2012TOU30226

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MEMBRESDUJURY:
Université Toulouse III Paul Sabatier (UT3 Paul Sabatier)
Biologie, Santé, Biotechnologies (BSB)
Régulation par les oestrogènes
du contrôle nitrergique du bas appareil urinaire
21 Décembre 2012
Xavier GAME
Physiopathologie
Professeur Emmanuel CHARTIER-KASTLER
Professeur Alain RUFFION
Professeur Bernard MALAVAUD
INSERM U1048
Professeur Jean-François ARNAL
Professeur Emmanuel CHARTIER-KASTLER
Professeur Bernard MALAVAUD
Docteur Jalesh N. PANICKER
Professeur Pascal RISCHMANN
Professeur Alain RUFFION

1
Résumé
Chez la femme, la prévalence des symptômes du bas appareil urinaire varie en fonction de la
vie hormonale. Ils sont ainsi plus fréquents pendant la grossesse et après la ménopause. Le
monoxyde d’azote est un médiateur endogène ubiquitaire produit par la monoxyde d’azote
synthase (NOS) dont l’expression est modulée par l’œstradiol au niveau du système nerveux.
Nous montrons que l’œstradiol module également l’expression de l’isoforme neuronale de la
NOS au niveau uréthral. Alors qu’après castration, elle est augmentée, le traitement au long
cours avec des doses gestationnelles d’œstradiol augmente le tonus uréthral et diminue
l'expression de l’isoforme neuronale de la NOS (nNOS) à ce niveau. Nous montrons
également que le sildénafil diminue les résistances uréthrales et ce quel que soit le statut
hormonal et que cet effet passe par la voie de la nNOS. Enfin, nous montrons
qu’indépendamment du statut hormonal, le sildénafil augmente la lubrification vaginale et
que cet effet est nNOS indépendant.
Ces travaux expliquent l’augmentation physiologique du tonus uréthral pendant la grossesse,
suggèrent un effet bénéfique de la délivrance locale d'œstrogènes à doses gestationnelles ou
d’uroSERM dans le traitement de l’incontinence urinaire postménopausique et que, quel que
soit le statut hormonal, le sildénafil pourrait être envisagé comme traitement chez la femme
d’une obstruction sous-vésicale fonctionnelle et comme traitement des troubles de la
lubrification vaginale.
Abstract
In women, the prevalence of lower urinary tract symptoms changes with hormonal life.
Therefore, they are more common during pregnancy and after menopause. Nitric oxide is a
ubiquitous transmitter produced by nitric oxide synthase (NOS) whose expression in the
central nervous system is modulated by estradiol. We show that estradiol modulates NOS
neuronal isoform (nNOS) expression in the urethra. While it is increased after castration,
supraestrus levels of estradiol increase urethral tone and decrease nNOS expression in the
urethra. We also show that sildenafil decreases urethral resistances irrespective of hormonal
status and that this effect depends on the nNOS pathway. Finally, we show that, irrespective
of the hormonal status, sildenafil increases vaginal lubrication in a nNOS independent
manner.
These works explain the physiological increase of urethral tone during pregnancy, suggest a
positive effect of supraestrus doses of estradiol or UroSERM as post-menopausal urinary
incontinence treatments and that sildenafil may be considered as a treatment for functional
bladder outlet obstruction in women and vaginal lubrication disorders, irrespective of
hormonal status.

2
Sommaire
RÉSUMÉ ........................................................................................................................................................... 1
ABSTRACT ........................................................................................................................................................ 1
SOMMAIRE ................................................................................................................................................... 2
TABLE DES FIGURES ET TABLEAUX ...................................................................................................... 4
ABRÉVIATIONS ................................................................................................................................................. 5
INTRODUCTION ............................................................................................................................................. 6
REVUE GÉNÉRALE ......................................................................................................................................... 9
LES TROUBLES DU BAS APPAREIL URINAIRE DE LA FEMME ............................................................................ 10
EPIDÉMIOLOGIE .................................................................................................................................................... 10
En France ..................................................................................................................................................... 10
Dans le monde ............................................................................................................................................. 10
Retentissement ............................................................................................................................................ 11
CLASSIFICATION DES TROUBLES DU BAS APPAREIL URINAIRE ............................................................................................ 11
Les symptômes du bas appareil urinaire ..................................................................................................... 12
Les troubles fonctionnels du bas appareil urinaire ...................................................................................... 14
PHYSIOPATHOLOGIE DES TROUBLES DU BAS APPAREIL URINAIRE ..................................................................................... 14
Physiopathologie de l’hyperactivité vésicale ............................................................................................... 14
Physiopathologie de l’hypoactivité vésicale ................................................................................................ 19
L’hyperactivité de la voie excrétrice uréthrale ............................................................................................. 22
L’hypoactivité de la voie excrétrice uréthrale .............................................................................................. 24
MÉTHODES D’ÉVALUATION DES TROUBLES DU BAS APPAREIL URINAIRE ............................................................................. 28
Le catalogue mictionnel ............................................................................................................................... 28
Le bilan urodynamique ................................................................................................................................ 29
L’uréthrocystographie rétrograde et mictionnelle ....................................................................................... 32
L’échographie vésicale avec mesure du résidu post-mictionnel .................................................................. 32
La fibroscopie uréthro-vésicale .................................................................................................................... 33
ŒSTROGÈNES ................................................................................................................................................. 34
ŒSTROGÈNES ET RÉCEPTEURS AUX ŒSTROGÈNES ......................................................................................................... 34
Les œstrogènes ............................................................................................................................................ 34
Les récepteurs des œstrogènes .................................................................................................................... 36
Mécanismes d’action des récepteurs aux œstrogènes ................................................................................ 41
ŒSTROGÈNES ET BAS APPAREIL URINAIRE ................................................................................................................... 43
Œstrogènes et vessie ................................................................................................................................... 44
Œstrogènes et urèthre ................................................................................................................................. 48
Œstrogènes et commande neurologique du bas appareil urinaire .............................................................. 53
Traitement hormonal après la ménopause et bas appareil urinaire ........................................................... 55
Œstrogènes et monoxyde d’azote au niveau du bas appareil urinaire ........................................................ 57
VOIE DU MONOXYDE D’AZOTE ....................................................................................................................... 59
STRUCTURE ET PROPRIÉTÉS PHYSICO-CHIMIQUES DU NO ............................................................................................... 59
LA VOIE DU MONOXYDE D’AZOTE .............................................................................................................................. 62
La synthèse du NO ....................................................................................................................................... 62
Mécanismes d’action du NO ........................................................................................................................ 68
MODULATION DE LA VOIE DU MONOXYDE D’AZOTE ...................................................................................................... 72
Les inhibiteurs des NOS ................................................................................................................................ 73