L’ Cancer du sein C ancer du sein

Cancer du sein
C ancer du sein
Cancer du sein
Breast cancer
#J.Y. Pierga, V. Diéras*
L’
année 2006 a vu aussi la validation des signatures pronostiques fondées sur des puces d’expression ou en multiplex RT-PCR permettant de bâtir des essais prospectifs
sur ces résultats comme l’étude TAILORx aux États-Unis et
l’étude MINDACT en Europe. Les publications de l’année ont
été marquées par des études confirmant le bénéfice en traitement
adjuvant de la radiothérapie, des taxanes, du trastuzumab et des
inhibiteurs de l’aromatase. Les résultats des puces d’expression
génique ont permis de définir de nouvelles entités cliniques.
Ainsi, le groupe des tumeurs dites “triples négatives”, c’est-à-dire
les tumeurs n’exprimant ni les récepteurs aux estrogènes, ni ceux
à la progestérone ni HER2 est devenu un sous-groupe de cancer
du sein spécifique. Ces tumeurs correspondent pour beaucoup
au phénotype dit basal-like tel qu’il a été défini sur les puces
d’expression (1, 2). Leur pronostic est particulièrement mauvais
et beaucoup s’accordent pour proposer des essais cliniques de
stratégies spécifiques pour cette population représentant moins
de 15 % des cancers du sein.
PRÉVENTION
Épidémiologie
La relation entre surcharge pondérale et cancer du sein reste
l’objet de nombreuses interrogations. Ainsi, une cohorte prospective de 87 143 infirmières (Nurses’Health Study) a été suivie
plus de 26 ans (3). Une prise de poids, depuis l’âge de 18 ans,
de plus de 25 kg ou une prise de poids de plus de 10 kg après
la ménopause étaient associées à une augmentation significative de risque de cancer du sein. Les femmes ayant perdu du
poids depuis la ménopause et n’ayant jamais pris de traitement
hormonal substitutif (THS) avaient un risque significativement
diminué. Inversement, une étude randomisée comparant chez
près de 50 000 femmes sans antécédent de cancer du sein, une
prise en charge diététique pour réduire l’apport en graisses
à un groupe contrôle, n’a pas montré de réduction du risque
de cancer du sein après 8 ans de suivi médian (4). L’analyse
des traitements pris chez plus de 150 000 femmes suivies dans
le cadre de la WHI (Women Health Initiative) sur près de 7 ans
n’a pas montré de relation entre prise de statines et cancer
du sein (5). Cependant, certaines classes de statines, dites
hydrophobes, seraient associées à une moindre incidence
de cancer du sein.
* Département d’oncologie médicale, Institut Curie, Paris.
342
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Plusieurs études ont montré qu’il existait une relation entre le
taux d’estrogènes et d’androgènes circulants et le risque de cancer
du sein chez les femmes ménopausées. Une étude dans le cadre
de la Nurses’ Health Study II a porté sur les taux de différentes
hormones stéroïdiennes en première et en deuxième partie de
cycle chez 8 521 femmes non ménopausées (6). Le nombre de
cancers du sein était statistiquement augmenté dans le quartile
de patientes ayant les taux d’estradiol les plus élevés en première
partie de cycle. L’association était la plus forte pour des cancers
exprimant les récepteurs aux estrogènes et à la progestérone
(RO+ et RP+). Un taux de testostérone élevé en deuxième partie
de cycle était associé aussi à un taux plus élevé de cancer du
sein RO+ et RP+.
TRAITEMENT HORMONAL SUBSTITUTIF
DE LA MÉNOPAUSE
L’essai WHI Estrogen Alone comparait chez 10 739 femmes
ménopausées hystérectomisées un traitement par estrogènes
conjugués d’origine équine seul à un placebo (7). Cet essai a dû
être arrêté précocement en raison d’une augmentation du risque
d’accidents vasculaires cérébraux et d’infarctus du myocarde.
Après un suivi de 7 ans, cette étude ne montre pas, en revanche,
d’augmentation du risque de cancer du sein à la différence de
l’étude WHI combinant estrogènes et progestérone comme
THS. Le risque de carcinome canalaire infiltrant serait presque
réduit. Toutefois, le nombre d’anomalies à la mammographie
était augmenté, entraînant une augmentation de la fréquence
des examens.
Une analyse des données d’une cohorte nationale de plus d’un
million de femmes ménopausées suivies entre 1996 et 2001 au
Royaume-Uni a confirmé l’augmentation du taux de cancer du
sein chez les utilisatrices de THS quel qu’en soit le type. Parmi
les différents types de cancer, le risque relatif était le plus élevé
pour le type lobulaire (8).
Essais de prévention
L’actualisation de l’essai de prévention NSABP P1 du cancer du
sein chez les femmes à risque a été publiée fin 2005. Cette étude
confirme la réduction significative du nombre de cancers du sein
invasifs et in situ chez des femmes à risque sous tamoxifène,
comparé à un placebo (9). L’essai NSABP P2 STAR (Study of
Tamoxifen and Raloxifen) visait à démontrer que le raloxifène,
un modulateur sélectif du récepteur aux estrogènes (SERM),
est aussi efficace que le tamoxifène en prévention de l’appariLa Lettre du Cancérologue - Vol. XV - n° 7 - décembre 2006
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tion du cancer du sein, mais avec une moindre toxicité (10).
De 1999 à 2004, 19 747 femmes ménopausées ont été incluses
dans cet essai. Après 4 ans de suivi médian, 163 cas de cancers
du sein invasifs ont été diagnostiqués dans le bras tamoxifène
contre 168 dans le bras raloxifène. En revanche, le nombre de
cancers in situ était de 57 avec le tamoxifène contre 80 avec le
raloxifène. Le nombre de cancers de l’utérus était de 36 avec
le tamoxifène contre 23 avec le raloxifène et le taux de thromboses était réduit de 29 % avec le raloxifène. Il n’y avait pas de
différence sur le plan osseux en nombre de fractures. Une étude
sur la qualité de vie montrait une équivalence globale des deux
médicaments (11). Cependant, il existait de légères différences
avec moins de troubles sexuels et de prises de poids avec le
tamoxifène, et moins de crampes, de symptômes vasomoteurs
et de troubles vésicaux avec le raloxifène.
L’étude RUTH (Raloxifène Use for The Hearth) comparait chez
10 101 femmes ménopausées du raloxifène à un placebo (12).
Après un suivi médian de 5,6 ans, le taux de coronaropathies
était le même dans les deux bras, mais celui de cancers du sein
était significativement diminué dans le bras raloxifène, ainsi que
le nombre de tassements vertébraux. En revanche, ces effets
bénéfiques étaient à mettre en balance avec une augmentation du risque thromboembolique et d’accidents vasculaires
cérébraux.
Femmes à risque
Les mutations des gènes BRCA1 et BRCA2 sont associées à un
risque génétique de cancer du sein. Ces gènes sont impliqués
dans la réparation de l’ADN. Une plus grande fragilité à l’exposition aux radiations ionisantes est-elle susceptible d’augmenter le
risque de cancer du sein ? C’est ce que semble montrer ce suivi
de plus de 1 600 femmes porteuses de la mutation BRCA1/2 (13).
L’exposition à un plus grand nombre de radiographies du thorax
aux cours de leur vie, en particulier avant 20 ans, est associée à
une augmentation de l’incidence de cancer du sein. Inversement,
l’exposition à un rayonnement plus important lié à un dépistage
par mammographie n’augmente pas le risque de cancer du sein
par rapport à des femmes non dépistées systématiquement dans
la même population BRCA1/2 muté (14).
La question du traitement conservateur du sein en cas de cancer
chez une patiente porteuse de la mutation BRCA1/2 se pose en
raison du risque de récidive locale et de l’effet de la radiothérapie
sur le sein traité. Une étude sur 160 patientes dans ce cas n’a
pas montré d’augmentation du risque de récidive locale par
rapport à des cas témoins de cancers en dehors d’un contexte
de risque génétique (15). En revanche, comme attendu, le taux
de cancer controlatéraux était significativement plus élevé. Il
était cependant diminué par le tamoxifène adjuvant.
BIOLOGIE
Facteurs pronostiques
Les puces d’expression génique. L’année 2006 a été marquée
par plusieurs publications validant des signatures d’expression
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de gènes corrélées au pronostic de tumeurs du sein localisées
sans atteinte ganglionnaires. Ainsi, l’équipe de Rotterdam
avait publié une signature de 76 gènes sur une première série
de 286 patientes en 2005 (16). Cette signature a été confirmée
sur une nouvelle série indépendante de 180 patientes avec un
risque relatif de 5 (IC95 [1,47 à 16,6]) en survie globale (17). De
même, la signature de 70 gènes élaborée par l’équipe d’Amsterdam (NKI) [18], a été contrôlée sur une nouvelle série de
307 tumeurs congelées provenant de plusieurs centres européens (19). Là aussi, la valeur pronostique était retrouvée,
mais le risque relatif en termes de survie globale passait de
5 à 2,8. Enfin, l’approche américaine sur les données d’études
du NSABP utilise un score de risque de récidive (Recurrence
Score [RS]) élaboré en utilisant une technique de RT-PCR sur
du matériel non congelé fixé en paraffine fondé sur 21 gènes
(Oncotype DX®). La première validation de cette signature
avait été réalisée sur le matériel obtenu à partir des essais
NSABP B14 et B20 et permettait de prédire quelles patientes
dont la tumeur exprime les récepteurs aux estrogènes allaient
bénéficier ou non du tamoxifène donné en adjuvant (20). Ce
RS a été étudié chez des patientes dont la tumeur est RH+
sans envahissement ganglionnaire qui étaient randomisées
entre tamoxifène seul ou tamoxifène CMF. Le bénéfice de la
chimiothérapie était significatif dans la population globale
mais ne l’était plus chez les patientes ayant le RS le plus faible,
c’est-à-dire les tumeurs les moins agressives (21). L’apport de
la chimiothérapie adjuvante était très net chez les patientes
ayant le RS le plus élevé (risque relatif de 3,8).
Une étude sur 295 échantillons (22) a essayé de comparer la
valeur respective de différentes signatures pronostiques d’expression génique : la signature d’Amsterdam (70 gènes) [18], la
signature d’Amsterdam améliorée par des marqueurs de la cicatrisation (23), la signature dite intrinsèque (sous-types luminal
A et B, basal, HER2, etc.) [1], l’Oncotype DX® (21). Même si les
gènes impliqués dans ces différentes signatures ne se recoupent
pas, les patientes étaient classées dans 77 à 80 % des cas dans les
mêmes catégories de bon ou de mauvais pronostics quelle que
soit la signature utilisée. Deux études fondées sur ces signatures
ont été lancées pour valider leur utilisation dans la décision de
donner une chimiothérapie adjuvante ou non chez les patientes
sans atteinte ganglionnaire axillaire : l’une en Europe, l’essai
MINDACT (TRANSBIG 1) fondé sur la puce Mammaprint
comportant la signature à 70 gènes d’Amsterdam et l’autre aux
États-Unis, essai TAILORx, fondé sur les 21 gènes d’Oncotype DX® sur du matériel fixé uniquement chez les patientes
RH+ en RT-PCR.
C. Sotiriou a publié une signature génique fondée sur 97 gènes
impliqués pour la plupart dans la prolifération et le cycle cellulaire qui permet de ne distinguer que deux entités de grade
histopronostique (24). Ainsi, le grade 2 histologique disparaît
et les patientes sont classées soit en grade 1 soit en grade 3, avec
des pronostics très distincts.
Le cancer de type médullaire du sein a un profil en puce d’expression de type “basal” ainsi qu’une différenciation myoépithéliale
plus prononcée par rapport aux tumeurs de type canalaires (25).
Cancer du sein
C ancer du sein
343
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Cancer du sein
C ancer du sein
Une analyse rétrospective d’une série de 482 patientes définies
par immunohistochimie comme “triples négatives” a confirmé
le moins bon pronostic de ces patientes, mais sans augmentation du taux de récidive locale (26). Malgré le risque d’évolution métastatique plus important dans ce groupe de patientes
souvent plus jeunes, le traitement pour le contrôle local peut
rester le même. Les patientes BRCA1 mutées sont plus souvent
triples négatives.
Autres facteurs biologiques
Micrométastases. La recherche de cellules tumorales circulantes (CTC) chez 167 patientes sans envahissement ganglionnaire a été réalisée dans le sang périphérique en utilisant
une technique de RT-PCR ciblant un marqueur de cellules
épithéliales, le gène de la cytokératine 19. Des CTC étaient
dépistées chez près de 22 % des patientes et ce facteur était
significativement associé en analyse multivariée avec un pronostic mauvais en survie, sans récidive, et survie globale (27).
HER2. Une revue qui a centralisé des tests pour déterminer
le statut HER2 de 2 535 patientes incluses dans l’essai NCCTG
N9831 testant le bénéfice du trastuzumab en adjuvant, montre une discordance dans 18 % des cas pour l’immunohistochimie (HER2 3+) et dans 12 % des cas pour les techniques
de FISH (28) entre le laboratoire central et les laboratoires
locaux. Cette étude souligne l’importance de la qualité et de
l’expertise des laboratoires d’anatomopathologie pour déterminer de façon fiable le statut HER2.
Les cellules souches mammaires. Une des voies de recherche dans le cancer du sein est l’identification d’un sous-groupe des cellules capables d’autorenouvellement qualifiées de
“cellules souches” mammaires. Deux équipes canadiennes et
australiennes ont publié dans Nature la mise en évidence et la
purification de cellules de glande mammaire normale ayant ces
propriétés (29, 30). Il était possible d’obtenir la reconstitution
d’une glande mammaire à partir d’une seule de ces cellules. Ce
type de cellules pourrait éventuellement être retrouvé dans le
tissu tumoral mammaire.
Séquençage génome de cancer du sein. Les progrès considérables de technique de séquençage du génome ont permis
l’étude des séquences de plus de 13 000 gènes dans 11 cas différents de cancers du sein (31). Les auteurs ont mis en évidence des mutations dans plus d’une centaine de gènes qui
n’étaient pas connus jusqu’alors.
Traitement locorégional
Radiothérapie. Les résultats de la méta-analyse sur le traitement locorégional (radiothérapie et chirurgie) et de son impact sur la récidive locale et la survie globale ont été publiés
fin 2005 dans le Lancet par le Groupe d’Oxford (EBCTCG)
[32]. L’analyse portait sur 42 000 patientes incluses dans 78 essais randomisés. Globalement, cette étude montre que 75 %
des récidives locales surviennent dans les 5 ans. La réduction
344
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du risque absolu de récidive locale par la radiothérapie est de
19 % (7 contre 26 %) et la réduction de la mortalité à 15 ans de
5 % (p < 0,00001 ; 44,6 contre 49,5 %) [figure 1].
Ce bénéfice a été retrouvé chez les patientes ayant eu une mastectomie ou un traitement conservateur, quels que soient l’âge ou les
caractéristiques de la tumeur. Il apparaissait également, surtout
pour les protocoles les plus anciens d’irradiation, une augmentation significative de risque de cancer du sein controlatéral.
La mortalité non liée au cancer du sein était significativement
augmentée par l’irradiation pour des causes cardiaques ou par
cancer bronchique. Les auteurs ont conclu par l’hypothèse qu’un
décès par cancer du sein à 15 ans était évité pour toutes les
quatre récidives locales évitées par la radiothérapie.
Une autre analyse portant uniquement sur des essais d’irradiation après mastectomie a confirmé ce bénéfice en survie
globale de l’irradiation (2,9 % à 5 ans ; p = 0,006) [33]. Si l’étude
portait uniquement sur les essais ayant utilisé des techniques
d’irradiation optimales, le bénéfice en survie globale était plus
net (6,4 %) et les causes de décès non liées au cancer du sein
étaient significativement diminuées. Le suivi à long terme de
l’essai danois (Danish Breast Cancer Cooperative Group 82 b)
comparant chez 3 083 patientes après mastectomie l’irradiation
de paroi ou non, confirme la réduction du risque de récidive
locale à 18 ans de 14 % contre 49 % (p < 0,01) et également
la diminution de métastases à distance (53 % contre 64 % ;
p < 0,001) [34].
Une analyse rétrospective de plus 8 000 patientes incluses dans
différents essais du NSABP a permis d’identifier 313 patientes
ayant des tumeurs de plus de 5 cm sans atteinte ganglionnaire
traitées par mastectomie sans irradiation. L’incidence cumulée
de récidive locale à 10 ans était de 7 %, ce qui a encouragé les
auteurs à ne pas recommander l’irradiation systématique chez
les pN- même de plus de 5 cm (35), [figure 2].
L’essai de phase III randomisé 10 853 de l’EORTC comparait
chez 1 010 patientes traitées par chirurgie d’exérèse conservatrice
pour carcinome intracanalaire (in situ), le suivi simple à une
irradiation de 50 Gy du sein (36). La survie sans récidive locale
à 10 ans était significativement augmentée par la radiothérapie
(85 % contre 74 % sans RT ; p < 0,0001). Les survies sans métastases et globale étaient similaires et très favorables.
Un essai randomisé anglais a comparé chez 1 410 patientes
opérées pour un cancer du sein avec moins de un ganglion
envahi une irradiation classique de 56 Gy en 25 fractions,
une irradiation de 39 Gy en 13 fractions de 3 Gy et une irradiation de 42,9 Gy en 13 fractions de 3,3 Gy, toutes trois sur
5 semaines (37). Le taux de récidive locale était significativement augmenté dans le bras 39 Gy (14,8 % à 10 ans ; p = 0,027)
contre 12 % et 9,6 % dans les deux autres bras, le bras 42,9 Gy
étant le plus favorable.
Quatre-vingt-cinq patientes traitées pour un cancer du sein
ont été randomisées entre un suivi simple ou un programme
de musculation sur 6 mois (Weight Training for Breast Cancer
Survivors) [38]. Il n’a pas était observé d’augmentation du taux
de lymphœdème du bras chez les patientes ayant soulevé des
poids pendant plus de 6 mois par rapport aux autres.
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C ancer du sein
6 097 patientes avec traitement conservateur (BCS) avec ou sans radiothérapie (RT) et sans atteinte ganglionnaire
60
Mortalité par cancer du sein (%)
50
Récidive locale vidée (%)
60
Gain en récidive locale
à 5 ans : 16,1 %
40
29,7
30
BCS
22,9
20
Gain en en survie globale
à 15 ans : 5,1 % ; p = 0,006
50
40
31,2 %
BCS
26,1 %
BCS + RT
30
20,3
20
17,4
BCS + RT
10
0
5
10
10,0
6,7
0
8,9
8,0
0
10
Temps (années)
15
0
5
10
Temps (années)
15
1 214 patientes avec traitement conservateur (BCS) avec ou sans radiothérapie (RT) et avec atteinte ganglionnaire
46,5
Récidive locale vidée (%)
50
BCS
41,1
40
30
20
BCS + RT
10
13,0
13,1
Mortalité par cancer du sein (%)
Gain en récidive locale
à 5 ans : 30,1 %
60
60
Gain en en survie globale
à 15 ans : 7,1 % ; p = 0,01
50
45,2
BCS
47,9 %
BCS + RT
40
30,5
30
24,3
20
20,9
10
0
0
0
5
10
Temps (années)
15
0
5
10
Temps (années)
15
Figure 1. Effet de la radiothérapie après traitement conservateur sur la récidive locale et la mortalité à 15 ans (32).
Chirurgie. L’essai randomisé multicentrique ALMANAC
(Axillary Lymphatic Mapping Against Nodal Axillary Clearance) [39] a comparé chez 1 031 patientes l’exérèse du ganglion sentinelle à la réalisation d’un curage axillaire classique.
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L’ensemble des paramètres étudiés était en faveur de la technique du ganglion sentinelle : taux de lymphœdème (5 % contre
13 %), de perte de sensibilité (11 % contre 31 %), de qualité de
vie (p < 0,003), durée d’hospitalisation, délai jusqu’à la reprise
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1 428 patientes avec mastectomie et curage axillaire (AC) avec ou sans radiothérapie (RT) et sans atteinte ganglionnaire
60
60
Gain en récidive locale
à 5 ans : 4 %
Mortalité par cancer du sein (%)
50
Récidive locale vidée (%)
Cancer du sein
C ancer du sein
40
30
20
10
0
0
6,3
8,5
2,3
3,1
5
10
Temps (années)
Mastectomie + AC
Gain en en survie globale
à 15 ans : 3,6 % ; p = 0,01
50
40
31,3 %
Mastectomie + AC + RT
30
27,7 %
Mastectomie + AC
22,3
20
20,8
17,5
10
11,3
Mastectomie + AC + RT
0
15
0
5
10
Temps (années)
15
8 505 patientes avec mastectomie et curage axillaire (AC) avec ou sans radiothérapie (RT) et avec atteinte ganglionnaire
60
Récidive locale vidée (%)
40
27,6
29,2 %
Mastectomie + AC
22,8
20
10
5,8
0
0
7,2 %
Mastectomie + AC + RT
7,5
5
10
Temps (années)
Mortalité par cancer du sein (%)
50,9
50
30
60,1 %
Mastectomie + AC
54,7 %
Mastectomie + AC + RT
60
Gain en récidive locale
à 5 ans : 17,1 %
50
46,7
40
34,0
30
32,1
Gain en en survie globale
à 15 ans : 5,4 % ; p = 0,0002
20
10
0
15
0
5
10
Temps (années)
15
Figure 2. Effet de la radiothérapie après mastectomie et curage axillaire sur la récidive locale et la mortalité à 15 ans.
d’une activité normale et utilisation de redon. Cette étude
confirmait l’intérêt pour les patientes de la technique du ganglion sentinelle pour les petites tumeurs.
La recherche de micrométastases dans le ganglion sentinelle
fait l’objet de multiples études. Le Groupe des chirurgiens de
la Fédération des centres de lutte contre le cancer a analysé
700 cas de patientes ayant eu un curage axillaire après mise en
évidence de micrométastases dans le ganglion sentinelle soit par
histologie classique (HES) sur des coupes sériées du ganglion
dans 55,4 % des cas, soit par immunohistochimie (IHC) dans
les autres cas (40). Dans 13,4 % des cas, l’atteinte d’un ganglion
non sentinelle a été mise en évidence, et le plus souvent un seul
ganglion était atteint (62 %). Les facteurs prédictifs en analyse
multivariée d’atteinte ganglionnaire étaient la taille tumorale,
346
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la présence de micrométastases soit en HES, soit en IHC, et la
présence d’emboles lymphatiques.
La valeur pronostique de la présence de micrométastases ganglionnaires reste discutée. Dans une série de 377 patientes N0, l’immunohistochimie a révélé des micrométastases dans 13 % des cas. Sur
de faibles effectifs, les auteurs trouvaient une valeur pronostique
en survie sans récidive de la présence de cellules isolées marquées
< 0,2 mm (nanométastases) [41]. Cependant, il a été montré que
des cellules immunomarquées (cytokératine +) retrouvées dans
les ganglions axillaires peuvent correspondre à des cellules bénignes ayant migré à l’occasion d’un geste chirurgical dans le cadre
d’intervention pour tumeur bénigne ou tumeur in situ (42).
L’essai randomisé de l’International Breast Cancer Study Group
Trial 10-93 a comparé le curage axillaire à pas de curage chez
473 patientes d’âge médian de 74 ans (43). Toutes les patientes
recevaient du tamoxifène. Après un suivi médian de plus de
6 ans, les survies sans récidive et globale étaient identiques. La
qualité de vie était similaire dans les deux bras à long terme,
mais meilleure initialement dans le bras sans curage.
Une analyse rétrospective de 300 patientes traitées pour un
cancer du sein métastatique d’emblée a montré que les patientes
qui avaient eu une résection complète de leur tumeur primitive
avait une meilleure survie globale que celles non opérées après
ajustement sur les autres facteurs pronostiques. Le bénéfice
était particulièrement net chez les patientes ayant seulement
une évolution osseuse (44).
Traitement adjuvant
L’ASCO a actualisé ses recommandations pour le suivi des
patientes ayant été traitées pour un cancer du sein (45). Un
examen clinique et un interrogatoire approfondi par un médecin
expérimenté dans l’examen des seins est recommandé tous
les 3 à 6 mois pendant les trois premières années, tous les 6
à 12 mois jusqu’à la cinquième année, puis ensuite tous les ans,
même au-delà de 15 ans en raison de la persistance d’un risque
de récidive à long terme. Cette surveillance pour les tumeurs de
bon pronostic peut être réalisée par le médecin traitant. Une
consultation en génétique est recommandée chez les patientes
à risque de cancer familial. Chez les patientes ayant eu un traitement conservateur, une mammographie doit être réalisée un an
après la mammographie initiale et au minimum 6 mois après la
fin de l’irradiation, puis une mammographie annuelle est préconisée. Les patientes doivent avoir un suivi gynécologique régulier
et les patientes sous tamoxifène doivent consulter en cas de
saignement vaginal. Les autres examens (radiographie de thorax,
échographie abdomino-pelvienne, scintigraphie osseuse, PET
scan, scanner, IRM, marqueurs tumoraux, biochimie, etc.) ne
sont pas recommandés de façon systématique chez une patiente
asymptomatique sans anomalie à l’examen clinique.
Un essai randomisé canadien a comparé chez 968 patientes,
traitées pour un cancer du sein à un stade précoce, le suivi accompli
dans le centre de traitement du cancer où les patientes avaient
été prises en charge initialement au suivi établi par le médecin
traitant. Après un suivi médian de 4,5 ans, la survie sans récidive
et la qualité de vie était identique entre les deux bras (46).
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Hormonothérapie. L’essai BIG 1-98 portant sur 8 028 patientes ménopausées dont la tumeur était RH+, comparait
quatre modalités d’hormonothérapie différentes : 5 ans de
tamoxifène, 5 ans de létrozole (Femara®), 2 ans de tamoxifène suivis de 3 ans de létrozole, 2 ans de létrozole suivis de
3 ans de tamoxifène. Après un suivi médian de 25,8 mois, le
taux de récidive était significativement diminué dans le bras
létrozole avec un taux à 5 ans de 13,6 % (tamoxifène) contre
10,2 % (létrozole), RR : 0,81 (0,70-0,93) ; p = 0,003. Avec le
létrozole, on constate significativement moins d’accidents
thromboemboliques (p < 0,0001), de bouffées de chaleur
(33 contre 38 %), de saignements vaginaux, de sueurs nocturnes et de cancers de l’endomètre (6 contre 15 ; p = 0,08).
En revanche, on observait plus de fractures osseuses, de douleurs articulaires, d’hypercholestérolémie et d’insuffisances
cardiaques (p = 0,01) [47]. Cette étude a permis l’obtention
de l’AMM du létrozole dans le traitement adjuvant d’emblée
pour 5 ans.
L’étude IES (Intergroup Exemestane Study) comparait en situation adjuvante chez des patientes dont la tumeur présentait des
récepteurs hormonaux positifs ou la poursuite du tamoxifène
pendant 5 ans ou le passage à l’exémestane (Aromasine®) après
2 à 3 ans de tamoxifène (48). L’actualisation s’est faite à l’ASCO 2006,
avec un recul de 55,7 mois, il existe un bénéfice en survie globale
en faveur du switch présenté à l’ASCO 2006. La comparaison
n’est statistiquement significative qu’après exclusion des cas de
tumeurs récepteurs hormonaux négatifs incluses dans l’étude.
La différence à 5 ans est de 1,6 % en valeur absolue (p = 0,05).
La qualité de vie n’était pas différente entre les deux bras (49).
L’actualisation de l’essai ITA avec un recul moyen de 64 mois
confirme le bénéfice du switch de l’hormonothérapie adjuvante
par anastrozole (Arimidex®) après 2 à 3 ans de tamoxifène par
rapport au tamoxifène administré pendant 5 ans. La différence
en survie sans événement était largement significative (RR : 0,57 ;
p = 0,005). En revanche, il n’y avait pas de différence en survie
globale (50). L’actualisation des données en termes de tolérance avec un recul de plus de 5 ans de l’essai ATAC comparant
tamoxifène à l’anastrozole a été publiée cette année et confirme
le profil plus favorable de l’anastrozole, sans toutefois ajouter de
nouveaux résultats sur la survie globale (51).
L’essai 13-93 de l’International Breast Cancer Study Group Trial
a comparé chez 1 246 patientes l’adjonction de tamoxifène à
une non-adjonction après chimiothérapie adjuvante chez des
patientes N+. Cette étude confirme le bénéfice du tamoxifène
chez les patientes RH+ mais aussi l’effet probablement délétère
du tamoxifène chez les patientes RH- (p = 0,04) [52].
Il convient de rester vigilant dans la prescription d’inhibiteur
de l’aromatase (IA) chez les patientes non ménopausées avant
leur traitement par chimiothérapie. Ainsi, 45 patientes de plus
de 40 ans (39 à 52 ans) ayant eu une aménorrhée chimio-induite
ont été mises sous IA (53). Douze d’entre elles (27 %) ont vu
une reprise de leur activité ovarienne (10 retours de règles,
une grossesse et une sur le profil biologique). Les IA peuvent
favoriser la reprise de l’activité ovarienne. Les taux d’estradiol
résiduels chez ces patientes doivent être régulièrement suivis
Cancer du sein
C ancer du sein
347
22/12/06 17:22:06
Chimiothérapie
Anthracyclines. Une étude anglaise confirme le bénéfice des
anthracyclines dans le traitement adjuvant du cancer du sein (55).
Deux essais (National Epirubicin Adjuvant Trial [NEAT] et
BR9601) comparant quatre cycles d’épirubicine suivis de CMF
au CMF chez 2 391 patientes, montrent un avantage significatif en survie sans récidive et en survie globale en faveur de
l’épirubicine.
Dans une analyse de sous-groupe rétrospective de l’essai
MA 5, montrant une supériorité d’un FEC sur un CMF chez
des patientes non ménopausées pN+, la différence entre les
deux bras de traitement est très significative chez les patientes
HER2+ (20 % des patientes) et ne l’est pas chez les patientes
HER2- (56). Ces résultats seraient un argument supplémentaire en faveur de la meilleure réponse des tumeurs HER2+ aux
anthracyclines. Une étude scandinave (Scandinavian Breast
Group trial 9401) établit que le bénéfice le plus important des
anthracyclines est observé chez les patientes qui ont une amplification associée de HER2 et du gène de la topo-isomérase II,
cible des anthracyclines et situé près du gène HER2 sur le bras
long du chromosome 17 (57).
Les taxanes. L’étude adjuvante PACS 01 comparait 6 cycles de
FEC 100 à 3 cycles de FEC 100 suivis par 3 cycles de docétaxel
100 mg/m² chez 1999 patientes ayant un cancer du sein N+ (58).
À 5 ans de suivi, il existe une différence significative en termes
de survie sans récidive entre les deux bras avec une différence
absolue de 5,2 % en faveur du traitement séquentiel avec docétaxel (HR = 0,83 ; p = 0,012). En survie globale, le bras séquentiel
paraît supérieur au FEC 100 (p = 0,017). L’addition de 3 cycles de
docétaxel après 3 cycles de FEC 100 n’a pas entraîné de toxicité
inattendue. Les patientes dans le bras séquentiel ont présenté
moins d’événements cardiaques, moins de neutropénies à J21
devant faire différer le traitement, moins d’utilisation de G-CSF
malgré un taux plus élevé de neutropénies fébriles (figure 3).
Une analyse combinée des essais du CALGB et de l’US Breast
Cancer Intergroup a permis de regrouper les données de
6 644 patientes pN+ recevant ou non des taxanes ou des chimiothérapies séquentielles ou concomitant avec les taxanes. Le
bénéfice des taxanes est très significatif dans la population des
patients n’exprimant pas les récepteurs aux estrogènes (59).
Une analyse poolée des résultats de neuf essais portant sur
les taxanes en adjuvant a été réalisée (60). Elle portait sur
15 600 patientes et montrait une différence très significative
en survie globale p < 0,0001. Le bénéfice absolu en survie sans
récidive allait de 3,3 à 4,6 % et l’avantage en survie globale était
de 2 à 2,8 % sur l’ensemble de la population et sur les patientes
N+ respectivement.
348
LK7-1106.indd 348
Les taxanes peuvent-ils remplacer les anthracyclines ? C’est la
question que posait l’essai du groupe US Oncology Research. Dans
cet essai, 1016 patientes ont été randomisées entre 4 cycles d’AC
standard (adriamycine 60 mg/m² + cyclophosphamide 600 mg/ m²)
et 4 cycles de TC (docétaxel 75 mg/m² cyclophosphamide
600 mg/m²) toutes les trois semaines (61). À 5 ans, la survie est
significativement meilleure dans le bras TC comparée à celle du
bras AC. La différence en survie globale n’est pas statistiquement
significative (p = 0,13). La tolérance a été meilleure dans le bras
sans anthracyclines (TC) [figure 4].
Survie sans récidive
1,00
Survie sans maladie
et un retour au tamoxifène ou le recours à une castration est
préconisé en cas de remontée des taux d’estradiol.
Dans un essai de près de 800 patientes pN-, RH+ préménopausées, 2 ans d’agonistes de la LH-RH donnent les mêmes résultats en
survie sans récidive et en survie globale que trois cycles de cyclophosphamide + méthotrexate + 5 fluoro-urocil (CMF) [54].
FEC-D
0,75
FEC
0,50
0,25
p = 0,012
0
1
2
3
4
5
Survie (années)
Nombre de risque :
FEC-D 1 003
FEC 996
979
958
905
879
847
809
772
719
6
370
334
93
97
7
8
1
0
0
0
Survie globale
1,00
FEC-D
Survie sans maladie
Cancer du sein
C ancer du sein
FEC
0,75
0,50
0,25
p = 0,017
1
0
2
3
4
Survie (années)
Nombre de risque :
FEC-D 1 003
FEC 996
997
987
966
958
936
913
876
835
5
6
427
397
7
106 1
116 2
8
0
0
Figure 3. Survie sans récidive et survie globale dans l’essai PACS 01.
La Lettre du Cancérologue - Vol. XV - n° 7 - décembre 2006
22/12/06 17:22:10
Suivi médian 38 mois
100
0,95
89 %
0,90
0,85
TC
p = 0,015
HR = 0,67
86 %
0,80
86 %
AC
0,75
0,70 0
Survie sans rechute (%)
Survie sans maladie (%)
1,00
12
24
36
Mois
48
60
72
Figure 4. Survie sans récidive dans l’essai US ONCOLOGY comparant TC à AC.
trastuzumab
80
Pas de
trastuzumab
77,6 %
60
40
20
80 %
89,3 %
Cancer du sein
C ancer du sein
Trastuzumab
Pas de
trastuzumab
N
115
116
Événements
12
27
HR
0,42
(0,21-0,83)
Années
0
Nombre 0
de patientes
à risque
trastuzumab 115
Pas de
116
trastuzumab
p
0,01
1
2
3
4
112
109
97
91
64
51
21
18
Figure 5. Survie sans récidive dans l’essai FINHER chez les
patientes HER2+. (D’après H. Joensuu et al., N Engl J Med
2006;354:809-20).
Association radiochimiothérapie. Un essai multicentrique
français a comparé chez 638 femmes pN+ 4 cycles de FEC 60
suivis de radiothérapie à 4 cycles de FNC (5-FU, novantrone
et cyclophosphamide) concomitant à la radiothérapie (62). Il
n’y avait pas de différence en survie sans récidive ni en survie
globale, mais moins de récidive locale (3 contre 9 % ; p = 0,001)
en faveur du bras concomitant. Le taux de baisse de fraction
d’éjection ventriculaire était plus élevé dans le bras concomitant.
La novantrone n’est plus autorisée dans le traitement adjuvant
du cancer du sein en raison d’un risque leucémogène accru par
rapport aux anthracyclines.
Deux études rétrospectives ont porté sur l’impact du délai de
mise en route de la chimiothérapie adjuvante. L’une portait sur
5 003 patientes de plus de 65 ans (63), l’autre sur 2 594 patientes
(64). Enfin, une troisième étude portait sur le délai de mise en
route de la radiothérapie chez 24 833 patientes (65). Dans ces
trois études, seul un délai de plus de 12 semaines (3 mois) ressortait comme un facteur péjoratif sur la survie des patientes.
– Trastuzumab
L’étude FINHER évaluait la tolérance et l’efficacité du trastuzumab administré pendant seulement 9 semaines en association avec des chimiothérapies synergiques (docétaxel ou
vinorelbine) [66]. Les patientes présentaient un envahissement
ganglionnaire ou étaient N- à haut risque de récidive. Toutes
recevaient une chimiothérapie en monothérapie (docétaxel
ou vinorelbine) suivie de 3 cycles de FEC. Les patientes dont
la tumeur surexprimait HER2 étaient également randomisées
entre trastuzumab administré pendant 9 semaines avec docétaxel ou vinorelbine ou chimiothérapie seule. La survie sans
récidive était significativement meilleure dans le bras docétaxel par rapport au bras vinorelbine (91,3 % versus 86,5 % ;
p = 0,005). Pour les patientes HER2+, la survie sans récidive
est meilleure dans le bras trastuzumab pendant 9 semaines
comparée à celle du bras sans trastuzumab (89,3 % versus
La Lettre du Cancérologue - Vol. XV - n° 7 - décembre 2006
LK7-1106.indd 349
77,6 % ; p = 0,01). L’association avec trastuzumab était très
bien tolérée avec aucune différence par rapport au groupe
contrôle en termes de toxicité cardiaque ou de chute de la
FEVG. Un traitement par trastuzumab pendant 9 semaines
paraît donc bien toléré et actif (figure 5).
– Intensification de la dose
Les résultats de plusieurs essais portant sur l’intensification
de doses ont été publiés. Un essai sur 344 patientes ayant plus
de 10 N+ ou stade III RH- et plus de 5 N+, a comparé 7 cycles
d’une chimiothérapie standard avec anthracyclines à 3 cycles
d’épirubicine et cyclophosphamide hautes doses avec support
de cellules souches périphériques (CSP) [67]. La survie sans
récidive à 5 ans était de 52 % dans le bras intensifié contre 43 %
dans le bras standard (p = 0,07). La différence en survie globale
n’était pas significative.
Un autre essai chez 403 patientes ayant plus de 9 N+ a comparé
2 cycles standard, mais espacés de 2 semaines seulement d’EC
(épirubicine-cyclophosphamide), suivis de 2 cycles à hautes
doses par EC + thiotépa et réinjection de CSP, à 4 cycles d’EC
standard tous les 15 jours, puis 3 cycles de CMF (68). Après un
suivi médian de 4 ans, la survie sans récidive était de 60 % dans
le bras intensifié contre 44 % dans le bras standard (p = 0,0006)
et la survie globale était de 75 % contre 70 % (p = 0,02).
Une nouvelle analyse d’un essai hollandais comparant 5 cycles de
FEC à 4 FEC suivis d’une intensification chez 885 patientes avec
plus de 4 N+ ne montrait pas de différence significative après
7 ans de suivi (69). Une analyse de sous-groupe non planifiée
montre que dans la population des patientes HER2 négative
(621), la survie sans récidive est significativement supérieure
dans le bras intensifié (71,5 % contre 59,1 % à 5 ans ; p = 0,006)
ainsi qu’en survie globale (p = 0,02).
349
22/12/06 17:22:13
Cancer du sein
C ancer du sein
Dose-densité
Mille deux cent quatorze patientes ont été randomisées entre
un traitement par FEC 60, un schéma classique (un cycle tous
les 21 jours) ou un schéma dose-dense tous les 14 jours sous
G-CSF (70). La tolérance du traitement tous les 15 jours était
significativement plus mauvaise que dans le schéma classique.
Après un suivi de 10 ans, on observe aucune différence en survie
sans récidive ou en survie globale.
Traitement néo-adjuvant
Dans l’essai NSABP B27 (71) entre 1995 et 2000, 2 411 patientes
ont été randomisées entre trois bras de traitement :
4 AC (adriamycine 60 mg/m², cyclophosphamide 600 mg/m²)
puis chirurgie ;
4 AC plus 4 cycles de docétaxel (100 mg/m²) puis chirurgie ;
4 AC, chirurgie puis 4 cycles de docétaxel.
L’addition de docétaxel augmente de façon significative le taux
de réponse objective de 60 %, de réponse complète pathologique
de 87 % et diminue l’atteinte ganglionnaire de 15 %. Le bénéfice
est identique quel que soit le statut hormonal de la tumeur. La
toxicité est augmentée dans le bras docétaxel, 15 % des patientes
n’ont pu recevoir l’ensemble des 4 cycles de docétaxel. Le suivi
médian est de 78 mois. Les résultats ne montrent pas de différence en survie sans maladie et en survie globale entre les trois
bras. En revanche, il existe une augmentation de la survie sans
rechute dans le groupe recevant du docétaxel en néo-adjuvant
(groupe II) par rapport au groupe I. L’adjonction de docétaxel en
préopératoire, mais pas en postopératoire, augmente la survie
sans récidive chez les patientes en réponse partielle après les
4 cures d’AC. L’adjonction de docétaxel à l’AC diminue le risque
de récidive locale (p = 0,0034), mais il n’y a pas de différence
entre les trois groupes dans la probabilité de développer une
métastase à distance. Comme il avait été démontré dans l’essai
NSABP B18, et d’autres études récentes (72), la réponse complète
histologique est associée à une amélioration de la survie sans
maladie et de la survie globale dans tous les groupes de traitement.
Le statut ganglionnaire postopératoire semble être un facteur
pronostique indépendant quelle que soit la réponse au niveau
de la tumeur. Ce facteur est également retrouvé dans d’autres
études récentes (73, 74). L’utilisation de tamoxifène de façon
concomitante à la chimiothérapie peut avoir modifié les résultats
de l’essai NSABP B27.
L’étude de l’European Cooperative Trial in Operable breast cancer
(ECTO) comparait dans 3 bras chez 1355 patientes ayant une
tumeur du sein opérable, une chimiothérapie adjuvante par la
séquence de 4 cycles d’adriamycine seule 75 mg/m2 suivie de
4 cycles de CMF en intraveineux (bras A), soit après chirurgie,
une chimiothérapie adjuvante par 4 cycles d’association adriamycine (60 mg/m2) et paclitaxel 200 mg/m2 suivie de 4 CMF (bras B),
soit une chimiothérapie néo-adjuvante par 4 cycles d’association
adriamycine-paclitaxel puis 4 CMF avant la chirurgie (bras C).
La survie sans progression était plus élevée dans le bras comportant
l’adjonction de paclitaxel en adjuvant (p = 0,01). L’étude confirmait
également l’absence de différence entre la chimiothérapie néoadjuvante (préopératoire) et la chimiothérapie adjuvante (post350
LK7-1106.indd 350
opératoire). Enfin, les auteurs retrouvaient aussi la valeur pronostique
très nette de la réponse histologique complète sur la survie (75).
TRASTUZUMAB EN NÉO-ADJUVANT
Quarante-huit patientes ayant un cancer du sein localement
avancé ou inflammatoire HER2+ ont reçu un traitement néoadjuvant par docétaxel, cisplatine et trastuzumab pendant 3 mois,
puis une chimiothérapie par AC après la chirurgie (76). Le taux
de réponse histologique complète dans la tumeur était de 23 % et
de 17 % pour la tumeur et les ganglions. La survie sans récidive
à 4 ans était de 81 %. Cette survie sans récidive était de 100 %
chez les patientes en réponse histologique complète au niveau
du sein et des ganglions.
Trente-trois patientes présentant un cancer du sein T2-T3, N0-1,
T4 non inflammatoire, surexprimant HER2 (IHC 3+ ou FISH+)
ont reçu un traitement néo-adjuvant comprenant 6 cycles de
docétaxel (100 mg/m² toutes les 3 semaines), associés au trastuzumab (4 mg/kg dose de charge, puis 2 mg/kg en perfusion
hebdomadaire) [77]. Pour les trente patientes évaluables pour la
réponse histologique, le taux de réponse complète est de 47 %.
Le taux de réponse clinique objective est de 97 % (réponses
complètes 73 %). Un traitement conservateur a pu être réalisé
chez 77 % des patientes. Le profil de tolérance est tout à fait
favorable. Il n’y a pas eu d’insuffisance cardiaque.
Pronostic et prédiction
Un indice prédictif de réponse à la chimiothérapie néo-adjuvante
a été développé par l’équipe du MD Anderson sur 133 patientes
en utilisant un profil d’expression génique. C’est une combinaison de 30 gènes qui permet de prédire la réponse histologique complète avec une sensibilité de 92 % et une valeur
prédictive négative de 96 % (78). Une signature de 520 gènes a
été développée pour prédire la réponse à l’association taxanes
anthracyclines et gemcitabine (79).
L’étude du Centre René-Huguenin, à Saint-Cloud, portant
sur une série de 860 patientes retrouve un moins bon taux de
réponse à la chimiothérapie néo-adjuvante des carcinomes
lobulaires par rapport aux carcinomes canalaires avec moins
de possibilité de conservation mammaire, mais leur pronostic
global semble plus favorable (80).
Un nomogramme pour prédire la probabilité de conservation
mammaire après chimiothérapie néo-adjuvante a été développé
en collaboration avec l’Institut Gustave-Roussy (Villejuif) et le
MD Anderson (Texas) [81].
Une étude sur 64 patientes recevant une chimiothérapie néoadjuvante a montré une bonne corrélation entre la diminution
de fixation sur le PET scan lors des premiers cycles de traitement
et la réponse histologique (82).
La baisse du Ki67 dans l’essai d’hormonothérapie néo-adjuvant
IMPACT comparant tamoxifène à l’anastrozole à la combinaison des deux, est corrélée à la plus grande efficacité de l’anastrozole (83). La baisse du Ki67 pourrait être utilisée comme
marqueur précoce de réponse à l’hormonothérapie première.
La Lettre du Cancérologue - Vol. XV - n° 7 - décembre 2006
22/12/06 17:22:17
Stade métastatique
Deux méta-analyses reprenant les essais randomisés publiés
ont porté sur les inhibiteurs de l’aromatase dans le cancer du
sein métastatique (84, 85). La première portant sur 6 essais
incluant 2 787 patientes confirme le bénéfice en survie sans
progression par rapport au tamoxifène, mais sans différence en
survie globale (84). La deuxième, analysant les IA de première,
deuxième et troisième générations sur plus de 800 patientes,
montre la supériorité des IA de dernière génération sur les
précédents et un bénéfice en survie globale (p = 0,03) [85].
L’étude multicentrique italienne MANTA, regroupant
451 patientes, étudiait l’intérêt d’un traitement d’entretien par
paclitaxel (Taxol®) après 6 à 8 cycles d’une première ligne par
anthracyclines et paclitaxel (86). En cas de réponse objective
ou de stabilité tumorale après le traitement “d’induction”, les
patientes étaient randomisées entre la poursuite d’une chimiothérapie par paclitaxel seul 175 mg/m2 toutes les 3 semaines ou
par une surveillance. L’étude s’est arrêtée plus rapidement que
prévu en raison de problèmes de recrutement. Les investigateurs ne constatent aucune différence en termes de survie sans
progression ou de survie globale. En revanche, il existe plus de
toxicité, en particulier neurosensitive, dans le bras entretien.
Il faut noter que les patientes recevaient une hormonothérapie
par tamoxifène quel que soit leur bras de randomisation. Elles la
recevaient donc de manière concomitante à la chimiothérapie.
Cela peut aussi expliquer l’absence de différence dans cet essai.
Patientes HER2+
Un essai randomisé a comparé chez 196 patientes métastatiques
HER2 + l’association paclitaxel + trastuzumab hebdomadaire
(TP) à la même combinaison complétée par du carboplatine
(ASC 6) [TPC]. Le taux de réponse objective était de 52 %
contre 36 % (p = 0,04) en faveur de TPC, ainsi que la survie
sans progression de 10,7 contre 7,1 mois (p = 0,03) [87]. Le taux
de neutropénie était plus élevé dans le bras TPC. Les auteurs
concluaient en faveur de l’adjonction de carboplatine à l’association paclitaxel + trastuzumab.
Par ailleurs, une étude internationale de phase III randomisée,
ouverte, comparant la capécitabine seule à l’association capécitabine lapatinib (EGF 100151) a été présentée par C.E. Geyer
et al., (ASCO 2006). Trois cent vingt et une patientes ayant un
cancer du sein métastatique ou localement avancé surexprimant
HER2 positif, ayant déjà reçu des anthracyclines, des taxanes et
du trastuzumab, ont été randomisées entre capécitabine seule ou
capécitabine et lapatinib sous forme orale en continu. L’analyse
intermédiaire prévue programmée a montré une amélioration
du TTP médian cliniquement et statistiquement significative :
8,5 mois avec la combinaison lapatinib + capécitabine versus
4,5 mois avec capécitabine seule. Le taux de réponse objective n’était pas significativement différent entre les deux bras
(22,5 contre 14,3 % ; p = 0,113). La survie globale était identique
entre les deux bras de traitement. Le taux de progression au
niveau cérébral était de 4 dans le bras lapatinib + capécitabine
contre 11 dans le bras capécitabine seule (p = 0,11).
Une autre étude présentée par N. Spector (ASCO 2006, abstract
La Lettre du Cancérologue - Vol. XV - n° 7 - décembre 2006
LK7-1106.indd 351
502) rapportait les résultats d’une phase II en monothérapie dans
le cancer du sein inflammatoire en récidive ou réfractaire à la
chimiothérapie. Une première cohorte de 24 patientes dont la
tumeur surexprime HER2 avait déjà reçu du trastuzumab dans
75 % des cas. Le taux de réponse était de 62 %. En revanche,
dans une deuxième cohorte de patientes avec une tumeur HER1
(EGFR) positive, mais HER2 négative, seule une réponse objective sur 12 patientes était observée. Cette étude tend à confirmer
que le lapatinib ciblant les récepteurs HER1 et HER2 est surtout
efficace chez les patientes ayant une tumeur avec une amplification d’HER2. Il existe une synergie in vitro de l’association
lapatinib+trastuzumab (88).
La surveillance à long terme des patientes traitées par trastuzumab au MD Anderson montre une réversibilité de la cardiotoxicité du trastuzumab (89). Une étude de phase II combinant
docétaxel, épirubicine et trastuzumab a été interrompue après
l’inclusion de 45 patientes en raison de la survenue d’événements cardiaques chez 10 patientes, la moitié étant asymptomatique et toutes ont répondu à un traitement de l’insuffisance
cardiaque (90). La prudence reste donc de mise dans les associations trastuzumab et anthracyclines.
L’augmentation du risque de métastases cérébrales chez les
patientes HER2 est retrouvée dans une nouvelle étude sur
301 patientes métastatiques (91). Ce facteur de risque pour
les métastases cérébrales est également retrouvé sur une série
de 9 500 patientes non métastatiques, suivies sur 10 ans (92),
mais n’est pas significatif sur une autre base de données de
10 782 patientes (93).
Cancer du sein
C ancer du sein
Intensité de dose
Une étude comparait chez 187 patientes métastatiques en
réponse partielle ou complète une ou deux intensifications
(tandem), mais seules 52 des 85 patientes randomisées dans le
bras tandem ont pu recevoir la deuxième intensification (94).
Il n’y avait pas de différence de survie (29 mois avec une intensification contre 23,5 mois avec deux ; p = 0,4).
L’effet dose du docétaxel a été démontré dans un essai comparant 60, 75 et 100 mg/m2 en première ligne métastatique (95).
Le taux de réponse et la survie sans progression mais la toxicité
était significativement augmentés avec la dose.
CONCLUSION
La validation de signatures d’expression génique pronostique
quelles que soient les plates-formes utilisées permet la mise en
route d’essais thérapeutiques stratégiques utilisant ces outils.
La méta-analyse d’Oxford confirme le bénéfice en survie
globale d’un meilleur contrôle local par la radiothérapie.
Une méta-analyse confirme le bénéfice en survie globale
des inhibiteurs de l’aromatase dans le cancer du sein métastatique par rapport au tamoxifène. Le létrozole est validé comme
traitement adjuvant de première intention, sans tamoxifène
au préalable.
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Cancer du sein
C ancer du sein
Le bénéfice des taxanes en adjuvant est confirmé. La question
d’un schéma sans anthracyclines reste posée. Des études prospectives évaluant le rôle de l’amplification de la topo-isomérase II
pourraient mieux cibler les populations.
Le bénéfice d’un traitement adjuvant par trastuzumab, même
de courte durée (9 semaines), est démontré. Cependant, il était
donné de façon concomitante à la chimiothérapie et avant l’irradiation. De nouvelles molécules ciblant HER2 comme le lapatinib
ont démontré une activité dans des études préliminaires. Le
positionnement après échec du trastuzumab en première ligne
ou en association reste à déterminer.
Les recommandations du suivi des tumeurs du sein sont
inchangées (clinique tous les 6 mois, mammographie tous les
ans). Il n’y a pas d’indications d’autres examens paracliniques
en dehors de symptômes cliniques. Dans la population à faible
risque, la surveillance peut être assurée par le médecin traitant.
La technique du ganglion sentinelle en termes de qualité de
vie est validée par un nouvel essai randomisé (ALMANAC).
Le médecin traitant fait aussi bien que le spécialiste les cas à
faible risque.
Les patientes HER2 semblent mieux répondre aux anthracyclines comparées aux patientes HER2-. En revanche,
les fortes doses d’alkylants semblent plus efficaces chez les
patientes HER2-.
O
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