Psychotropes

Psychotropes
(anxiolytiques, sédatifs,
anti dépresseurs, neuroleptiques)
Dr Eric GUILLEM
Service Psychiatrie Adulte
hôpital Lariboisière - Fernand Widal
UE 2.11.S3.
Pharmacologie et Thérapeutique
Les anxiolytiques
Les anxiolytiques regroupent des classes médicamenteuses
distinctes dont la propriété pharmacologique principale est
d’agir sur le système GABAergique.
Les anxiolytiques regroupent :
· les benzodiazépines (BZD)
· les carbamates (équanil®)
· les antihistaminiques (atarax®)
· les azapirones (buspar®)
Les anxiolytiques
Pharmacologie
Les BZD, les carbamates, les hypnotiques non
benzodiazépiniques et certains anesthésiques ont
une action GABAergique.
L’acide γ-aminobutirique (GABA) est un récepteur
neuronal ayant une forte activité inhibitrice sur la
jonction neuromusculaire.
Les BZD se fixent sur le récepteur GABA-A.
Les anxiolytiques
L’action GABAergique associe des effets :
· Anticonvulsivant
· Myorelaxant
· Sédatif
· Anxiolytique
· Amnésiant
Les anxiolytiques
Les benzodiazépines
· clonazépam (rivotril®)
· diazépam (valium®)
· bromazépam (lexomil®)
· clorazépate dipotassique (tranxène®)
· alprazolam (xanax®)
· lorazépam (témesta®)
· oxazépam (séresta®)
Les anxiolytiques
Les azapirones
· buspirone (buspar®)
Les antihistaminiques
· hydroxyzine (atarax®)
Les carbamates
· méprobamate (équanil®)
Les anxiolytiques
Pharmacocinétique
· Métabolisme hépatique et élimination urinaire.
· Les métabolismes intermédiaires sont actifs. Certains
métabolites terminaux sont commercialisés (séresta®).
· Les benzodiazépines ne sont pas inducteurs
enzymatiques.
· Voie d’administration Per Os principalement. Voie IM si
non observance (agitation), voie rectale dans la convulsion
de l’enfant et IV en cas d’urgence (action rapide).
Les anxiolytiques
Contre-indications, surveillance et effets indésirables
Contre-indications absolues rares :
Insuffisance respiratoire sévère ou non stabilisée (BZD
sont des dépresseurs respiratoires), hypersensibilité,
myasthénie, apnées du sommeil, encéphalopathie
alcoolique.
Surveillance :
· Fonction respiratoire, ↕ si fréquence respiratoire <10/min
· Sujets insuffisant hépatique ou rénaux, risque
d’accumulation.
Les anxiolytiques
Surveillance (suite)
· Grossesse (2ème et 3ème trimestre) risque d’hypotonie,
troubles de la conscience, troubles respiratoires voire
détresse, syndrome de sevrage chez le nouveau-né (risque
d’état de mal épileptique).
· Patient toxicomane risque de mésusage (abus,
dépendance) essentiellement avec le rohypnol®, le
rivotril® et le tranxène® 50 mg. Risque de dépendance
avec BZD ½ vie brève.
Les anxiolytiques
Effets indésirables
· Somnolence diurne, risque altération de la vigilance en
cas de conduite d’un véhicule.
Effet sédatif renforcé par la prescription d’autres
psychotropes.
· Troubles mnésiques
· Risque de dépendance psychologique et physique d’où la
réévaluation systématique de la prescription pour limiter
les prescriptions au long cours
Idéalement ↕ des BZD au bout de 3 mois, toujours de
manière progressive car risque de syndrome de sevrage
Les hypnotiques
Classe pharmacologique proche des anxiolytiques, dont les
propriétés sédatives sont plus marquées.
Les benzodiazépines :
· nitrazépam (mogadon®), lormétazépam (noctamide®),
flunitrazépam (rohypnol®) mais risque de détournement
avec ce dernier (prescription ordonnance sécurisée)
Les apparentés aux BZD :
· zolpidem (stilnox®), zopiclone (imovane®)
Autres classes médicamenteuses (effet sédatif) :
· neuroleptiques (tercian®, théralène®)
· antihistaminiques (atarax®, théralène®)
Les hypnotiques
Indications
· L’indication doit se limiter aux insomnies occasionnelles.
· La durée de prescription doit être la plus courte possible
et ne devrait pas dépasser 4 semaines.
· L’association d’hypnotiques n’a pas d’intérêt sur le plan
thérapeutique
Les hypnotiques
Contre-indications, surveillance et effets indésirables
Contre-indications :
Les contre-indications sont celles des classes
pharmacologiques correspondantes : benzodiazépines,
antihistaminiques, neuroleptiques.
Surveillance :
La surveillance est la même que pour les classes
pharmacologiques correspondantes.
Les hypnotiques
Effets indésirables :
· Les effets indésirables sont ceux des classes
pharmacologiques correspondantes.
· Risque de dépendance psychologique et physique avec les
benzodiazépines (BZD ½ vie courte, forte posologie et
durée de prescription longue) avec risque de syndrome de
sevrage.
· Risque de mésusage particulièrement avec le
flunitrazépam (rohypnol®).
Les antidépresseurs
En 1957, deux molécules l’iproniazide (marsilid®) premier
inhibiteur de la monoamine oxydase (IMAO) et
l’imipramine (tofranil®) ont révolutionné l’approche
thérapeutique de la dépression majeure.
Pharmacologie
Les antidépresseurs partagent une spécificité d’action sur
les neurotransmetteurs centraux (sérotonine, noradrénaline
et dopamine) en augmentant et/ou prolongeant leur activité
au niveau des récepteurs post-synaptiques dans le Système
Nerveux Central (SNC).
Les classes d’antidépresseurs
Les Inhibiteurs de la MonoAmine Oxydase (IMAO)
IMAO non sélectifs ou irréversibles :
· iproniazide (marsilid®)
· nardelzine (nardil®)
IMAO sélectifs ou réversibles :
· moclobémide (moclamine®)
Les classes d’antidépresseurs
Les tricycliques (imipraminiques)
· imipramine (tofranil®)
· clomipramine (anafranil®)
· amitriptyline (laroxyl®, elavil®)
· maprotiline (ludiomil®)
· dosulépine (prothiaden®)
· désipramine (pertofran®)
Les classes d’antidépresseurs
Les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine (ISRS)
· fluoxétine (prozac®)
· paroxétine (déroxat®)
· sertraline (zoloft®)
· citalopram (séropram®)
· escitalopram (séroplex®)
· fluvoxamine (floxyfral®)
Les classes d’antidépresseurs
Les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la
noradrénaline (IRSNA)
· venlafaxine (effexor®)
· milnacipran (ixel®)
Les antidépresseurs spécifiques de la sérotonine et de la
noradrénaline (NaSSA)
· mirtazapine (norset®)
Les antidépresseurs (AD)
Pharmacodynamie et métabolisme
L’administration des AD s’effectue Per Os. La voie
parentérale est indiquée dans les mélancolies sévères
permettant une meilleure observance particulièrement en
cas de refus alimentaire.
Les AD sont métabolisés par le foie (cytochromes P450) et
éliminés par voie biliaire et urinaire. Certains AD (ISRS:
floxifral®, déroxat®, prozac®) sont inhibiteurs des
cytochromes P450 et peuvent augmenter les taux sériques
des autres médicaments.
Les antidépresseurs
Indications (1)
· La principale indication des antidépresseurs est le
traitement de l’Episode Dépressif Majeur (EDM)
c’est à dire caractérisé, par la durée, les symptômes
dépressifs et l’intensité.
· La durée de traitement préconisée pour un premier
EDM est de au moins 9 mois, sachant qu’il faut
traiter durant au moins 6 mois après la résolution
symptomatique de l’épisode.
Les antidépresseurs
Indications (2)
· La durée du traitement antidépresseur dans le
traitement d’un épisode ou de récidive d’épisodes
dépressifs majeurs est conditionnée par la durée
d’évolution de la maladie dépressive (nombre et
durée des épisodes).
Par exemple : en cas de 3 EDM en 3 ans, la durée
du traitement préconisée peut aller jusqu’à 5 ans.
· L’association d’un traitement médicamenteux
antidépresseur et d’une psychothérapie a fait
preuve de son efficacité.
Les antidépresseurs
Autres indications (3)
· Certains troubles du sommeil
· Enurésies
· Narcolepsie (tricycliques)
· Ejaculation précoce
· Douleurs chroniques (tricycliques, ISRS, IRSNA)
Les antidépresseurs
Effets indésirables (1)
· Effets anticholinergiques (bouche sèche,
vision trouble, constipation, rétention
urinaire, confusion, délire, tachycardie)
principalement avec les tricycliques.
· Effets sur le Système Nerveux Central, la
sédation, par blocage des récepteurs
histaminiques H1 avec les tricycliques.
→ Précaution en cas de conduite de véhicule.
Les antidépresseurs
Effets indésirables (2)
· Effets cardio-vasculaires (troubles de la
conduction, du rythme, de la contractilité
myocardique et de la régulation TA orthostatique)
avec les tricycliques et les IMAO.
· Effets neurologiques (troubles de la conscience,
convulsions, tremblements) avec les tricycliques.
· Prise de poids avec tricycliques, miansérine
(athymil®), effexor®, norset® et certains ISRS
(déroxat®).
Les antidépresseurs
Principes de prescription et choix (1)
· Un antidépresseur est efficace dans le traitement
de 60 à 70 % des EDM.
· Les tricycliques sont préférés dans les EDM
sévères ou épisodes mélancoliques.
· Faire un électrocardiogramme (ECG) et un
ionogramme sanguin pour mesurer la kaliémie (k+)
avant de débuter un AD tricyclique.
· Titration : par ex pour anafranil® débuter à 25
mg/j et augmenter progressivement jusqu’à 150
mg/j.
Les antidépresseurs
Principes de prescription et choix AD (2)
· Les ISRS, IRSNA et NaSSA sont indiqués dans
les EDM d’intensité modérée ou moyenne du fait
de la meilleure tolérance et les effets indésirables
moindres.
· Les IMAO non sélectifs et l’électroconvulsivothérapie (ECT), sont indiqués en cas de
dépression résistante : échec à 2 AD correctement
prescrits (posologie, durée, observance).
Les antidépresseurs
Principes de prescription et choix AD (3)
·Indispensable d’informer le patient sur le début de
l’action antidépressive différée (2 à 3 semaines), le
délai permettant d’évaluer l’efficacité thérapeutique
(4 à 6 semaines) et la nécessité de poursuivre le
traitement au delà (> 6 mois) de la résolution
symptomatique.
· Indispensable aussi d’informer sur les effets
indésirables possibles.
Les antidépresseurs tricycliques
Contre-indications absolues
· Hypersensibilité aux tricycliques
· Glaucome par fermeture de l'angle (ou risque)
· Adénome (hypertrophie) de la prostate
· Infarctus du myocarde récent, insuffisance cardiaque
sévère, troubles du rythme cardiaque non stabilisés
· Association IMAO non sélectifs : iproniazide (marsilid®)
Contre-indications relatives
· Epilepsie, insuffisance hépatique et rénale (adapter poso)
La grossesse n’est pas une contre-indication, surveillance
nouveau-né.
Les antidépresseurs
Contre-indications absolues des ISRS, ISRSNA
· Hypersensibilité aux ISRS, ISRSNA
· IMAO non sélectifs
Contre-indications absolues des IMAO sélectifs
· Hypersensibilité aux IMAO sélectifs
· Association à IMAO non sélectifs
· Etat confusionnel
· Enfant moins de 15 ans
· Allaitement
· Certains triptans (antimigraineux)
Les antidépresseurs
Contre-indications absolues des IMAO non
sélectifs ou irréversibles (1)
· Insuffisance hépatique
· Phéochromocytome
· Allaitement
· Association avec bupropion (zyban®), autres
antidépresseurs (ISRS, tricycliques, IRSNA,
NaSSA), ritaline®, triptans (antimigraineux)
→ Risque de crise hypertensive et/ou de syndrome
sérotoninergique.
Les antidépresseurs
Contre-indications absolues des IMAO non
sélectifs ou irréversibles (2)
· Consommation d'aliments riches en tyramine
et/ou en tryptophane (fromages fermentés, alcool
++, foies de volaille, extraits de levure, viandes
faisandées...), café en excès, substance contenant
de la caféine.
→ Ces produits peuvent entraîner des réactions
hypertensives.
Les antidépresseurs
Contre-indications absolues des IMAO non
sélectifs ou irréversibles (3)
→ Les crises hypertensives peuvent être mortelles
par collapsus vasculaire ou hémorragie cérébrale.
La crise hypertensive est caractérisée par : une
céphalée occipitale avec parfois irradiation frontale,
une raideur méningée, des nausées, des
vomissements, une photophobie (intolérance à la
lumière), une mydriase, des sueurs (parfois
accompagnées d'une fièvre avec une peau froide et
moite), des palpitations.
Les antidépresseurs
Contre-indications absolues des IMAO non
sélectifs ou irréversibles (4)
→ Le syndrome sérotoninergique est caractérisé
par : des troubles psychiques (agitation, confusion,
hypomanie), des troubles végétatifs (hypo ou
hypertension, tachycardie, frissons, hyperthermie,
sueurs, éventuellement coma), des troubles moteurs
(myoclonies, tremblements, hyperréflexie, rigidité,
hyperactivité), des troubles digestifs (diarrhée).
Les neuroleptiques et antipsychotiques
La chlorpromazine (largactil®) est le premier
neuroleptique synthétisé en 1952 par Henri Laborit.
Action « psycholeptique » sans effet hypnotique :
· action inhibitrice de l’excitation, l’agitation, l’agressivité.
· action sur les états maniaques, les psychoses aiguës et
chroniques.
Mais les effets neurologiques, neurovégétatifs et cognitifs
sont importants avec les neuroleptiques « classiques ».
Les neuroleptiques de nouvelle génération ou
« neuroleptiques atypiques » ou « antipsychotiques » n’ont
pas (ou très peu) d’effets neurologiques.
Les neuroleptiques et antipsychotiques
Pharmacologie (1)
Les neuroleptiques « classiques » ont une action
prépondérante sur le système dopaminergique : ils sont
principalement antagonistes des récepteurs
dopaminergiques D2.
Les récepteurs D2 sont impliqués dans la régulation de la
vie émotionnelle, le contrôle de la motivation, la
modulation des perceptions et des cognitions, et
l’organisation des comportements.
Le système dopaminergique joue aussi un rôle dans le
contrôle de la motricité et l’inhibition de la sécrétion de
prolactine.
Les neuroleptiques et antipsychotiques
Pharmacologie (2)
Les neuroleptiques « classiques » possèdent également des
profils d’action spécifiques sur d’autres types de
récepteurs, par exemple sérotoninergiques, mais aussi
cholinergiques, histaminiques et α1 adrénergiques à
l’origine d’effets secondaires.
Depuis les années 90, une nouvelle génération de
neuroleptiques alliant une efficacité antipsychotique à une
meilleure tolérance neurologique a été caractérisée sous le
terme de « neuroleptiques atypiques » ou d’«
antipsychotiques ».
Les neuroleptiques classiques
Les phénothiazines
· chlorpromazine (largactil®) (PO, IM, IV)
· cyamémazine (tercian®) (PO, IM)
· lévomépromazine (nozinan®) (PO, IM)
· pipotiazine (piportil®) (PO, IM retard: piportil L4
14-28j)
Les butyrophénones
· halopéridol (haldol®) (PO, IM, IM retard: haldol
décanoas 28j)
Les neuroleptiques classiques
Les thioxanthènes
· zuclopenthixol (clopixol®) (PO, IM retard:
clopixol action semi-prolongée 3j et action
prolongée 14-28j)
· flupentixol (fluanxol®) (PO, IM retard: fluanxol
LP 14j)
Les antipsychotiques
Les benzamides
· amisulpride (solian®) (PO, IM)
· sulpiride (dogmatil®) (PO, IM)
Les diazépines et oxazépines
· clozapine (leponex®) (PO) risque d’agranulocytose +++.
Antipsychotique de 2ème intention
· olanzapine (zyprexa®) (PO)
· loxapine (loxapac®) (PO, IM)
Autres
· rispéridone (risperdal®) (PO, IM retard: risperdal LP 14j)
· aripiprazol (abilify®) (PO, IM)
Les neuroleptiques
Effets indésirables (1)
Système nerveux :
. Sédation ou somnolence, plus marquée en début de
traitement.
· Dyskinésies précoces (torticolis spasmodique, crises
oculogyres, trismus) → traitement par anticholinergiques
(lepticur®, akinéton®, artane®).
· Dyskinésies tardives lors de cures prolongées → ne pas
traiter par anticholinergiques.
· Syndrome extrapyramidal :
- akinétique avec ou sans hypertonie, cédant
partiellement aux antiparkinsoniens anticholinergiques.
- hyperkinéto-hypertonique, excitomoteur.
- tremblement, rigidité, hypersalivation,
bradykinésie, akathisie (impatiences), dystonie aiguë.
Les neuroleptiques
Effets indésirables (2)
Syndrome malin des neuroleptiques :
En cas de survenue d’une hyperthermie inexpliquée ↕ des
neuroleptiques et éliminer un syndrome malin, caractérisé
par : hyperthermie ++, pâleur, troubles végétatifs (sudation
et instabilité artérielle), altération de la conscience, rigidité
musculaire.
Les neuroleptiques
Effets indésirables (3)
. Troubles cardiaques : troubles conduction (allongement
espace QT), troubles du rythme (arythmie ventriculaire,
arrêt cardiaque), hypotension orthostatique.
. Sensations de vertiges, insomnie, céphalées, confusion,
convulsions.
. Affections gastro-intestinales : constipation, sécheresse
de la bouche et/ou hypersalivation, brûlures d'estomac,
nausées, vomissements, dyspepsie.
. Affections endocriniennes : Hyperprolactinémie :
aménorrhée, galactorrhée, gynécomastie.
. Affections hépatobiliaires : hépatite.
Les neuroleptiques
Effets indésirables (4)
. Affections oculaires : trouble de la vision.
. Affections du système immunitaire : rash cutané,
urticaire, réactions anaphylactiques systémiques.
. Troubles du métabolisme et de la nutrition : prise de
poids, hyperglycémie, altération de la tolérance au glucose.
. Affections des organes de reproduction et du sein :
impuissance, trouble de l'érection, priapisme.
. Affections hématologiques et du système lymphatique :
agranulocytose, thrombopénie.
. Rétention urinaire.
Les antipsychotiques
Effets indésirables (5)
· Les effets indésirables le plus fréquemment rapportés
sont : somnolence; prise de poids +++; éosinophilie;
augmentation des taux de : prolactine, cholestérol,
glycémie, triglycérides; une glycosurie; une augmentation
de l'appétit, des sensations vertigineuses, une akathisie, un
parkinsonisme (syndrome extrapyramidal), des
dyskinésies, une hypotension orthostatique, des effets
anticholinergiques, une cytolyse, un rash, une asthénie, et
des oedèmes.
· Les effets sur le système nerveux sont moindres qu’avec
les neuroleptiques classiques.
· La clozapine (léponex®) présente un risque
d’agranulocytose parfois mortelle (NFS hebdomadaire), de
myocardite et de comitialité.
Les thymorégulateurs
Les thymorégulateurs ou régulateurs de l’humeur
rassemblent les sels de lithium (téralithe®, neurolithium®)
et certains anti-épileptiques : valpromide (dépamide®),
acide valproïque (dépakine®), valproate (dépakote®) et la
carbamazépine (tégrétol®).