réunion C Compte-rendu de symposiums Société Francophone de Transplantation

C ongrès
réunion
●
E. Thervet*, F. Saliba**
Compte-rendu de symposiums
Société Francophone de Transplantation [1]
Symposium Wyeth
Lors du dernier congrès de la Société
francophone de transplantation, le laboratoire Wyeth a organisé un symposium
tourné vers la place des inhibiteurs de
mTor dans le long terme après transplantation, en particulier la néphropathie chronique d’allogreffe (NCA) et
les complications tumorales.
NÉPHROPATHIE CHRONIQUE
D’ALLOGREFFE (figure 1)
(d’après la communication
de C. Legendre, hôpital Necker, Paris)
1995. La question se pose alors des
causes des pertes tardives du greffon. Le
décès avec un greffon fonctionnel, qui
n’était pas l’objet de cet exposé, sera
évoqué par J. Dantal. En revanche, la
dysfonction chronique du greffon
(DCG) est responsable de la moitié des
pertes de greffons en raison d’une
néphropathie chronique d’allogreffe
(NCA) dans 30 à 40 % des cas. Cette
NCA correspond à un rejet chronique ou
à des lésions mixtes. Il faut donc trouver
des marqueurs intermédiaires détectables avant la perte du greffon. La fonction du greffon (créatinine ou marqueur
plus sophistiqué) est un point majeur. La
préservation de la fonction rénale est
donc un objectif principal. La perte de
fonction est variable après greffe : stabilité ou aggravation rapide, linéaire ou
non. On peut même, dans certains cas,
observer une amélioration du débit de
filtration glomérulaire (DFG).
Quels sont alors les déterminants de la
fonction rénale ? Il peut s’agir des
caractéristiques du donneur (âge), des
lésions de préservation et de la chirurgie, des épisodes de rejet ou de la
néphrotoxicité chronique. D’autres
nombreux facteurs peuvent aussi intervenir dans la perte néphronique, responsable histologique d’une atrophie et
d’une fibrose.
C. Legendre a rappelé les cinq questions
(figure 2) définies par P. Halloran et
qu’il convenait de se poser :
✓ Quel est l’état du parenchyme ? Cela
peut être mesuré pour la fonction (DFG)
et la biopsie.
✓ Existe-il un rejet ? Ces lésions sont
définies sur la biopsie par des lésions de
type cellulaire T ou humoral avec l’importance du C4d. Dans tous les cas, il
faut préciser la compliance, le statut des
anticorps anti-HLA et redéfinir le traitement immunosuppresseur.
Figure 1. Glomérulonéphrite d’allogreffe.
Tx
Glomérulosclérose
Artériosclérose
Hyalinose artériolaire
Pathologie chronique
du donneur
Pathologie aiguë
du donneur
Atrophie tubulaire
Fibrose interstitielle
Évolution de la transplantation
Détérioration
Augmentation de la créatinine
Toxicité des anticalcineurines
Diminution des événements
[1]
Tours, 8 décembre 2005.
* Service de transplantation rénale adulte, hôpital
Necker, Paris.
** AP-HP, hôpital Paul-Brousse, centre hépato-biliaire,
université Paris-Sud, unité INSERM-Paris-IX 785,
Villejuif.
Perte du greffon
La survie du greffon rénal un an après la
transplantation ne cesse de s’améliorer
au cours des années. Cette amélioration
est surtout due à une diminution de la
mortalité, en particulier précoce et postinfectieuse. Elle est aussi secondaire à la
baisse de l’incidence du rejet aigu dans
les 6 premiers mois suivant la greffe.
Cependant, l’amélioration de la demivie est restée modeste entre 1988 et
Rejet aigu
Détérioration rénale
Rejet infraclinique
Ischémie
Figure 2. Évolution dans le temps de la destruction rénale.
119
Le Courrier de la Transplantation - Volume VI - n o 2 - avril-mai-juin 2006
C ongrès
réunion
CANCERS APRÈS TRANSPLANTATION
(d’après la communication
de J. Dantal, Nantes)
Toutes les études montrent une augmentation progressive des cancers de novo
après transplantation rénale en comparaison avec une population appariée.
Cela est vrai pour différents types de
tumeurs, touchant la peau, les reins, le
système hématopoïétique (lymphomes
hodgkiniens, non hodgkiniens, etc.).
Certains facteurs de risque ne sont pas
modifiables (âge, sexe, ethnie, phototype,
maladie initiale, antécédents familiaux
et durée du traitement immunosuppresseur [TIS]). Il existe aussi des facteurs
de risque modifiables comme le type de
TIS ou les tumeurs viro-induites. Parmi
les TIS, si le rôle des stéroïdes est discuté,
celui de l’azathioprine est reconnu, surtout pour les tumeurs cutanées avec un
rôle de mutagenèse direct. Celui des
anticalcineurines (ciclosporine et tacrolimus) est démontré par un rôle négatif
direct sur la mutagenèse, sur la prolifération tumorale et sur la progression
tumorale in vitro. Le mycophénolate
mofétil n’a pas d’effet négatif reconnu.
Certaines données commencent à être
disponibles sur les effets des inhibiteurs
de la mTor sur la progression tumorale.
In vitro, les inhibiteurs de mTor en parti-
culier présentent un effet mixte de modification phénotypique, d’inhibition de
l’angiogenèse et un effet cytotoxique
propre (figure 3).
Antiangiogenèse
Effet antitumoral
✓ Existe-t-il une glomérulopathie d’allogreffe sur la biopsie par argentation
et/ou microscopie électronique ?
✓ Existe-t-il une atteinte spécifique sous la
forme d’une récidive, d’une néphropathie
à BK virus, d’une toxicité des anticalcineurines, d’une microangiopathie thrombotique ou d’une néphroangiosclérose ?
✓ Existe-t-il des facteurs aggravants tels
qu’un diabète, une protéinurie, une
hypertension artérielle ou des anomalies
lipidiques ?
La réponse à toutes ces questions permet
d’améliorer la prise en charge dans le
long terme.
0,01
Cytotoxicité
0,1
1
10
100
Inhibiteur de mTor
1 000
Figure 3. Effet antitumoral de l’inhibiteur
de mTor en fonction de la dose.
Cet effet combiné est majeur dans des
modèles in vivo avec un effet-dose
même en association avec la ciclosporine
(figure 4).
Contrôle
CsA
Figure 4. Modèle murin in vivo de l’action
comparée du sirolimus et de la ciclosporine.
Toutes ces constatations ont d’ailleurs
amené au développement d’un médicament de cette classe (CCI 779) dans des
indications anticancéreuses.
Cet effet est suivi dans des données
de registre pour des tumeurs cutanées,
de sarcome de Kaposi ou de lésions
d’hépatocarcinome après transplantation
■
hépatique.
E. Thervet
120
Symposium Roche
QUELLE IMMUNOSUPPRESSION
CHEZ LE TRANSPLANTÉ
DU FOIE POUR HÉPATITE C ?
(F. Saliba, hôpital Paul-Brousse,
Villejuif)
La récidive virale C sur le greffon est
quasi constante après transplantation
hépatique (TH) pour une cirrhose liée au
virus de l’hépatite C. Durant les premiers mois post-transplantation, la charge virale est 10 à 20 fois supérieure à
son taux en préopératoire. Quarante-six
à 95 % des patients vont développer des
signes histologiques d’hépatite. La progression de la fibrose est plus accélérée
chez le patient transplanté que chez
l’immunocompétent. Six à 23 % développeront une cirrhose avec une médiane
de suivi de 2 à 4 ans. L’hépatite C est
associée à une réduction de la survie du
greffon et à une augmentation de la mortalité après transplantation.
L’immunosuppression semble influencer la sévérité de la récidive. Une forte
immunosuppression à l’induction, l’arrêt
précoce et rapide des corticoïdes, le traitement du rejet aigu (bolus de corticoïdes, les anticorps mono- ou polyclonaux [SAL, OKT3] étaient rapportés
comme facteurs favorisant la sévérité de
la récidive virale C. Des controverses
demeurent pour les autres molécules :
tacrolimus, ciclosporine (CsA), mycophénolate mofétil (MMF), sirolimus,
daclizumab et basiliximab. Récemment,
des études in vitro ont montré que la
CsA diminue le taux de protéines VHC
et le niveau d’ARN réplicon dans le
modèle du réplicon (MH-14). La CsA
inhibe la multiplication du VHC dans
les hépatocytes infectés en culture (cellules PH5CH8 traitées par du sang
infecté). L’activité antivirale de la CsA
s’ajoute à celle de l’IFNα. Ces données
expérimentales nécessitent d’être validées en clinique humaine.
Le Courrier de la Transplantation - Volume VI - n o 2 - avril-mai-juin 2006
C ongrès
réunion
Des données in vitro ont montré que le
MMF réduit significativement la réplication du virus C via l’inhibition de la
prolifération cellulaire, et qu’il pourrait
avoir un effet antifibrosant. C.G. Fasola
et al. (Am J Transplant 2002), dans une
étude de cohorte rétrospective, ont montré qu’une induction avec des doses élevées de MMF (2 g versus 1 g) diminue le
taux d’ARN-VHC et la récidive virale C à
un an post-TH. M. Bahra et al. (Am J
Transplant 2005), dans une étude castémoin où 40 patients ayant une récidive
virale C histologiquement prouvée et
traités par trithérapie comportant du
MMF étaient appariés à 40 autres
patients traités sans MMF, ont bien
montré qu’il n’y avait pas de différence
concernant le taux de la charge virale C
entre les deux groupes ; en revanche,
l’activité inflammatoire et la fibrose
étaient significativement plus sévères
dans le groupe sans MMF.
misée (1.1.2) multicentrique de 312 patients transplantés pour cirrhose VHC,
qui a comparé trois stratégies thérapeutiques :
✓ groupe 1 : tacrolimus + corticoïdes
(bithérapie) ;
✓ groupe 2 : MMF + tacrolimus + corticoïdes (trithérapie) ;
✓ groupe 3 : MMF + tacrolimus + daclizumab (pas de corticoïdes).
L’objectif de l’étude est d’évaluer l’efficacité et la tolérance du MMF et d’un
régime sans corticoïdes dans le but de
réduire le risque de rejet, la récidive
virale C et les effets indésirables du traitement immunosuppresseur après TH.
La dose de tacrolimus était de 0,080,12 mg/kg/j, celle du MMF de 2-3 g/j,
celle de daclizumab de 2 mg/kg à J0 et
J3 et 1 mg/kg à J8, celle des corticoïdes
< 10 mg/j à J30 et < 5 mg/j à J90. Les
biopsies hépatiques étaient pratiquées
systématiquement à J0, J90, J365 et
J730.
L’étude HCV3 (rapportée en 2005 à
l’AASLD, à San Francisco) est la plus
grande étude randomisée à avoir étudié
prospectivement avec des documentations virologiques et histologiques l’impact de l’immunosuppression sur la
récidive virale C après transplantation.
Il s’agit d’une étude prospective rando-
Les résultats à un an montrent qu’il n’y
avait pas de différence en termes de survie entre les trois groupes (respectivement 84 %, 88 % et 90 %). L’incidence
de rejet aigu histologiquement prouvé
était significativement plus faible
(p < 0,05) dans le groupe 3 (pas de
corticoïdes) que dans le groupe 1 (bithérapie) [tableau I].
L’incidence de récidive histologique
(stade Batts-Ludwig ≥ 2 à un an ou ≥ 3
à tout moment) était plus faible dans les
groupes 2 et 3 que dans le groupe 1
(tableau II). On notait aussi une incidence plus faible, mais non significative,
de l’agressivité de la progression de la
récidive (augmentation > un stade entre
J90 et J365) dans les deux groupes comportant le MMF (groupe 1 : 32 % ;
groupe 2 : 25 % ; groupe 3 : 23 %). Les
tests hépatiques étaient significativement meilleurs dans le groupe 3
(p < 0,05). La charge virale C à un an
était comparable dans les trois groupes.
Selon les auteurs, les résultats intermédiaires de l’étude montrent que le régime associant daclizumab, MMF et
tacrolimus était bien toléré et associé à
une incidence significativement plus
faible de rejet. La récidive virale C,
dans l’état actuel de l’avancement de
l’étude, semble être comparable, avec
une tendance en faveur des deux
groupes comportant le MMF.
L’étude de R.H. Wiesner et al. (Liver
Transplant 2005) est menée à partir des
Tableaux I et II. Étude (HCV3) 312 patients, groupe bithérapie : tacrolimus + corticoïdes [Cs]), groupe trithérapie : mycophénolate mofétil + tacrolimus + Cs, groupe sans Cs : mycophénolate mofétil + tacrolimus + daclizumab. Résultats à un an. (D’après Fasola C, Géorgie,
États-Unis, abstract 8 actualisé).
Absence de rejet à un an
100
*p < 0,05
81 %
87 %
Absence de récidive histologique à un an du VHC
93 %*
50
Bithérapie
50
Trithérapie
Pas de Cs
0
Pourcentage
Pourcentage
p = NS
34 %
35 %
22 %
0
Tous les patients
Tous les patients
121
Le Courrier de la Transplantation - Volume VI - n o 2 - avril-mai-juin 2006
C ongrès
réunion
données du registre américain chez
11 670 patients adultes ayant eu une TH
entre le 1er janvier 1995 et le 30 avril
2001, dont 3 463 patients (29,6 %)
VHC+. Elle montre que la survie du
greffon à 4 ans était significativement
plus élevée dans le groupe recevant une
trithérapie comportant du MMF, à la
fois dans la population globale et dans
la population VHC+. Les taux de rejet
aigu étaient comparables dans la population totale et la population VHC. Il y
avait significativement moins de rejets
aigus tardifs entre 6 et 12 mois dans la
population VHC+ recevant une trithérapie. Dans l’analyse univariée, la trithérapie était significativement associée à
une réduction du rejet aigu à 4 ans dans
la population globale (29 % versus
33,4 % ; p < 0,001) et dans la population VHC+ (27,3 % versus 32,1 % ;
p = 0,047). Dans l’analyse multivariée,
la trithérapie n’était significative que
dans la population globale. La survie du
greffon était significativement plus
mauvaise chez les patients ayant présenté un rejet aigu versus ceux n’en
ayant pas présenté. Dans le groupe des
patients VHC+ et qui ont présenté un
rejet aigu, la survie était meilleure dans
le groupe trithérapie.
En conclusion, cette étude montre bien
l’impact du rejet aigu sur la survie du
greffon à 4 ans chez les patients transplantés pour cirrhose VHC+. Le MMF
était un facteur indépendant de réduction
du risque de décès dans la population
VHC+. Elle lève aussi la controverse de la
littérature sur l’utilisation du MMF chez
les VHC+ en favorisant la trithérapie.
BÉNÉFICES POUR LES PATIENTS
D’UNE IMMUNOSUPPRESSION
À LA CARTE
(Y. Le Meur, CHU Dupuytren, Limoges)
Le maniement des drogues immunosuppressives tire bénéfice des progrès
réalisés dans le domaine de la pharmacocinétique et du suivi thérapeutique
pharmacologique. De plus en plus, le
concept d’individualisation du traitement prend sa place. Le suivi thérapeutique du MMF sur la base du monitoring de son métabolite actif, l’acide
mycophénolique (MPA), en est un
exemple. La pharmacocinétique du
MPA est caractérisée par une large
variabilité interindividuelle, une augmentation spontanée de son exposition
dans les trois premiers mois de greffe et
d’importantes interactions médicamenteuses, en particulier avec la ciclosporine
et les corticoïdes. La résultante de ces
mécanismes peut se résumer de la façon
suivante : à la dose fixe habituelle de 1 g
matin et soir, on obtient une exposition
(exprimée par l’aire sous la courbe
[ASC]) variant dans un ratio de 1 à 20 ;
une grande majorité des patients est
sous-dosée en MPA pendant les premières semaines de greffe, et, enfin,
près de 25 % des patients sont surdosés
dans le long terme. Par ailleurs, de
nombreux travaux ont montré qu’il
existe une forte relation entre les
concentrations en MPA et l’efficacité
thérapeutique, cette relation étant plus
constante pour l’exposition (ASC) que
pour le taux résiduel. Une relation
moins solide semble aussi exister entre
concentration en MPA et effets indésirables. Ainsi, le monitoring du MPA
semble légitime pour optimiser l’efficacité et minimiser les effets indésirables,
et a été recommandé par plusieurs
conférences de consensus en privilégiant l’ASC sur le taux résiduel et en
proposant des cibles thérapeutiques de
30 à 60 mg.h/l.
La mise au point d’un modèle pharmacocinétique pour le MPA ainsi que
d’un estimateur bayésien couplé à un logiciel d’adaptation de posologie (utilisable
gratuitement sur le site ABIS : http://
www.chu-limoges.fr/stp/default.asp)
permet aujourd’hui de calculer l’ASC
122
à partir d’un nombre limité de prélèvements (3 : à 20 mn, 1 h et 3 h après la
prise de MMF) et d’adapter la posologie de MMF pour mettre le patient
dans la cible thérapeutique. Ces outils
ont permis de mettre en place l’étude
APOMYGRE, qui est la première
étude comparant une stratégie d’administration du MMF à dose fixe à une
stratégie d’adaptation fondée sur le
suivi thérapeutique. Cette étude multicentrique française (11 centres) en
greffe rénale a inclus 137 patients
randomisés pour moitié dans chaque
bras. Le traitement immunosuppresseur associé comprenait : induction par
un anti R-IL-2, corticoïdes stoppés à
4 mois et ciclosporine adaptée sur le
C2. L’adaptation de posologie était
faite après calcul de l’ASC à J14, M1,
M3 et M6, en visant une cible de
40 mg.h/l. L’exposition au MPA obtenue était très significativement supérieure dans le groupe adapté pendant
les trois premiers mois, nécessitant des
doses de MMF nettement supérieures
(3 g en moyenne à M1). Les résultats
de cette étude à 6 mois ont montré
moins de rejets aigus dans le groupe à
concentration contrôlée : 3 versus
11 rejets prouvés histologiquement
(p = 0,02). Il n’y a pas eu, en contrepartie, d’augmentation des effets indésirables imputables au MMF : anémie,
leucopénie, infections, CMV, effets
gastro-intestinaux. Les résultats à un
an confirment cette supériorité du
groupe adapté et seront présentés au
World Transplant Congress en juillet
2006.
Le suivi thérapeutique du MMF est
réalisable en utilisant des outils adaptés ; il est efficace et devrait donc
prendre sa place aux côtés des autres
instruments de monitoring des immunosuppresseurs. Il devrait aussi permettre une meilleure individualisation et une adaptation au profil du
patient.
■
Le Courrier de la Transplantation - Volume VI - n o 2 - avril-mai-juin 2006