données du registre américain chez
11 670 patients adultes ayant eu une TH
entre le 1
er
janvier 1995 et le 30 avril
2001, dont 3 463 patients (29,6 %)
VHC+. Elle montre que la survie du
greffon à 4 ans était significativement
plus élevée dans le groupe recevant une
trithérapie comportant du MMF, à la
fois dans la population globale et dans
la population VHC+. Les taux de rejet
aigu étaient comparables dans la popu-
lation totale et la population VHC. Il y
avait significativement moins de rejets
aigus tardifs entre 6 et 12 mois dans la
population VHC+ recevant une trithéra-
pie. Dans l’analyse univariée, la trithé-
rapie était significativement associée à
une réduction du rejet aigu à 4 ans dans
la population globale (29 % versus
33,4 % ; p < 0,001) et dans la popula-
tion VHC+ (27,3 % versus 32,1 % ;
p = 0,047). Dans l’analyse multivariée,
la trithérapie n’était significative que
dans la population globale. La survie du
greffon était significativement plus
mauvaise chez les patients ayant pré-
senté un rejet aigu versus ceux n’en
ayant pas présenté. Dans le groupe des
patients VHC+ et qui ont présenté un
rejet aigu, la survie était meilleure dans
le groupe trithérapie.
En conclusion, cette étude montre bien
l’impact du rejet aigu sur la survie du
greffon à 4 ans chez les patients trans-
plantés pour cirrhose VHC+. Le MMF
était un facteur indépendant de réduction
du risque de décès dans la population
VHC+. Elle lève aussi la controverse de la
littérature sur l’utilisation du MMF chez
les VHC+ en favorisant la trithérapie.
BÉNÉFICES POUR LES PATIENTS
D’UNE IMMUNOSUPPRESSION
À LA CARTE
(Y. Le Meur, CHU Dupuytren, Limoges)
Le maniement des drogues immuno-
suppressives tire bénéfice des progrès
réalisés dans le domaine de la pharma-
cocinétique et du suivi thérapeutique
pharmacologique. De plus en plus, le
concept d’individualisation du traite-
ment prend sa place. Le suivi thérapeu-
tique du MMF sur la base du monito-
ring de son métabolite actif, l’acide
mycophénolique (MPA), en est un
exemple. La pharmacocinétique du
MPA est caractérisée par une large
variabilité interindividuelle, une aug-
mentation spontanée de son exposition
dans les trois premiers mois de greffe et
d’importantes interactions médicamen-
teuses, en particulier avec la ciclosporine
et les corticoïdes. La résultante de ces
mécanismes peut se résumer de la façon
suivante : à la dose fixe habituelle de 1 g
matin et soir, on obtient une exposition
(exprimée par l’aire sous la courbe
[ASC]) variant dans un ratio de 1 à 20 ;
une grande majorité des patients est
sous-dosée en MPA pendant les pre-
mières semaines de greffe, et, enfin,
près de 25 % des patients sont surdosés
dans le long terme. Par ailleurs, de
nombreux travaux ont montré qu’il
existe une forte relation entre les
concentrations en MPA et l’efficacité
thérapeutique, cette relation étant plus
constante pour l’exposition (ASC) que
pour le taux résiduel. Une relation
moins solide semble aussi exister entre
concentration en MPA et effets indési-
rables. Ainsi, le monitoring du MPA
semble légitime pour optimiser l’effica-
cité et minimiser les effets indésirables,
et a été recommandé par plusieurs
conférences de consensus en privilé-
giant l’ASC sur le taux résiduel et en
proposant des cibles thérapeutiques de
30 à 60 mg.h/l.
La mise au point d’un modèle pharmaco-
cinétique pour le MPA ainsi que
d’un estimateur bayésien couplé à un logi-
ciel d’adaptation de posologie (utilisable
gratuitement sur le site ABIS : http://
www.chu-limoges.fr/stp/default.asp)
permet aujourd’hui de calculer l’ASC
à partir d’un nombre limité de prélève-
ments (3 : à 20 mn, 1 h et 3 h après la
prise de MMF) et d’adapter la poso-
logie de MMF pour mettre le patient
dans la cible thérapeutique. Ces outils
ont permis de mettre en place l’étude
APOMYGRE, qui est la première
étude comparant une stratégie d’admi-
nistration du MMF à dose fixe à une
stratégie d’adaptation fondée sur le
suivi thérapeutique. Cette étude multi-
centrique française (11 centres) en
greffe rénale a inclus 137 patients
randomisés pour moitié dans chaque
bras. Le traitement immunosuppres-
seur associé comprenait : induction par
un anti R-IL-2, corticoïdes stoppés à
4 mois et ciclosporine adaptée sur le
C2. L’adaptation de posologie était
faite après calcul de l’ASC à J14, M1,
M3 et M6, en visant une cible de
40 mg.h/l. L’exposition au MPA obte-
nue était très significativement supé-
rieure dans le groupe adapté pendant
les trois premiers mois, nécessitant des
doses de MMF nettement supérieures
(3 g en moyenne à M1). Les résultats
de cette étude à 6 mois ont montré
moins de rejets aigus dans le groupe à
concentration contrôlée : 3 versus
11 rejets prouvés histologiquement
(p = 0,02). Il n’y a pas eu, en contre-
partie, d’augmentation des effets indé-
sirables imputables au MMF : anémie,
leucopénie, infections, CMV, effets
gastro-intestinaux. Les résultats à un
an confirment cette supériorité du
groupe adapté et seront présentés au
World Transplant Congress en juillet
2006.
Le suivi thérapeutique du MMF est
réalisable en utilisant des outils adap-
tés ; il est efficace et devrait donc
prendre sa place aux côtés des autres
instruments de monitoring des immu-
nosuppresseurs. Il devrait aussi per-
mettre une meilleure individuali-
sation et une adaptation au profil du
patient. ■
Le Courrier de la Transplantation - Volume VI - n
o
2 - avril-mai-juin 2006
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Congrès
réunion