Les nouveaux antidiabétiques oraux es ox

Plus de fl exibilité pour les patients diabétiques
Les nouveaux antidiabétiques oraux
TAB. 1 Antidiabétiques oraux
Biguanides metformine (Glucophage, autres)
Sulfonylurées gliclazide
glimepiride
glibenclamide
(Diamicron et autres)
(Amaryl et autres)
(Daonil et autres)
Glinides répaglinide
nutéglinide
(NovoNorm)
(Starlix)
Inhibiteurs des
 glucosidases acarbose (Glucobay)
Glitazones pioglitazone (Actos)
Inhibiteurs
DPP4
(gliptines)
sitagliptine
vildagliptine
saxagliptine
linagliptine
(Januvia, Xelevia)
(Galvus)
(Onglyza)
(Trajenta)
Le traitement du diabète de type 2 est multimodal avec deux
composantes principales, l’adaptation du style de vie impli-
quant la prise alimentaire et l’activité physique et le traitement
médicamenteux. La réussite de la prise en charge du patient
diabétique nécessite l’optimalisation de ces deux modalités
thérapeutiques.
Parmi les traitements antidiabétiques oraux, on distingue plu-
sieurs classes thérapeutiques (tab. 1). Les traitements oraux les
plus récents sont basés sur le concept de l’e et physiologique des
hormones incrétines, principalement le GLP-1. Deux types de trai-
tements ont été développés sur ce concept, les agonistes des récep-
teurs du GLP-1 ou analogues du GLP-1 et les inhibiteurs de l’enzyme
dypeptidyl peptidase 4 (DPP4) (1). Ces traitements se sont ré-
cemment imposés dans la prise en charge du patient diabétique
de type2. Nous allons discuter ici leur place dans l’algorithme du
traitement médicamenteux du diabète de type 2.
Le concept des hormones incrétines
Si le glucose stimule directement la sécrétion d’insuline en pénétrant
dans la cellule bêta par le transporteur GLUT2 et en générant de l’énergie
par son métabolisme, il peut aussi augmenter cette sécrétion de manière
indirecte par la stimulation de la sécrétion d’hormones gastro-intesti-
nales qui vont activer la cellule bêta et entrainer le relâchement d’insu-
line. Par conséquent, le glucose stimule la sécrétion d’insuline de manière
directe à raison d’environ 50% de son e et total et de manière indirecte
par le tube digestif à raison d’un autre 50% (1). Les hormones gastro-
intestinales stimulées par la présence de glucose dans le tube digestif sont
appelées incrétines. On en connaît actuellement deux, le GLP-1 et GIP.
Le GLP-1 stimule la sécrétion d’insuline et inhibe la sécrétion de gluca-
gon. Le GIP stimule la sécrétion d’insuline mais aussi celle de glucagon
(1). Le GLP-1 apparaît par conséquent comme une hormone plus idéale
pour traiter le diabète par son double e et sur l’insuline et le glucagon.
Le GLP-1 est une hormone sécrétée par les cellules endocrines L
de la muqueuse intestinale, après l’ingestion de nourriture. Le GLP-1
diminue la glycémie postprandiale en stimulant la production et la
sécrétion d’insuline par les cellules pancréatiques bêta. A noter que cet
e et est glucose-dépendant et qu’il ne survient qu’en présence d’une
élévation de la glycémie, contrairement aux sulfonylurées ou aux gli-
nides qui stimulent la sécrétion d’insuline indépendamment de la gly-
cémie (1). Cette di érence est particulièrement importante car elle
explique le faible risque d’hypoglycémie avec des traitements basés sur
le concept des incrétines (1). En outre, le GLP-1 diminue la sécrétion de
glucagon par les cellules alpha, réduisant ainsi la production hépatique
de glucose avec comme conséquence une diminution de la glycémie
à jeun. L’e et du GLP-1 au niveau de la cellule alpha est aussi glucose-
dépendant et disparaît lorsque la glycémie devient basse. Le GLP-1
ralentit la vidange gastrique et augmente le sentiment de satiété, deux
e ets menant à une diminution de la prise alimentaire (1).
L’e et des incrétines dans le diabète de type 2 est diminué ;
aussi bien le GLP-1 que le GIP ont une e cacité diminuée sur la
sécrétion d’insuline (2). Cette diminution de l’e et n’est pas en
cause dans la physiopathologie du diabète de type 2 mais plutôt
une conséquence de la dysfonction cellulaire bêta liée à l’hyper-
glycémie chronique. La production de GLP-1 par les cellules L est
aussi altérée avec l’évolution du diabète.
Aussi bien le GLP-1 que le GIP ont une demi-vie très courte
d’environ deux minutes chez l’homme. Cette caractéristique
empêche d’utiliser les hormones natives pour le traitement du
diabète de type 2. Par conséquent, deux types de traitements dif-
férents ont été développés par l’industrie pharmaceutique, les
agonistes du récepteur du GLP-1 ou analogues du GLP-1 et les
inhibiteurs de l’enzyme responsable de la dégradation du GLP-1 et
du GIP, la DPP4. Dans cette revue, nous allons limiter notre ana-
lyse aux inhibiteurs de l’enzyme DPP4.
Les inhibiteurs DPP4 (tab. 2)
Les inhibiteurs de l’enzyme DPP4 ne sont pas une classe de sub-
stances homogènes mais partagent le même mécanisme d’action,
c’est-à-dire l’inhibition de l’enzyme DPP4 qui dégrade le GLP1 et
le GIP ; par conséquent, on observe une augmentation plasmatique
des hormones GLP-1 et GIP (3).
Pour produire leur e et, les inhibiteurs de l’enzyme DPP4
doivent être donnés à une dose qui inhibe la DPP4 à plus de 80%
pendant 24 heures produisant ainsi un e et maximal; l’augmenta-
Prof. Dr méd.
Jacques Philippe
Genève
FORUM MÉDICAL
tra
expliq
le concept
glucagon par les
ucose avec comme co
et du GLP-1 a
disparaî
ge g
un
P-1 est une hormone sé
ueuse intestinale, après l’ingestion de
nue la glycémie postprandiale en stimula
étion d’insuline par les cellules pancréatiq
et est glucose-dépendant et qu’il ne surv
évation de la glycémie, contrairement a
ulent la sécrétion d’insu
 érence est part
d’hypogly
En
ha
nts s
atient d
s l’algor
cellu
no
es o
x
Dr méd.
Philippe
metformine
gliclazid
glim
glibe
(A
(Daon
s
répaglin
nutéglinide
(No
biteurs
ucosid
carbose
Glitazones
Inhibiteurs
4
)
vild
saxaglip
linagliptine
(Glucophage, a
cron
ne et inh
nsuline m
quent comme une horm
double e et sur l’insuline e
s gastro-intesti-
elâchement d’insu-
d’insuline de manière
et de ma
(1). Les h
ose dans le tube d
deux, le GLP-1 e
crétion de gluca
de glucagon
idéale
ral
e ets
L’e
aussi b
écrétio
cause
une c
glyc
au
22 01 _ 2013 _ info@gériatrie

TAB. 2 Inhibiteurs DPP4 (gliptines)
Substance DCI Dose Produit
sitagliptine 100 mg/j Januvia, Xelevia
sitagliptine +
metformine 50/500 2 x /j 50/850 2 x /j
50/1000 2 x /j
Janumet
Velmetia
vildagliptine 50 mg 2 x /j Galvus
vildagliptine +
metformine 50/500 2 x /j 50/850 2 x /j
50/1000 2 x /j
Galvumet
saxagliptine 5 mg Onglyza
linagliptine 5 mg Trajenta
linagliptine + metformine 2.5/500
2.5/850
2.5/ 1000
Jentadueto
FIG. 1 Place des gliptines dans le diabète de type 2
Adaptation du style de vie:
- régime hypocalorique adapté
- activité physique modérée
Metformine 1 à 3 g/j en 2-3 prises
Si HbA1c >7%, répétée
ajouter:
Sulfonylurée
(préférer le gliclazide)
Indications
- repas réguliers
- fonction rénale normale
Avantages
- coût
- sécurité à long terme
Désavantages
- durabilité de l’effet
- hypoglycémie
- prise de poids
Gliptine
Indications
- risque élevé d’hypoglycémie
- risque d’interférence
médicamenteuse
- patients âgés et fragiles
- fonction rénale diminuée
Avantages
- pas d’hypoglycémie
- pas d’effet sur le poids
- bonne tolérance
Désavantages
-coût
- profil de sécurité à long terme
- ? pancréatite
tion de la dose ne peut augmenter l’e cacité. L’e cacité compara-
tive des di érents inhibiteurs bien qu’il n’existe pas d’étude directe
comparative semble similaire. Pour ce qui concerne le pro l de
sécurité, au vu des mécanismes d’inhibition de la DPP4 et de phar-
macocinétique di érents, il pourrait varier selon la substance.
Sitagliptine
La sitagliptine forme une interaction non covalente avec l’enzyme DPP4
au niveau de son site catalytique. La substance n’est pas métabolisée et
est éliminée par le rein à raison de 80% sous forme inchangée. Sa demi-
vie est d’environ 8 à 24 heures et son dosage de 100 mg par jour. L’in-
hibition maximale de l’enzyme DPP4 est d’environ 97% et de plus de
80% pendant 24 heures après la dose. Son indication est soit en mono-
thérapie, soit en association avec la metformine et/ou une sulfonylurée
ou encore avec l’insuline lorsqu’un régime alimentaire ou une adapta-
tion de l’activité physique ne permettent plus à eux seuls de contrôler la
glycémie.
L’e et sur l’hémoglobine glyquée varie de – 0,5 à – 1,5%, en fonction
du traitement associé et de la valeur de départ de l’hémoglobine glyquée.
En présence d’une insu sance rénale, la dose doit être ré duite à
50mg par jour lorsque la clearance à la créatinine est diminuée (entre 30
et 50 ml/minute) et à 25 mg par jour lorsque la clearance est inférieure
à 30 ml/minute.
Vildagliptine
La vildagliptine contrairement à la sitagliptine forme un complexe
avec la DPP4 covalent mais réversible résultant en un équilibre
entre la forme active et la forme inactivée de l’enzyme. Ce méca-
nisme implique que l’activité catalytique de l’enzyme est inhibée
même lorsque l’inhibiteur à disparu de la circulation. La vildaglip-
tine est hydrolysée générant ainsi des métabolites inactifs. Seule
20% est non métabolisée. Environ 85% de la dose de vildagliptine
est éliminée par voie urinaire alors que 15% se retrouve dans les
selles. L’indication de la vildagliptine est soit en monothérapie soit
en association avec la metformine, une sulfonylurée ou la pioglita-
zone lorsque ces traitements ne su sent plus à contrôler la glycé-
mie de même que le régime et l’activité physique.
La demi-vie de la vildagliptine est d’1h30 à 4h30 et le dosage
de 50 mg deux fois par jour. L’inhibition maximale du DPP4 est de
95% et de plus de 80% 12 heures après la dose. L’e cacité de la vil-
dagliptine est similaire à celle de la sitagliptine. La vildagliptine
peut être utilisée lorsque la clearance à la créatinine est supérieure
à 50 ml/minute mais ne devrait pas être utilisée à des degrés d’in-
su sance rénale plus important; néanmoins des études récentes
indiquent e cacité et sécurité chez les patients avec une insu -
sance rénale modérée à sévère en adaptant la dose à 50 ou 25 mg
par jour respectivement.
Saxagliptine
La saxagliptine agit sur l’enzyme DPP4 de manière similaire à la
vildagliptine. Elle est métabolisée par le foie via le cytochrome
P4503A4/5 et forme des métabolites actifs. Elle est éliminée
essentiellement par le rein avec environ 20% de la dose retrouvée
sous forme inchangée dans l’urine et 20 à 50% sous forme de méta-
bolites. Il est à noter qu’une co-administration de la saxagliptine
avec des inhibiteurs du cytochrome 345 nécessite une diminution
de la dose de moitié. La saxagliptine inhibe le DPP4 au maximum
de 80% et environ 70% 24 pendant heures après la dose.
L’indication de la saxagliptine est soit en monothérapie soit
en association avec la metformine, une sulfonylurée ou la piogli-
tazone lorsque ces substances ne su sent plus à contrôler la gly-
cémie de même que l’activité physique ou un régime adéquat. La
dose recommandée est de 5 mg par jour. Son e cacité est similaire
à la sitagliptine et à la vildagliptine. En cas d’insu sance rénale
modérée (clearance à la créatinine entre 30 à 50 ml/minute) la dose
doit être réduite de moitié. La saxagliptine n’est pas ap prouvée lors
d’insu sance rénale sévère, bien que des données récentes sug-
gèrent e cacité et sécurité.
Place des inhibiteurs DPP4 (gliptines) dans le
traitement du diabète de type 2 (fi g. 3)
Les gliptines sont maintenant largement utilisés et acceptés
comme modalité thérapeutique importante dans le diabète de
type 2 (4).
FORUM MÉDICAL
S
u
l
f
on
ff
y
l
u
(préférer le gliclazide
t
i
on
s
gu
li
e
r
én
mplexe
qu
1
e des gliptines d
u
s
t
y
l
e
de
v
i
e:
r
i
que
m
o
M
e
t
f
o
S
i
H
b
A
1
t dimi
earance e
+
50/1
50
5
50
50/10
5 mg
5 mg
00
adue
ète
x /j
x /j
x /j
Galvus
Galvumet
e plus importa
cacité et sécurité chez
modérée à sévère en adapta
ective
gliptine
saxagliptine agit sur l
dagliptine. Elle est métabo
503A4/5 et forme des métab
essentiellement par le rein avec envir
sous forme inchangée dans l’urine e
bolites. Il est à
ec des inhibiteur
se de moitié. La
viron 70% 24
activité
ptine est
L’inhibition maximal
heures après la dose. L’e
celle de la sitagliptine. La vildagl
arance à la créatinine est supéri
s être utilisée à des degré
moins des études
ents avec u
se à
tion. La vildaglip
bolites inactifs. Seule
la dose de vildagliptine
15% se retrouve dans les
st soit en
e sulfonylurée o
lus à contrôler
e
0 et le dosage
P4 est de
vil-
info@gériatrie
_ 01 _ 2013 23

Leur place est principalement en combinaison avec la metfor-
mine chez les patients à risque d’hypoglycémie, particulièrement
ceux qui sont âgés et recevant de multiples traitements, chez les
patients avec une altération de la fonction rénale ou encore ceux
exerçant une activité durant laquelle l’hypoglycémie constitue une
risque majeur (conduite, chantier, activité physique importante,
irrégularité des repas et de la prise d’hydrates de carbone). L’avan-
tage principal des gliptines est l’absence d’hypoglycémie et une
neutralité sur le poids. Les inconvénients restent encore le prix et
le pro l de sécurité à long terme (5). Les gliptines sont en concur-
rence avec les sulfonylurées. L’avantage des sulfonylurées est le
prix, leur disponibilité depuis une cinquantaine d’années d’où une
relative bonne connaissance de leur pro l de sécurité et leur excel-
lente e cacité. Par contre, ils induisent des hypoglycémies et une
légère prise de poids. En n, il est souvent nécessaire de renforcer
le traitement après quelques années d’utilisation car les sulfonylu-
rées perdent progressivement leur e cacité, plus précocement que
les autres traitements antidiabétiques oraux.
Parmi les e ets secondaires attribués aux inhibiteurs DPP4,
on note des réactions d’hypersensibilité tels qu’urticaire et œdème
facial, de rares oedèmes périphériques, des cas de pancréatite aiguë
et une diminution du nombre absolu de lymphocytes. La réalité de
ces e ets secondaires ou leur importance clinique n’est pas encore
claire.
Et la prise en charge de la personne âgée ?
Les personnes âgées ont souvent des caractéristiques bien di é-
rentes de la population diabétique plus jeune. En e et, cette popu-
lation est plus fragile, elle a plus de co-morbidités, un nombre de
traitements plus important et est plus suceptible aux hypoglycé-
mies potentiellement induites par le traitement. Les objectifs thé-
rapeutiques sont aussi di érents puisque les personnes âgées ont
une diminution de leur espérance de vie.
En outre, il faut tenir compte de certains facteurs retrouvés
beaucoup plus fréquemment dans cette population tels que la poly
pharmacie, la fréquence élevée des problèmes cardiovasculaires et
d’une diminution de la fonction rénale, les problèmes cognitifs ou
dépressifs, l’incontinence urinaire, le risque de chute, l’irrégula-
rité dans la prise alimentaire et bien sûr l’entourage limité dans le
lieu d’habitation. C’est en fonction de l’ensemble de ces facteurs
que les buts thérapeutiques doivent être  xés avec comme objec-
tifs principaux d’éviter le catabolisme pour maintenir le poids et la
masse musculaire et les décompensations aiguës particulièrement
chez les patients avec insu sance rénale.
Dans ce contexte, des recommandations des associations amé-
ricaines et européennes du diabète adaptées à la personne âgée
sont apparues en 2011-2012. Les objectifs de contrôle du diabète
sont une hémoglobine glyquée entre 7.5 et 8 % avec pour but bien
entendu d’éviter les hypoglycémies qui peuvent être particulière-
ment néfastes dans cette population avec le risque de chute et de
fractures.
Les recommandations proposent une adaptation du style de
vie en 3 à 6 mois ; si ces mesures ne sont pas su santes, il est néces-
saire d’ajouter la metformine et si celle-ci est contre-indiquée par
la fonction rénale ou hépatique un inhibiteur DPP4. Lorsque la
metformine ne su t plus il est proposé de la combiner avec un
inhibteurs DPP4 et si cette combinaison n’est pas su sante d’ajou-
ter l’insuline ( g. 2). Les inhibiteurs DPP4 vont par conséquent
prendre une importance grandissante dans le traitement du dia-
bète de type 2 de la personne âgée essentiellement par leur facilité
d’utilisation même en cas d’altération de la fonction rénale et par
leur absence d’e et hypoglycémique.
En conclusion, les inhibiteurs DPP4 sont des substances en
général bien tolérées avec de grands avantages dans le traitement
du diabète de type 2, l’absence d’hypoglycémie et la neutrali-
té sur le poids. Elles concurrencent très clairement les sulfonylu-
rées en association avec la metformine et lorsque la metformine
est mal tolérée en monothérapie. Son utilisation dépend du pro l
du patient essentiellement par rapport au risque d’hypoglycémie.
Prof. Dr méd. Jacques Philippe
Service d’Endocrinologie
Diabétologie et Nutrition
Rue Gabrielle-Perret-Gentil 4, 1211 Genève
jacques.phi[email protected]h
B Références
sur notre site internet : www.medinfo-verlag.ch
Message à retenir
◆ La prise en charge du diabète de type 2 est multifactorielle associant
une adaptation du style de vie et un traitement médicamenteux
◆ Le traitement antidiabétique oral idéal devrait agir favorablement sur
la glycémie sans provoquer d’hypoglicémie et de prise de poids et sur
les facteurs de risque cardiovasculaire. Malheureusement la plupart
des traitements disponibles ne remplissent pas ces objectifs à long
terme
◆ Les inhibiteurs de l’enzyme DPP4, responsable de l’inhibition de la
dégradation rapide des hormones gastro-intestinales incrétines GLP-1
et GIP, sont par leur effects positifs sur la sécrétion d’insuline et néga-
tifs sur la sécrétion de glucagon, une alternative à l’utilisation des sul-
fonylurées lorsque l’adaptation du style de vie combiné à la
métformine ne suffi t plus à obtenir un contrôle glycémique adéquat
(HbA1c:<7%)
◆ Ces substances sont bien tolérées, ne provoquent pas d’hypoglycé-
mie et ont un effet neutre sur le poids. Néanmoins, leur coût est plus
élevé que les sulfonylurées et leur profi l de sécurité à long terme est
encore à préciser
FORUM MÉDICAL
FIG. 2 Algorithme du traitement antidiabétique
3-6 mois adaptation du style de vie Buts glycémiques :
- Glycémie à jeun : 7.5 -9.0 mmol/l
- HbA1c : 7.6-8.5 %
Critères de fragilité :
- EMS
- Déficits cognitifs
- Problèmes CV et surtout AVC
- Problèmes de mobilité
Metformine
Metformine
+
inhibiteurs DPP4
Metformine +/- inhibiteur DPP4 + insuline
Alternatives :
- inhibiteurs DPP4
- gliclazide
- glinides
Buts glycémiques non atteints
Buts glycémiques non atteints
Buts glycémiques non atteints
i
g
du d
té sur le p
rées en associa
mal tolérée en monoth
essentielleme
cqu
dre une importance grandissante dans l
e de type 2 de la personne âgée essentiel
utilisation même en cas d’altération de
ur absence d’e et hypoglycémique.
usion, les inhibiteurs
es avec de gran
l’absenc
urre
a
Metfor
ancré
ytes. La
n’est p
3-6 m
9.0 mmol/l
Metformine
s non atteints
Buts glycémiqu
iabétique
e de v
Alternatives :
inhibiteurs DPP4
es non atteints
ec insu sance
exte, des recommanda
péennes du diabète adapté
n 2011-2012. Les objectifs de co
moglobine glyquée entre 7.5 et 8 % ave
d’éviter les hypoglycémies qui peuvent
néfastes dans cette po
ures.
es recommandations proposent
vie en 3 à 6 mois ; si ces mesures ne sont p
saire d’ajouter la metformine et si cell
a fonction rénal
rmine ne su t
DPP4 et si cette
g. 2). Les inh
nale, les
re, le ris
t bien sûr l’entourage
nction de l’ensemble d
doivent être  xés avec comme obj
isme pour maintenir le poids et
ions aiguës particulièrem
s associatio
pers
ux hypoglycé-
Les objectifs thé-
personnes âgées ont
tains fac
opulation tels q
cardiovasculai
mes cognitifs ou
l’irrégula-
dans le
rs
Pro
Servic
Diabéto
Rue Ga
acques
B
Réf
sur n
info@gériatrie
_ 01 _ 2013 25

Litérature :
1. Drucker DJ, Sherman SI, Gorelick FS, Bergenstal RM, Sherwin RS, Buse JB.
2010 Incretin-based therapies for the treatment of type 2 diabetes evaluation of
the risk and benefi ts. Diabetes Care 33:428-33
2. Nauck M, Stöckmann F, Ebert R, Creutzfeld W. 1986 Reduced incretin effect in
type 2 (non-insulin dependent) diabetes. Diabetologia 29:46-52
3. Deacon CF. 2011 Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors in the treatment of type 2 dia-
betes : a comparative review. Diabetes, Obesity and Metabolism 13:7-18
4. Charbonnel B, Cariou B. 2011 Pharmacological management of type 2 diabetes:
the potential of incretin-based therapies. Diabetes, Obesity and Metabolism
13:99-117
5. Ducker DJ, Sherman SI, Bergenstal RM, Buse JB. 2011 J Clin Endocrinol Metab.
96(7).2027-2031
FORUM MÉDICAL
26 01 _ 2013 _ info@gériatrie