L’ Cancer du sein C ancer du sein

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Cancer du sein
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La Lettre du Cancérologue - Vol. XV - n° 7 - décembre 2006
Cancer du sein
Breast cancer
#J.Y. Pierga, V. Diéras*
* Département d’oncologie médicale, Institut Curie, Paris.
L’ année 2006 a vu aussi la validation des signatures pro-
nostiques fondées sur des puces d’expression ou en multi-
plex RT-PCR permettant de bâtir des essais prospectifs
sur ces résultats comme l’étude TAILORx aux États-Unis et
l’étude MINDACT en Europe. Les publications de l’année ont
été marquées par des études confirmant le bénéfice en traitement
adjuvant de la radiothérapie, des taxanes, du trastuzumab et des
inhibiteurs de l’aromatase. Les résultats des puces d’expression
génique ont permis de définir de nouvelles entités cliniques.
Ainsi, le groupe des tumeurs dites “triples négatives”, c’est-à-dire
les tumeurs n’exprimant ni les récepteurs aux estrogènes, ni ceux
à la progestérone ni HER2 est devenu un sous-groupe de cancer
du sein spécifique. Ces tumeurs correspondent pour beaucoup
au phénotype dit basal-like tel qu’il a été défini sur les puces
d’expression (1, 2). Leur pronostic est particulièrement mauvais
et beaucoup s’accordent pour proposer des essais cliniques de
stratégies spécifiques pour cette population représentant moins
de 15 % des cancers du sein.
PRÉVENTION
Épidémiologie
La relation entre surcharge pondérale et cancer du sein reste
l’objet de nombreuses interrogations. Ainsi, une cohorte pros-
pective de 87143 infirmières (Nurses’Health Study) a été suivie
plus de 26 ans (3). Une prise de poids, depuis l’âge de 18 ans,
de plus de 25 kg ou une prise de poids de plus de 10 kg après
la ménopause étaient associées à une augmentation significa-
tive de risque de cancer du sein. Les femmes ayant perdu du
poids depuis la ménopause et n’ayant jamais pris de traitement
hormonal substitutif (THS) avaient un risque significativement
diminué. Inversement, une étude randomisée comparant chez
près de 50000 femmes sans antécédent de cancer du sein, une
prise en charge diététique pour réduire l’apport en graisses
à un groupe contrôle, n’a pas montré de réduction du risque
de cancer du sein après 8 ans de suivi médian (4). L’analyse
des traitements pris chez plus de 150000 femmes suivies dans
le cadre de la WHI (Women Health Initiative) sur près de 7 ans
n’a pas montré de relation entre prise de statines et cancer
du sein (5). Cependant, certaines classes de statines, dites
hydrophobes, seraient associées à une moindre incidence
de cancer du sein.
Plusieurs études ont montré qu’il existait une relation entre le
taux d’estrogènes et d’androgènes circulants et le risque de cancer
du sein chez les femmes ménopausées. Une étude dans le cadre
de la Nurses’ Health Study II a porté sur les taux de différentes
hormones stéroïdiennes en première et en deuxième partie de
cycle chez 8521 femmes non ménopausées (6). Le nombre de
cancers du sein était statistiquement augmenté dans le quartile
de patientes ayant les taux d’estradiol les plus élevés en première
partie de cycle. L’association était la plus forte pour des cancers
exprimant les récepteurs aux estrogènes et à la progestérone
(RO+ et RP+). Un taux de testostérone élevé en deuxième partie
de cycle était associé aussi à un taux plus élevé de cancer du
sein RO+ et RP+.
TRAITEMENT HORMONAL SUBSTITUTIF
DE LA MÉNOPAUSE
L’essai WHI Estrogen Alone comparait chez 10739 femmes
ménopausées hystérectomisées un traitement par estrogènes
conjugués d’origine équine seul à un placebo (7). Cet essai a dû
être arrêté précocement en raison d’une augmentation du risque
d’accidents vasculaires cérébraux et d’infarctus du myocarde.
Après un suivi de 7 ans, cette étude ne montre pas, en revanche,
d’augmentation du risque de cancer du sein à la différence de
l’étude WHI combinant estrogènes et progestérone comme
THS. Le risque de carcinome canalaire infiltrant serait presque
réduit. Toutefois, le nombre d’anomalies à la mammographie
était augmenté, entraînant une augmentation de la fréquence
des examens.
Une analyse des données d’une cohorte nationale de plus d’un
million de femmes ménopausées suivies entre 1996 et 2001 au
Royaume-Uni a confirmé l’augmentation du taux de cancer du
sein chez les utilisatrices de THS quel qu’en soit le type. Parmi
les différents types de cancer, le risque relatif était le plus élevé
pour le type lobulaire (8).
Essais de prévention
L’actualisation de l’essai de prévention NSABP P1 du cancer du
sein chez les femmes à risque a été publiée fin 2005. Cette étude
confirme la réduction significative du nombre de cancers du sein
invasifs et in situ chez des femmes à risque sous tamoxifène,
comparé à un placebo (9). L’essai NSABP P2 STAR (Study of
Tamoxifen and Raloxifen) visait à démontrer que le raloxifène,
un modulateur sélectif du récepteur aux estrogènes (SERM),
est aussi efficace que le tamoxifène en prévention de l’appari-
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tion du cancer du sein, mais avec une moindre toxicité (10).
De 1999 à 2004, 19747 femmes ménopausées ont été incluses
dans cet essai. Après 4 ans de suivi médian, 163 cas de cancers
du sein invasifs ont été diagnostiqués dans le bras tamoxifène
contre 168 dans le bras raloxifène. En revanche, le nombre de
cancers in situ était de 57 avec le tamoxifène contre 80 avec le
raloxifène. Le nombre de cancers de l’utérus était de 36 avec
le tamoxifène contre 23 avec le raloxifène et le taux de throm-
boses était réduit de 29 % avec le raloxifène. Il n’y avait pas de
différence sur le plan osseux en nombre de fractures. Une étude
sur la qualité de vie montrait une équivalence globale des deux
médicaments (11). Cependant, il existait de légères différences
avec moins de troubles sexuels et de prises de poids avec le
tamoxifène, et moins de crampes, de symptômes vasomoteurs
et de troubles vésicaux avec le raloxifène.
L’étude RUTH (Raloxifène Use for e Hearth) comparait chez
10101 femmes ménopausées du raloxifène à un placebo (12).
Après un suivi médian de 5,6 ans, le taux de coronaropathies
était le même dans les deux bras, mais celui de cancers du sein
était significativement diminué dans le bras raloxifène, ainsi que
le nombre de tassements vertébraux. En revanche, ces effets
bénéfiques étaient à mettre en balance avec une augmenta-
tion du risque thromboembolique et d’accidents vasculaires
cérébraux.
Femmes à risque
Les mutations des gènes BRCA1 et BRCA2 sont associées à un
risque génétique de cancer du sein. Ces gènes sont impliqués
dans la réparation de l’ADN. Une plus grande fragilité à l’exposi-
tion aux radiations ionisantes est-elle susceptible d’augmenter le
risque de cancer du sein ? C’est ce que semble montrer ce suivi
de plus de 1600 femmes porteuses de la mutation BRCA1/2 (13).
L’exposition à un plus grand nombre de radiographies du thorax
aux cours de leur vie, en particulier avant 20 ans, est associée à
une augmentation de l’incidence de cancer du sein. Inversement,
l’exposition à un rayonnement plus important lié à un dépistage
par mammographie n’augmente pas le risque de cancer du sein
par rapport à des femmes non dépistées systématiquement dans
la même population BRCA1/2 muté (14).
La question du traitement conservateur du sein en cas de cancer
chez une patiente porteuse de la mutation BRCA1/2 se pose en
raison du risque de récidive locale et de l’effet de la radiothérapie
sur le sein traité. Une étude sur 160 patientes dans ce cas n’a
pas montré d’augmentation du risque de récidive locale par
rapport à des cas témoins de cancers en dehors d’un contexte
de risque génétique (15). En revanche, comme attendu, le taux
de cancer controlatéraux était significativement plus élevé. Il
était cependant diminué par le tamoxifène adjuvant.
BIOLOGIE
Facteurs pronostiques
Les puces d’expression génique. L’année 2006 a été marquée
par plusieurs publications validant des signatures d’expression
de gènes corrélées au pronostic de tumeurs du sein localisées
sans atteinte ganglionnaires. Ainsi, l’équipe de Rotterdam
avait publié une signature de 76 gènes sur une première série
de 286 patientes en 2005 (16). Cette signature a été confirmée
sur une nouvelle série indépendante de 180 patientes avec un
risque relatif de 5 (IC95 [1,47 à 16,6]) en survie globale (17). De
même, la signature de 70 gènes élaborée par l’équipe d’Ams-
terdam (NKI) [18], a été contrôlée sur une nouvelle série de
307 tumeurs congelées provenant de plusieurs centres euro-
péens (19). Là aussi, la valeur pronostique était retrouvée,
mais le risque relatif en termes de survie globale passait de
5 à 2,8. Enfin, l’approche américaine sur les données d’études
du NSABP utilise un score de risque de récidive (Recurrence
Score [RS]) élaboré en utilisant une technique de RT-PCR sur
du matériel non congelé fixé en paraffine fondé sur 21 gènes
(Oncotype DX®). La première validation de cette signature
avait été réalisée sur le matériel obtenu à partir des essais
NSABP B14 et B20 et permettait de prédire quelles patientes
dont la tumeur exprime les récepteurs aux estrogènes allaient
bénéficier ou non du tamoxifène donné en adjuvant (20). Ce
RS a été étudié chez des patientes dont la tumeur est RH+
sans envahissement ganglionnaire qui étaient randomisées
entre tamoxifène seul ou tamoxifène CMF. Le bénéfice de la
chimiothérapie était significatif dans la population globale
mais ne l’était plus chez les patientes ayant le RS le plus faible,
c’est-à-dire les tumeurs les moins agressives (21). L’apport de
la chimiothérapie adjuvante était très net chez les patientes
ayant le RS le plus élevé (risque relatif de 3,8).
Une étude sur 295 échantillons (22) a essayé de comparer la
valeur respective de différentes signatures pronostiques d’ex-
pression génique : la signature d’Amsterdam (70 gènes) [18], la
signature d’Amsterdam améliorée par des marqueurs de la cica-
trisation (23), la signature dite intrinsèque (sous-types luminal
A et B, basal, HER2, etc.) [1], l’Oncotype DX
®
(21). Même si les
gènes impliqués dans ces différentes signatures ne se recoupent
pas, les patientes étaient classées dans 77 à 80 % des cas dans les
mêmes catégories de bon ou de mauvais pronostics quelle que
soit la signature utilisée. Deux études fondées sur ces signatures
ont été lancées pour valider leur utilisation dans la décision de
donner une chimiothérapie adjuvante ou non chez les patientes
sans atteinte ganglionnaire axillaire : l’une en Europe, l’essai
MINDACT (TRANSBIG 1) fondé sur la puce Mammaprint
comportant la signature à 70 gènes d’Amsterdam et l’autre aux
États-Unis, essai TAILORx, fondé sur les 21 gènes d’Onco-
type DX® sur du matériel fixé uniquement chez les patientes
RH+ en RT-PCR.
C. Sotiriou a publié une signature génique fondée sur 97 gènes
impliqués pour la plupart dans la prolifération et le cycle cellu-
laire qui permet de ne distinguer que deux entités de grade
histopronostique (24). Ainsi, le grade 2 histologique disparaît
et les patientes sont classées soit en grade 1 soit en grade 3, avec
des pronostics très distincts.
Le cancer de type médullaire du sein a un profil en puce d’expres-
sion de type “basal” ainsi qu’une différenciation myoépithéliale
plus prononcée par rapport aux tumeurs de type canalaires (25).
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Une analyse rétrospective d’une série de 482 patientes définies
par immunohistochimie comme “triples négatives” a confirmé
le moins bon pronostic de ces patientes, mais sans augmenta-
tion du taux de récidive locale (26). Malgré le risque d’évolu-
tion métastatique plus important dans ce groupe de patientes
souvent plus jeunes, le traitement pour le contrôle local peut
rester le même. Les patientes BRCA1 mutées sont plus souvent
triples négatives.
Autres facteurs biologiques
Micrométastases. La recherche de cellules tumorales cir-
culantes (CTC) chez 167 patientes sans envahissement gan-
glionnaire a été réalisée dans le sang périphérique en utilisant
une technique de RT-PCR ciblant un marqueur de cellules
épithéliales, le gène de la cytokératine 19. Des CTC étaient
dépistées chez près de 22 % des patientes et ce facteur était
significativement associé en analyse multivariée avec un pro-
nostic mauvais en survie, sans récidive, et survie globale (27).
HER2. Une revue qui a centralisé des tests pour déterminer
le statut HER2 de 2535 patientes incluses dans l’essai NCCTG
N9831 testant le bénéfice du trastuzumab en adjuvant, mon-
tre une discordance dans 18 % des cas pour l’immunohisto-
chimie (HER2 3+) et dans 12 % des cas pour les techniques
de FISH (28) entre le laboratoire central et les laboratoires
locaux. Cette étude souligne l’importance de la qualité et de
l’expertise des laboratoires d’anatomopathologie pour déter-
miner de façon fiable le statut HER2.
Les cellules souches mammaires. Une des voies de recher-
che dans le cancer du sein est l’identification d’un sous-grou-
pe des cellules capables d’autorenouvellement qualifiées de
“cellules souches” mammaires. Deux équipes canadiennes et
australiennes ont publié dans Nature la mise en évidence et la
purification de cellules de glande mammaire normale ayant ces
propriétés (29, 30). Il était possible d’obtenir la reconstitution
d’une glande mammaire à partir d’une seule de ces cellules. Ce
type de cellules pourrait éventuellement être retrouvé dans le
tissu tumoral mammaire.
Séquençage génome de cancer du sein. Les progrès consi-
dérables de technique de séquençage du génome ont permis
l’étude des séquences de plus de 13 000 gènes dans 11 cas dif-
férents de cancers du sein (31). Les auteurs ont mis en évi-
dence des mutations dans plus d’une centaine de gènes qui
n’étaient pas connus jusqu’alors.
Traitement locorégional
Radiothérapie. Les résultats de la méta-analyse sur le trai-
tement locorégional (radiothérapie et chirurgie) et de son im-
pact sur la récidive locale et la survie globale ont été publiés
fin 2005 dans le Lancet par le Groupe d’Oxford (EBCTCG)
[32]. L’analyse portait sur 42 000 patientes incluses dans 78 es-
sais randomisés. Globalement, cette étude montre que 75 %
des récidives locales surviennent dans les 5 ans. La réduction
du risque absolu de récidive locale par la radiothérapie est de
19 % (7 contre 26 %) et la réduction de la mortalité à 15 ans de
5 % (p < 0,00001; 44,6 contre 49,5 %) [figure 1].
Ce bénéfice a été retrouvé chez les patientes ayant eu une mastec-
tomie ou un traitement conservateur, quels que soient l’âge ou les
caractéristiques de la tumeur. Il apparaissait également, surtout
pour les protocoles les plus anciens d’irradiation, une augmen-
tation significative de risque de cancer du sein controlatéral.
La mortalité non liée au cancer du sein était significativement
augmentée par l’irradiation pour des causes cardiaques ou par
cancer bronchique. Les auteurs ont conclu par l’hypothèse qu’un
décès par cancer du sein à 15 ans était évité pour toutes les
quatre récidives locales évitées par la radiothérapie.
Une autre analyse portant uniquement sur des essais d’irra-
diation après mastectomie a confirmé ce bénéfice en survie
globale de l’irradiation (2,9 % à 5 ans ; p = 0,006) [33]. Si l’étude
portait uniquement sur les essais ayant utilisé des techniques
d’irradiation optimales, le bénéfice en survie globale était plus
net (6,4 %) et les causes de décès non liées au cancer du sein
étaient significativement diminuées. Le suivi à long terme de
l’essai danois (Danish Breast Cancer Cooperative Group 82 b)
comparant chez 3083 patientes après mastectomie l’irradiation
de paroi ou non, confirme la réduction du risque de récidive
locale à 18 ans de 14 % contre 49 % (p < 0,01) et également
la diminution de métastases à distance (53 % contre 64 % ;
p < 0,001) [34].
Une analyse rétrospective de plus 8 000 patientes incluses dans
différents essais du NSABP a permis d’identifier 313 patientes
ayant des tumeurs de plus de 5 cm sans atteinte ganglionnaire
traitées par mastectomie sans irradiation. L’incidence cumulée
de récidive locale à 10 ans était de 7 %, ce qui a encouragé les
auteurs à ne pas recommander l’irradiation systématique chez
les pN- même de plus de 5 cm (35),[figure 2].
L’essai de phase III randomisé 10853 de l’EORTC comparait
chez 1010 patientes traitées par chirurgie d’exérèse conservatrice
pour carcinome intracanalaire (in situ), le suivi simple à une
irradiation de 50 Gy du sein (36). La survie sans récidive locale
à 10 ans était significativement augmentée par la radiothérapie
(85 % contre 74 % sans RT ; p < 0,0001). Les survies sans métas-
tases et globale étaient similaires et très favorables.
Un essai randomisé anglais a comparé chez 1410 patientes
opérées pour un cancer du sein avec moins de un ganglion
envahi une irradiation classique de 56 Gy en 25 fractions,
une irradiation de 39 Gy en 13 fractions de 3 Gy et une irra-
diation de 42,9 Gy en 13 fractions de 3,3 Gy, toutes trois sur
5 semaines (37). Le taux de récidive locale était significative-
ment augmenté dans le bras 39 Gy (14,8 % à 10 ans ; p = 0,027)
contre 12 % et 9,6 % dans les deux autres bras, le bras 42,9 Gy
étant le plus favorable.
Quatre-vingt-cinq patientes traitées pour un cancer du sein
ont été randomisées entre un suivi simple ou un programme
de musculation sur 6 mois (Weight Training for Breast Cancer
Survivors) [38]. Il n’a pas était observé d’augmentation du taux
de lymphœdème du bras chez les patientes ayant soulevé des
poids pendant plus de 6 mois par rapport aux autres.
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22,9
29,7 BCS
BCS
BCS + RT
BCS + RT
6,7
41,1
10,0
Temps (années)
Récidive locale vidée (%)
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Récidive locale vidée (%)
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Mortalité par cancer du sein (%)
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20,3
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Temps (années)
Temps (années) Temps (années)
Mortalité par cancer du sein (%)
Gain en récidive locale
à 5 ans : 16,1 %
Gain en récidive locale
à 5 ans : 30,1 %
Gain en en survie globale
à 15 ans : 5,1 % ; p = 0,006
Gain en en survie globale
à 15 ans : 7,1 % ; p = 0,01
8,9
8,0
17,4
31,2 %
BCS
26,1 %
BCS + RT
46,5
24,3
13,0 13,1
45,2 BCS
30,5
20,9
47,9 %
BCS + RT
6 097 patientes avec traitement conservateur (BCS) avec ou sans radiothérapie (RT) et sans atteinte ganglionnaire
1 214 patientes avec traitement conservateur (BCS) avec ou sans radiothérapie (RT) et avec atteinte ganglionnaire
Figure 1. Eet de la radiothérapie après traitement conservateur sur la récidive locale et la mortalité à 15 ans (32).
La Lettre du Cancérologue - Vol. XV - n° 7 - décembre 2006
Chirurgie. L’essai randomisé multicentrique ALMANAC
(Axillary Lymphatic Mapping Against Nodal Axillary Clea-
rance) [39] a comparé chez 1031 patientes l’exérèse du gan-
glion sentinelle à la réalisation d’un curage axillaire classique.
L’ensemble des paramètres étudiés était en faveur de la techni-
que du ganglion sentinelle : taux de lymphœdème (5 % contre
13 %), de perte de sensibilité (11 % contre 31 %), de qualité de
vie (p < 0,003), durée d’hospitalisation, délai jusqu’à la reprise
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Mortalité par cancer du sein (%)
Récidive locale vidée (%)
Mortalité par cancer du sein (%)
Gain en récidive locale
à 5 ans : 4 %
Gain en en survie globale
à 15 ans : 3,6 % ; p = 0,01
8 505 patientes avec mastectomie et curage axillaire (AC) avec ou sans radiothérapie (RT) et avec atteinte ganglionnaire
1 428 patientes avec mastectomie et curage axillaire (AC) avec ou sans radiothérapie (RT) et sans atteinte ganglionnaire
00510 15
6,3 8,5
3,1
2,3
Mastectomie + AC
Mastectomie + AC + RT
Gain en récidive locale
à 5 ans : 17,1 %
60
50
40
30
20
10
00 5 10 15
17,5
22,3
20,8
11,3
15105
Temps (années)
31,3 %
Mastectomie + AC + RT
27,7 %
Mastectomie + AC
22,8
27,6 29,2 %
Mastectomie + AC
5,8 7,5
Temps (années) Temps (années)
7,2 %
Mastectomie + AC + RT
Gain en en survie globale
à 15 ans : 5,4 % ; p = 0,0002
34,0
50,9
46,7
60,1 %
Mastectomie + AC
54,7 %
Mastectomie + AC + RT
32,1
0 5 10 15
60
50
40
30
20
10
0
Temps (années)
Figure 2. Eet de la radiothérapie après mastectomie et curage axillaire sur la récidive locale et la mortalité à 15 ans.
La Lettre du Cancérologue - Vol. XV - n° 7 - décembre 2006
d’une activité normale et utilisation de redon. Cette étude
confirmait l’intérêt pour les patientes de la technique du gan-
glion sentinelle pour les petites tumeurs.
La recherche de micrométastases dans le ganglion sentinelle
fait l’objet de multiples études. Le Groupe des chirurgiens de
la Fédération des centres de lutte contre le cancer a analysé
700 cas de patientes ayant eu un curage axillaire après mise en
évidence de micrométastases dans le ganglion sentinelle soit par
histologie classique (HES) sur des coupes sériées du ganglion
dans 55,4 % des cas, soit par immunohistochimie (IHC) dans
les autres cas (40). Dans 13,4 % des cas, l’atteinte d’un ganglion
non sentinelle a été mise en évidence, et le plus souvent un seul
ganglion était atteint (62 %). Les facteurs prédictifs en analyse
multivariée d’atteinte ganglionnaire étaient la taille tumorale,
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