ou Gram- qui fixent ou non
la coloration de gram. Les gram + ont une couche épaisse
de peptidoglycane et les gram – ont une double couche
protégée
par
une
couche
externe.
La paroi des bactéries Gram -
1.
Inhibition de la synthèse du peptidoglycane :
3 ATB agissent sur les peptidoglycanes : bétalactamines, fosfomycine, glycopeptides.
Un peptidoglycane correspond à des pentapeptides qui
vont s’associer qui vont s’associer avec le NacMur et
former un précurseur du peptidoglycane qui va traverser
la membrane cytoplasmique. Une dernière étape va
ensuite permettre de faire le peptidoglycane définitif.
=> β-Lactamines
Fixation aux PLP « Protéines Liant la Pénicilline », enzymes (transpeptidase) de la membrane
cytoplasmique impliquées dans la phase terminale de l’assemblage du peptidoglycane. L’assemblage
définitif ne peut pas se faire, donc cela tue la bactérie par manque de membrane.
=> Glycopeptides
Molécule énorme, qui va gêner l’assemblage intermédiaire du peptidoglycane. Tellement grosse qu’elle ne
peut pas agir sur les grams – qui ont une membrane ext. Agit uniquement sur les grams +.
=> Fosfomycines
Agit sur la pyruvate-N-acétylglucosamine-transférase, enzyme permettant de constituer les précurseurs du
PG.
Une bactérie sans peptidoglycane est une bactérie morte. Donc ces 3 types d’ATB sont des ATB
bactéricides.
2.
Action sur la membrane.
=> Polypeptides. ATB type de cette famille est la colimycine.
Dissociation de la bicouche phospholipidique. Désorganisation des membranes et fuite du contenu
intracellulaire, mort de la bactérie.
C’est aussi une action qui est bactéricide puisque si on n’a plus de membrane, on n’a plus de bactérie.
Ca s’utilise principalement comme aérosol chez les jeunes qui ont des mucoviscidoses, qui ont des bactéries
multi-résistantes gram -, chez qui il n’y a plus rien qui fonctionne comme ATB on est obligé de faire des
cures régulières.
3.
Action sur la synthèse protéique.
Beaucoup d’ATB agissent sur la synthèse de protéine.
Il y a le ribosome avec une sous-unité 30s et une sous-unité 50s, il y a l’ARN qui passe d’un côté et la
traduction qui se fait avec le polypeptide qui sort de l’autre côté.
On a : les aminosides, les macrolides,
les tétracyclines, les linézolides,
chloramphénicol etc
Ils agissent à plusieurs endroits
possibles sur les ribosomes.
Il faut savoir qu’à un endroit ou à un
autre ces ATB vont, en se fixant soit
sur le sous unité 30S, soit 50S, soit le
complexe 70S, bloquer la synthèse de
protéines.
Ronéo de l’année dernière : Ces ATB
là ne sont pas forcément bactéricides,
parce que certes la bactérie ne peut
plus trop renouveler ses constituants
mais elle ne va pas nécessairement
mourir tout de suite.
Donc ils sont plutôt de la famille des
ATB bactériostatiques.
4.
Action sur l’ADN.
=> Fluoroquinolones : Inhibition de la réplication de l’ADN.
En antagonisant la sous-unité de la gyrase A (topoisomérase enzyme responsable de l’enroulement et
déroulement de l’ADN pour la transcription). En empêchant cette gyrase de fonctionner, on empêche le
déroulement de l’ADN et donc on empêche la réplication de l’ADN.
=> Nitro-imidazolés : Interfèrent avec la synthèse de la thymine et provoquent des coupures d’ADN, si il y a
des mécanismes de réparation il y a réparation mais si il a trop de coupures la bactérie meurt.
5.

Action sur la synthèse de l’ARN :
Rifampicine (chef de file) : Bloque la transcription par la liaison à la sous-unité β de l’ARNpolymérase bactérienne.
6.
Action sur les métabolites intermédiaires.
Exemples type : ce sont les ATB qui agissent sur la
synthèse de l’acide folinique qui est un co-facteur
impliqué dans la synthèse des purines et de certains
acides aminés essentiels. On ne pourra pas répliquer
l’ADN parce qu’on va manquer de bases. On agit sur
des cofacteurs de la synthèse de l’ADN.
=>Sulfamides: Inactivations d'enzymes impliqués dans
la synthèse des purines et de certains acides aminés
essentiels.
=> Triméthoprime
A l’heure actuelle : On essaye de trouver de nouveaux
sites d’action et moins inducteurs de résistance.
VI. Mécanismes de résistance
Ronéo de l’année dernière : Nous avons un certain nombre de mécanismes de résistances qui
apparaissent et qui se disséminent de plus en plus dans nos bactéries qui fait que même si on avait des ATB
qui étaient magiques à un moment donné, on se retrouve avec des ATB qui fonctionnent de moins en moins
bien, des spectres d’activité (espèces sensibles pour un type d’ATB) qui se réduisent suite aux résistances
bactériennes par 2 mécanismes :

Résistance naturelle : c’est une transmission fixe, chromosomique, constante, verticale (« de
papa bactérie à bébé bactérie »), constitutive (tel type de bactérie est naturellement résistante à tel
type d’ATB, c’est comme ça.). Elle définit le spectre d’activité de l’ATB.
Ex : Les glycopeptides ne pourront jamais agir sur les bactéries à gram - : Résistance naturelle grâce à une
membrane externe. On ne peut pas agir dessus.
Cette résistance naturelle est connue, en revanche ce qui pose problème ce sont les résistances acquises. On
a tel ATB qui fonctionnait mais ça ne fonctionne plus.

Résistance acquise : quelques souches d'une espèce vont acquérir un nouveau type de
caractéristique et vont le répandre par modification de l'équipement génétique et vont devenir
résistante à la bactérie. Elle se fait par deux types qui sont :
-
Néo mutation (mutation sur l'ADN de la bactérie). C'est un phénomène à transmission
verticale, rare, chromosomique, stable, spontanée, qui survient tous les 109 réplications par
exemple. Cette mutation est spécifique d'un ATB et d'une famille.
Transmission verticale : c'est une propriété qui se transmet de bactérie père à bactéries filles et qui reste
stable dans le temps.
Mais ce qui pose vraiment problème c’est :
-
Résistance extra-chromosomique qui est problématique dans la résistance acquise (ce
sont de véritables épidémies au sein des bactéries). C’est un gain de matériel extrachromosomique avec des germes de résistance dedans qui vont se disséminer. Ce sont des
éléments génétiques mobiles (transférons, plasmides...) qui vont aller se balader de bactérie à
bactérie, et apportent des gènes de résistance. Ce mécanisme à transmission horizontale est
fréquent, contagieux, non spécifique (plusieurs AT, CB sont concernés).
Transmission horizontale : c'est une propriété qui se transmet entre bactéries voisines (phénomène
contagieux). Responsable de la multi-résistance aux antibiotiques. Ceci peut se faire entre bactéries
d’espèces différentes. Ça pose de réels problèmes en thérapeutique.
Il y a 4 grands mécanismes de résistance qui existent (et qu’il faut connaitre):
 Enzymatique : le plus fréquent ++ => la bactérie va produire des enzymes qui vont inactiver les
ATB. C’est LE grand mécanisme de résistance.
 Modification de la cible => l’ATB a une cible spécifique, si la bactérie mute la cible, l’ATB ne
fonctionne plus.
 Imperméabilité => la bactérie devient imperméable, par exemple pour les GRAM -, ils changent
leurs porines qui deviennent imperméables, l’ATB ne parviendra plus à passer pour atteindre son
site de fixation.
 Efflux => l'ATB entre dans la bactérie mais une pompe le renvoie à l'extérieur.
La plupart du temps, elles utilisent les 4 mécanismes simultanément mais le mécanisme enzymatique est le
plus fréquent.
1. Enzymatique
Mécanisme de résistance très fréquent, très important et très varié.
C’est la synthèse par la bactérie d’une enzyme qui va inactiver l’ATB.
Exemple : les β-lactamases, au moins 350 enzymes maintenant identifiées.
Les β-lactamases sont les enzymes qui vont
inactiver la β-lactamine. C’est un
mécanisme qui fonctionne très bien pour les
bactéries et qui va faire que dès qu’on met
une nouveau ATB sur le marché, on a
l’enzyme qui apparaît dans les 2 ans qui
arrivent, qui est synthétisée par la bactérie
et qui va inactiver l’ATB que vous venez de
créer.
On a donc notre synthèse de peptidoglycane (PDG) par la PLP (fixée sur la membrane plasmique). On est
donc ici à la surface de notre membrane cytoplasmique et on est à l’endroit où notre bactérie synthétise
notre PDG dont il a besoin pour vivre. Et il se trouve que sur cette PLP on a un site de fixation pour notre
ATB (petit triangle bleu) qui va inactiver la PLP et arrêter la synthèse PDG ce qui va tuer la bactérie.
C’est comme ça que fonctionne une β-lactamine (ATB).
Ainsi notre bactérie va synthétiser sa βlactamase qui est une enzyme mobile
qui mime le site de fixation de la PLP
avec une affinité supérieure pour l’ATB
que la PLP. Ainsi cette enzyme est un
leurre pour l’ATB. Et la PLP va
continuer à faire son travail
tranquillement. C’est le premier
mécanisme de défense d’une bactérie
contre une ATB.
On va alors synthétiser de l’acide
clavulanique qui est un leurre d’ATB qui
va se fixer sur le leurre de la PLP, il va
donc bloquer toutes les β-lactamases et
qui laisse la place à notre ATB pour
aller se fixer sur la PLP, la bloquer,
arrêter
la
synthèse
du
PDG,
désorganiser la bactérie et provoquer sa
mort. Pars ailleurs notre leurre à une
affinité supérieure pour la β-lactamase
et n’a pas d’affinité pour la PLP.
La bactérie va alors
hyperproduire la β-lactamase :
non seulement elle va bloquer le
leurre de l’ATB mais en plus il y a
tellement de β-lactamase que ça a
aussi une affinité pour l’ATB et du
coup la PLP va continuer à
fonctionner normalement.
En plus de ça la bactérie va muter
sa β-lactamase qui va perdre son
affinité pour le leurre mais elle
garde son affinité pour l’ATB. Du
coup elle n’a même plus besoin
d’être hyperproduite.
On a toujours un train de retard,
c’est pour cela que c’est difficile à
traiter, il faut en permanence
s’adapter, c’est le problème de la
course à la résistance.
Bien retenir ce mécanisme de résistance des bactéries car c’est le plus fréquent !
2. Modification de la cible
Affinité diminuée ou cible modifiée.
Exemple : S. aureus (doré) résistant à la méticilline (SARM) multirésistante : mutation de la PLP → PLP2a
→ Résistance à toutes les β-lactamines.
Notre ATB normalement se fixe sur la PLP
et la bloque mais cette PLP va muter
devenant la PLP 2a qui change la
configuration du site de fixation de l’ATB et
la cible devient ainsi résistante à l’ATB.
Ceci résiste à toutes les β-lactamines car
elles ont besoin de ce site de fixation et ceci
pose vraiment problème.
3. Imperméabilité
Défaut d’entrée de l’ATB dans la bactérie => concerne les grams - uniquement car
présence d'une membrane externe.
Rappel : les grams + n’ont pas de membrane externe.
Les porines permettent de faire passer des substances vitales pour la bactérie et les ATB.
S’il y a modification de la porine les ATB ne peuvent plus passer.
4. Efflux
Extrusion de l’ATB de la bactérie.
Ce sont des mécanismes actifs de pompes qui font en permanence ressortir ce que vous avez
fait rentrer, on n’arrive donc plus à notre cible et ça ne fonctionne donc plus.
-> En général les bactéries utilisent plusieurs techniques de résistances.
VI.
Vers la multi résistance et au delà
C’est une vraie course contre la montre…
Mise de pénicilline G sur le marché, et hop émergence de souches de S.aureus productrices d’une
pénicillinase et ainsi de suite. Donc depuis 1940 c’est une course contre la montre, tous les ATB qu’on met
en place aussitôt on a une production d’une enzyme inhibitrice de cet ATB et ceci quel que soit la manière
dont on a de le prescrire.
Elle lit toute la diapo.
Le problème c’est qu’à un moment on n’arrive plus à mettre sur le marché de nouveaux ATB, on est limité
dans le nombre de nouvelles molécules, on est aussi limité dans le temps, il faut quasiment 10 ans entre la
découverte de l’ATB et sa mise sur le marché, ça coûte énormément de fric. Et parfois une fois la mise sur le
marché on a des retraits d’AMM parce qu’on découvre à postériori qu’il y a des effets secondaires non
négligeables.
C’est donc très risqué pour les labos de mettre en place des nouveaux ATB sachant qu’une fois mise sur le
marché l’espérance de vie de leur ATB va être très courte. Donc c’est plus intéressant pour les firmes
pharmaceutique de sortir des statines pour lutter contre le cholestérol qu’on retrouve de plus en plus dans
la population.
On se trouve alors dans une situation préoccupante, qui nécessite qu’on prescrive au mieux les ATB, qu’on
connait, qu’on connaisse les résistances, qu’on essaye de s’adapter en prescrivant les bonnes posologies
dans les bonnes indications pour éviter de provoquer des phénomènes de résistances. D’où la formation
précoce des étudiants (nous) sur les ATB.
Prenons l’exemple du pneumocoque : on diminue son réservoir, grâce aux vaccins, ce qui permet de limiter
les contaminations entre personnes. Donc on utilise moins d’ATB. On utilise la prévention. Les ATB ne vont
jamais réussir à tout régler, avec les ATB, c’est perdu d’avance à cause des résistances.
Question/réponse : Les résistances se développent si vite à cause du nombre de bactéries ?
Il se trouve que dans le tube digestif tu as 10^9 bactéries/ml de selles. Il y a plus de bactéries dans le corps
humain de que cellules humaines du coup on est nous-même des réservoirs gigantesques heureusement on
s’entend bien avec ces bactéries et on en a besoin pour digérer ce qu’on mange. Il suffit qu’il y ait à un
moment une faille dans le système immunitaire pour que tout s’amplifie rapidement, c’est une vraie course
contre la montre qu’on ne gagnera jamais…
En plus de ça la transmission peut se faire d’un patient à un autre : pneumonie par la toux…
D’où l’intérêt d’un travail en amont de prévention efficace (hygiène). Mais heureusement que les ATB ne
font pas tout le travail et sur une personne en bonne santé il y a une grosse partie du travail qui est faite par
ton système immunitaire. Mais les personnes fragiles, vielles, avec des ttt immunosuppresseurs et là on est
souvent dans une impasse.
Question/réponse : les bactéries sont définitivement résistantes ?
Ça dépend, s’il y a une pression de sélection avec beaucoup d’ATB dans la vie de tous les jours, le gène est
utile à la bactérie et donc reste mais s’il n’y a plus de pressions de sélections ATB (par exemple les pays du
Nord prescrivent beaucoup moins d’ATB) on a une restauration d’une sensibilité si tu n’utilises pas tel type
d’ATB. Donc ça peut être réversible mais on ne va pas retourner comme en 1940. Surtout pas 1940. Par
exemple pour les staphylocoques on observe sur ces dernières années une restauration de sensibilité pour la
méticilline.
Vers la multi-résistance…
Les BMR (Bactéries Multi-Résistantes) sont des bactéries qui ne sont sensibles qu'à un petit nombre de
familles ou de sous familles d'antibiotiques, ce petit nombre variant de 0 à 3. Quand on plus que 3 sous
familles qui fonctionnent sur la totalité des ATB qu’on a vus on a une BMR.
Les BMR sont surtout retrouvées à l'hôpital mais pas uniquement. (De plus en plus à l’extérieur) Il existe
des porteurs qui vont les disséminer à leur entourage. Les BMR représentent 20 à 30% des cas des
Infections Nosocomiales.
Elles peuvent être des bactéries commensales de l'homme comme Staphylococcus aureus = Staphylococcus
doré (sous les ongles, dans le nez, sur la peau) et les entérobactéries (du tube digestif), mais on voit aussi
apparaître de plus en plus de germes saprophytes de l'environnement, dans les systèmes d'eau, les clims,
(Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii, Stenotrophomonas maltophila...)
Par exemple dans son service de réa à Montpellier il y avait entre 20 et 30% des patients qui avaient le
SARM. Puis une étude a était menée sur l’équipe de santé pour savoir s’ils étaient porteur de ce SARM eux
aussi, donc s’ils se lavaient bien les mains etc et il a été montré que 16% du personnel portait ce
staphylocoque doré multirésistant. Ce qui posait un vrai gros problème de transmission cutanée aux
patients déjà fragiles. On retrouve ça dans tous les services.
• De nombreuses épidémies de BMR ont été rapportées dans les différents hôpitaux français => c'est un
problème de santé publique
Les carbapénémase sont les dernières générations de β-lactamines. Donc ça fonctionne effectivement en
épidémie. Et une fois qu’on a une épidémie de BMR dans le service ben c’est la merde : il faut tout
décontaminer, déplacer les malades etc…
• L’administration répétée d’ATB aux animaux et l'administration répétée d’ATB à l’homme
favorisent l’acquisition et la dissémination de BMR et des pressions de sélection et élimination des
bactéries sensibles.
Les animaux : 50% des antibiotiques sur la planète sont destinés aux animaux (pour soigner ou comme
facteurs de croissance pour accroître le rendement cf cours précédent…) (données OMS). -> Les animaux
deviennent résistants à ces ATB. Quand l'homme va le manger, il devient alors aussi résistant à l’ATB.
Si un jour on veut faire des chartes de bonne pratique, de pas mettre des ATB dans les élevages, ça coûte
cher, le rendement sera moins bon, les prix vont augmenter, les gens ne vont pas acheter parce que c’est la
crise.
Depuis 2005, les ATB comme additifs alimentaires ont été interdits en Europe… (Aucun moyen de la
vérifier, on se fait niquer !)
En France il y a environ 10 personnes qui sont payés sur pour vérifier si c’est bien appliqué. Donc en gros
c’est le genre de choses qui sont dans les textes de loi mais qui ne sont pas du tout appliquées (en plus les
agriculteurs sont rarement de bonne foi…).Donc c’est extrêmement difficile même quand on veut l’appliquer
parce que les origines asiatiques (encore les chinois… #Ronan..) ou sud-américaines des médocs ne sont
pas garantis. C’est probablement en bonne partie à cause de ça qu’on a des BMR.
Le tube digestif de l’homme est à chaque fois colonisé par l’enterroccus galinarum qui vient des poules. En
fait ce sont des germes qui sont spontanément résistants à tous les ATB qui sont dans notre tube digestif et
ceci est dû à l’ingestion de poulet ayant était traité par ce type d’ATB.
Les Hommes
a
: L F rance, grosse consommatrice d’ATB (2006, consommation communautaire)
35
30
DDD p er 1 0 0 0 in h . p er d ay
25
Ot her J01 classes
Sulfonam ides and trim et hoprim (J01E)
Quinolones ant ibact erials
(J01M)
Macrolides, lincodam ides and
st reptogram ins (J01F)
Tet racy clines (J01A)
Ot her bet a-lactam antibacterials (J01D)
Beta-lactam ant ibacterials,
penicillins (J01C)
20
15
10
5
Ru ssia n Fed .
Au st r ia
Net he r lan d s
Slov e nia
No r w a y
De nm ar k
Czech Rep .
Sw ed e n
Hun ga r y
Finla n d
Bulg a r ia *
Lit hu an ia *
Icela n d
Sp ain* *
Cr oa t ia
Isr a el
Ir elan d
Slov a kia
Por t u ga l
Belgiu m
Lu x em b o ur g
It aly
Fr a nce
Cy p r u s*
Gr e e ce *
0
Il n’y a pas qu’un problème chez les éleveurs mais aussi chez les médecins. Il faut savoir que la France est
une très grosse consommatrice d’ATB. Sur ce graphique on voit la consommation communautaire en
médecine de ville, et on voit qu’en bonne 3è position on a la France qui est une grosse prescriptrice d’ATB.
Très très loin derrière il y a soit ceux qui ont pas de fric genre les Russes soit ceux comme le Danemark qui
prescrivent les ATB de façon beaucoup plus raisonnée et beaucoup moins systématiquement et d’ailleurs
conséquence toutes les BMR sont du côté de la France et non du Danemark. Est-ce que ça veut dire qu’ils
sont plus mal soignés que nous ? Non, ça veut dire qu’il y a vraiment un gros problème de surconsommation
d’ATB en médecine de ville en France ce qui a incité à la mise en place de grandes campagnes de publicités
telles que : « les ATB ce n’est pas automatique », « prescrire des ATB à tort les rendra moins forts ». Est-ce
que ça marche « ? » ?
On retrouve aussi le problème des médecins qui disent que s’ils ne prescrivent pas d’ATB sur un rhume, le
patient va voir le médecin d’à côté et il perd sa clientèle.
Les ATB constituent un gros budget de l’hôpital.
En 2006, enquête nationale de consommation des
ATB à l’hôpital : Sur 1351 établissements, 1 patient
sur 2 en réanimation, 1 sur 4 en court séjour (stable
par
rapport
à
2001).
Les ATB représentent 174 millions d’euros, ce qui correspond à un gros budget. Donc à l’hôpital la
consommation d’ATB n’est pas meilleure qu’en ville ce qui provoque une grosse pression de sélection des
bactéries en médecine hospitalière.
Si jamais on prescrit des ATB mais on en a besoin, ce n’est pas grave, c’est un coût à payer pour avoir une
population en bonne santé mais ce n’est pas le cas.
De plus, les prescriptions d’ATB ne seraient pas conformes aux recommandations d’experts dans 60% des
cas en ville, 40% des cas à l’hôpital…
Il y a donc une bonne partie des médecins qui ne connaissent pas leur métier en termes d’ATB. C’est vrai
que c’est pénible d’apprendre les ATB et la réactualisation de son apprentissage étant donné que les
bactéries évoluent au cours des générations mais il faut faire l’effort.
On a ici par type d’infection on a par
exemple 12 consultations pour rhinopharyngite, on a la moitié qui sortent
avec une prescription d’ATB et
parmi eux seulement la moitié des
prescriptions sont justifiée.
Pareil pour les angines or le plus
souvent elles sont d’origine virale
chez les enfants. On a aussi un
streptotest qui permet de sire si
l’angine est virale ou bactérienne, ça
prend 1 min. Et si c’est viral il n’y a
aucune indication d’ATB.
Il faut savoir que 20% des angines sont bactériennes et 80% sont virales. Faire ce test retire la prescription
d’ATB de 80% de ces consultations mais ce n’est pas appliqué par les médecins (ça coûte +/- cher, ce n’est
pas marrant à faire…). Donc les médecins prescrivent l’ATB + le test à faire au labo mais les patients ne le
font pas. Tout ça va provoquer encore une sélection de BMR. On extermine les bactéries qui sont sensibles
dans le tube digestif et derrière on se colonise avec des germes plus résistants et le jour où on a un coup de
mou, on aura plus de chance d’avoir une affection résistante.
Pour
les
sinusites le pourcentage est un peu mieux. Pour les bronchites normalement terrain standard on ne
ers la
u m
l
tirésistance…
prescrit pas d’AT, c’est sur des terrains type BPCO stade IV qu’on va en prescrire.
es exemples…
Ça c’est dû au médecin et au patient qui ne se traite correctement.
Pneumocoques de sensibilité diminuée à la pénicilline
(PSDP) en Europe en 2008 à cause des ATB utilisés à
tort.
Vers la
u ml tirésistance…
E coli
En France on était de 25 à 50% de résistance. Il y en
a moins à la réunion mais on commence à se
rapprocher de la métropole.
Ici ça concerne E.coli.
ques de sensibilité diminuée à la pénicilline (PSDP) en Europe en 2008
EARSS -> résistance aux céphalosporines de 3ème
génération dans les bactériémies à E.Coli -> supérieur
à 5% en 2009
Ceux qui étaient en vert clair sont passés en vert
foncé, ceux qui étaient en vert foncé sont passés en
orange etc d’orange en rouge. Donc les résistances
augmentent.
Vers la
u ml tirésistance…
E coli
EARSS -> résistance aux fluoroquinolones dans les bactériémies à E.Coli -> 5% en 2002, 15% en 2008
Ici c’est pareil.
C’est un vrai gros problème parce qu’une fois qu’on a des résistances, on a de moins en moins d’ATB qui
marchent (obvious). Pour les affections sévères où le système immunitaire a besoin du soutien des ATB, on
augmente les posologies, on passe en dose toxique, on essaye de faire ce qu’on peut, on fait des associations
d’ATB,
dans le tas, on ressort une nouvelle molécule et parfois ben le patient meurt.
Vers
la
u on
mtire
l tirésistance…
Campylobacter (coli, jejuni) : évolution de la
résistance aux quinolones en fonction du pays et du
temps -> la résistance augmente dans tous les pays.
C’est un phénomène mondial (pays pauvre et pays riches). A la réunion par exemple les germes les plus
résistants viennent de Madagascar. D’ailleurs c’est pire dans les pays pauvres car ils ont un accès
complètement anarchique aux ATB. Quelqu’un qui est malade à Mada on lui prescrit un ATB par la famille
acheté au marché noir en pilules individuelles qui viennent de chine (1 coup sur 2 c’est un placebo) et dès
que le patient va mieux il arrête l’ATB au bout de 3 jours (car l’ATB est trop cher).
Pénurie
de nuve
lles ml écu
les…
VII. oPénurie
de nouvelles
molécules
Les molécules prennent du temps à sortir (comparé à
l'émergence
des
résistances)
->
pénurie
Nombre total d’AMM d’ATB au cours des années.
On voit donc une chute libre de ces ATB.
VIII. Conséquences
Surmortalité : Ex : Mortalité staphyloques dorés multiresistant SARM
- méta analyse : janvier 1980 -décembre 2000
- comparaison de toutes les études incluant les bactériémies à SARM et SASM
- extraction des données avec ajustement sur la sévérité, la source de
l'infection, les comorbidités
Les patients qui sont SARM + meurt plus que les patients SARM - .
Augmentation des durées de séjour à l’hôpital. Augmentation des coûts.
Cette étude montre qu’en comparant la
mortalité par les SARM et par les SASM on a un
odd ratio supérieur à 1 et donc du coup la
mortalité est supérieure pour les gens infectés
par des germes résistants par rapport à ceux
qui sont infecté par le même germe mais qui est
sensible.
On se retrouve dans des impasses, ça augmente la durée de séjour à l’hôpital, ce qui augmente les coûts
pour la société en termes de rééducation, et donc l’augmentation des dépenses en santé. Il faudra donc
choisir quelle genre santé on veut pour notre population.
IX.
Conclusion
Les antibiotiques ont révolutionnés la médecine et la santé au XXè siècle. On a gagné en espérance et en
qualité de vie.
L’acquisition de résistances et la pénurie de nouvelles molécules sont un problème mondial de santé
publique. Et aujourd’hui on n’a pas la solution magique donc du coup on est en train avec les différents
plans ATB mis en place par différents groupes du gouvernement (les ATB ce n’est pas magique), on essaye
de diminuer et rationaliser les consommations des ATB, de mettre des référents dans les services des
hôpitaux et en médecine de ville pour avoir des informations. Il y a des choses qui se mettent en place ces
dernières années afin de trouver l’information quand on ne l’a pas.
Beaucoup de réseaux de surveillance ont été mis en place pour comprendre la mesure du problème.
=>"PLANS ANTIBIOTIQUES" moins prescrire d'antibiotiques, c'est préserver leur efficacité.
On a ici sur différents hôpitaux le
nombre d’acquisition de staphylocoques
dorés (transmis par les mains). On met
en place de façon importante dans les
services le SHA et on constate une chute
du nombre de staphylocoque dorés dans
les services. Et ça c’est beaucoup plus
efficace que des ATB prescrits. On
n’aura jamais une telle chute avec un
nouvel ATB.
L’hygiène est essentielle pour la survie
de tout le monde et la lutte contre le
BMR !! Et ça marche !
Ce que l’on doit faire :
•Connaître les ATB et leur utilisation (on va les apprendre et les oublier et les réapprendre et les réoublier
et c’est normal et en plus réactualisé par ce que le monde bactérien évolue. Si on ne sait pas il ne faudra
pas hésiter à trouver l’information).
• Appliquer les mesures d’HYGIENE pour lutter contre la dissémination des BMR (les SHA pour éliminer
les staphylocoques dorés...). Et ça, ça fonctionne cf le graphique !
• Participer aux réseaux de surveillance
Ce que l’on peut essayer de faire :
• Devenir référent en antibiotiques, trouver et développer de nouvelles molécules efficaces et pas chères,…